CN105935401A - 一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗筋骨损伤的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：a、称取各重量配比的原料药：血竭72‑78份、三七72‑78份、乳香47‑53份、没药56‑62份、红花46‑52份、煅自然铜8‑12份、鹿茸14‑17份、狗脊48‑52份、五加皮48‑50份、续断48‑52份、冰片3‑6份；b、乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七加水煎煮提取或加乙醇提取；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片加入95％乙醇溶解，混匀；c、合并b步骤的水或乙醇提取物、粉末及冰片溶解液，即得。本发明制备的凝胶膏剂提高患者的顺应性，本发明制备的凝胶膏剂具有较好释药性能，可以连续释放药物。

Description

一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂。
背景技术
伤筋断骨是一种常见病多发病，日常生活中经常发生，常伴有红肿、淤血、疼痛、功能障碍等症状。对于这类病的治疗一般疗程长、康复慢。外敷药物治疗骨折、骨损伤，具有疗程短、使用方便等特点，也是传统医学用于骨折治疗最常用的方法之一。
骨折愈合是一个连续不断的过程。一般来说可分为三期。第一期称为血肿机化期。骨折后6-8小时内血肿开始形成凝血块，毛细血管增生，各种纤维细胞侵入，血肿发生机化，肉芽组织变为纤维结缔组织，使骨折断端初步连接在一起，这一时期约在骨折后2-3周完成。第二期称为原始骨痂形成期。骨折断端的纤维结缔组织，经过软骨细胞的增生、变性、钙化而骨化，这是软骨内骨化，这一时期一般需要4-8周。第三期称为骨痂改造期。原始骨痂进行改造，成骨细胞增生，新生骨小梁也逐步增加，并逐渐排列成规则致密的骨小梁，使骨折断端形成骨性连接，这一时期需要8-12周。这样从骨折开始到骨性连接一般需要三个月左右的时间。
专利申请号：200810182531.1，发明名称：血竭三七接骨膏及其制备方法；公开了一种血竭三七接骨膏及其制备方法，由下列原料制成：血竭、三七、乳香、没药、红花、自然铜(煅)、鹿茸、狗脊、五加皮、续断、冰片。以上十一味药材，除自然铜(煅)锉成细粉过100目筛和鹿茸单独粉碎外，其它九味药材经干燥，粉碎成细粉，过100目筛，混匀。加入蜂蜜、白糖和水搅拌均匀，加热呈糊状，放冷，加入冰片搅拌均匀，分装，即得。所述的血竭三七接骨膏具有活血化瘀、消肿止痛、接骨续筋的功效；主治淤血阻滞，筋骨损伤症，用于跌打损伤、筋断骨折、瘀血肿痛的治疗，且疗效确切，效果好。
然而处方药味多以细粉入药，存在药物释放不完全，质量可控性差，使用不便等问题。与之相比，凝胶膏剂以水溶性高分子材料为基质,与皮肤的亲和性较好,增强了皮肤的水合作用而有利于皮肤的吸收，具有传统外用制剂避过肝脏的首过效应和胃肠道破坏、维持恒温、持久的血药浓度等特点，此外还具有载药量大，对皮肤无刺激性、致敏性，并可反复揭扯和贴敷，不污染衣物，无残留等优点。
发明内容
为解决剂型上的不足提高临床疗效，本研究将其开发成凝胶膏剂。本发明提供了一种治疗筋骨损伤的药物组合物的制备方法。本发明还提供了一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂。
本发明提供了一种治疗筋骨损伤的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料药：
血竭72-78份、三七72-78份、乳香47-53份、没药56-62份、红花46-52份、煅自然铜8-12份、鹿茸14-17份、狗脊48-52份、五加皮48-50份、续断48-52份、冰片3-6份；
b、乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七加水煎煮提取或加乙醇提取；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片加入乙醇溶解，混匀；
c、合并b步骤的水或乙醇提取物、粉末及冰片溶解液，即得。
其中，所述的原料药的重量配比为：
血竭75份、三七75份、乳香50份、没药60份、红花50份、煅自然铜10份、鹿茸15份、狗脊50份、五加皮50份、续断50份、冰片5份。
进一步的，步骤b中煎煮提取的条件为：浸泡2h后分别用8倍量、6倍量、6倍量的水加热回流提取三次，每次提取1小时；冰片加入95％乙醇水溶液溶解。
本发明提供了所述方法制备的药物组合物。
本发明提供了一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂，它是以所述的药物组合物为活性成分，加上药物领域常用的辅料或者辅助性成分制备而成的凝胶膏剂。
本发明还提供了一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂，它是由下述重量配比的原料药及基质制备而成：
血竭72-78份、三七72-78份、乳香47-53份、没药56-62份、红花46-52份、煅自然铜8-12份、鹿茸14-17份、狗脊48-52份、五加皮48-50份、续断48-52份、冰片3-6份、ViscomateNP-700 260.8-332.8份、卡波姆940 208-262.4份、PVPK90 64-190.4份、高岭土80-240份、柠檬酸22.4-65.6份、明胶240-400份、甘羟铝22.4-35.2份。
进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药及基质制备而成：
血竭75份、三七75份、乳香50份、没药60份、红花50份、煅自然铜10份、鹿茸15份、狗脊50份、五加皮50份、续断50份、冰片5份、ViscomateNP-700 297.6份、卡波姆940 236.8份、PVPK90 78.4份、柠檬酸22.4份、明胶240份、高岭土80份、甘羟铝25.6份。
本发明还提供了制备所述凝胶膏剂的方法，它包括如下步骤：
(1)原料药的制备：
a、称取各重量配比的原料药：
血竭72-78份、三七72-78份、乳香47-53份、没药56-62份、红花46-52份、煅自然铜8-12份、鹿茸14-17份、狗脊48-52份、五加皮48-50份、续断48-52份、冰片3-6份；
b、乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七加水煎煮提取；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片加入95％乙醇溶解，混匀；
c、合同b步骤的水或乙醇提取物、粉末及冰片溶解液，即得原料药药液；
(2)取卡波姆940，加入甘油，搅拌均匀，加水，搅拌均匀，溶胀10-12h，作水相A；
(3)取Viscomate NP-700、甘羟铝、高岭土，与鹿茸、锻自然铜、血竭粉未混合均匀，加甘油，混合均匀，作甘油相B；
(4)取柠檬酸，加入水溶解，作水相C；
(5)取冰片加入乙醇溶解，作D相；
(6)取PVPK90和明胶，加水溶胀30min，作E相；
(7)A相、B相预热10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、提取物、E相，加热搅拌20min，冷却后加入D相，搅拌均匀、涂布、于烘箱放置，即得。
进一步的，(5)步骤使用95％乙醇水溶液溶解冰片；(6)步骤于60℃进行溶胀；(7)步骤预热、加热于60℃进行，冷却至40℃再加入D相，烘箱温度30℃，放置24h。
采用本发明方法制备得到的药物组合物的镇痛和抗炎作用佳。本发明制备的凝胶膏剂提高患者的顺应性，本发明制备的凝胶膏剂具有较好释药性能，可以连续释放药物。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1交互作用效应面3D图和二维等高图
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售 产品获得。
实施例1本发明治疗筋骨损伤的药物组合物的制备方法
a、称取下述原料药：
三七72g、乳香53g、没药62g、红花52g、血竭78g、煅自然铜12g、鹿茸17g、狗脊52g、五加皮50g、续断52g、冰片6g；
b、将乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七混合，浸泡2h，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水加热回流提取三次，每次提取1小时；血竭、鹿茸、自然铜打粉；冰片加入95％乙醇溶解，混匀；
c、合并b步骤的水提取物、粉末及冰片溶解液，即得。
实施例2本发明治疗筋骨损伤的药物组合物的制备方法
a、称取下述原料药：
三七75g、乳香50g、没药60g、红花50g、血竭75g、煅自然铜10g、鹿茸15g、狗脊50g、五加皮50g、续断50g、冰片5g；
b、将乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七混合，浸泡2h，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水加热回流提取三次，每次提取1小时；血竭、鹿茸、自然铜打粉；冰片加入95％乙醇溶解，混匀；
c、合并b步骤的水提取物、粉末及冰片溶解液，即得。
实施例3本发明凝胶膏剂的制备
a、根据实施例2称取各原料药并进行提取；
b、取卡波姆940 236.8g，加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀10h，作水相A；
c、另称取Viscomate NP-700 297.6g、甘羟铝256g、高岭土80份、鹿茸15g、煅自然铜10g、血竭75g混合均匀，加甘油，混合均匀，作甘油相B；
d、称取柠檬酸，加入水溶解，作水相C；
e、称取冰片加入乙醇(95％)溶解，作D相；
f、称取PVPK9078.4g和明胶1.5g，加水水浴(60℃)溶胀30min，作E相；
g、A相、B相置于水浴锅水浴(60℃)10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、原料药药液、E相，水浴锅水浴(60℃)搅拌20min，稍冷(40℃)加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得。
以下通过药效实验证明本发明的有益效果。
实验例1提取工艺的对比
以下工艺1～5均根据实施例2的原料药用量进行提取。
工艺1：称取处方量的乳香、没药加水提取挥发油；乳香、没药药渣与红花、狗脊、五加皮、续断进行水提；血竭、三七乙醇提取；鹿茸、煅自然 铜打粉；冰片乙醇溶解；混匀，得混合物，其浓度为1.0g生药材/1.0mL。
工艺2：称取处方量的乳香、没药提取挥发油；乳香、没药药渣与红花、狗脊、五加皮、续断、三七进行水提；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片乙醇溶解；混匀，得混合物，其浓度为1.0g生药材/1.0mL。
工艺3：称取处方量的乳香、没药提取挥发油；乳香、没药药渣与红花、狗脊、五加皮、续断、三七进行乙醇提；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片乙醇溶解；混匀，得混合物，其浓度为1.0g生药材/1.0mL。
工艺4：称取处方量的乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、血竭、三七进行水提；鹿茸、煅自然铜打粉；冰片乙醇溶解；混匀，得混合物其浓度为1.0g生药材/1.0mL。
工艺5：称取处方量的乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七进行乙醇提取(95％乙醇水溶液)；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片乙醇溶解；混匀，得混合物，其浓度为1.0g生药材/1.0mL。
以下采用小鼠热板法、小鼠醋酸扭体法、二甲苯致小鼠耳廓肿胀法药效学方法，将根据上述工艺得到的不同提取物的药效进行对比。
1)小鼠热板法镇痛试验
在给药前先采用智能热板仪在55±0.5℃的条件下分别测定每只小鼠的正常痛阈值。以小鼠放于智能热板仪上至出现舔后足的时间作为痛阈值(秒)，连续测定2次，中间间隔30min，并以两次测定的平均值作为该小鼠给药前的正常痛阈值，如超过60s任然无舔后足现象，则以60s计。将痛阈值小于5秒或大于30秒、跳跃者弃之不用。
取痛阈值合格的雌性小鼠60只，按其正常痛阈值大小随机分为6组，每组10只，分别为：空白对照组①：给予空白基质，即生理盐水；样品②组：给予工艺1供试品；样品③组：给予工艺2供试品；样品④组：给予工艺3供试品；样品⑤组：给予工艺4供试品；阳性药⑥组：给予伤湿止痛膏。小鼠用8％Na2S溶液颈背部脱毛成3cm×2cm大小，24h后脱毛区域搽药或贴膏药，搽药体积均为0.28ml/20g体重。每天1次，连续3天，于第4天末次搽药30、60、90min后同法测定各小鼠痛阈值。结果见表1。
表1不同工艺路线对小鼠的镇痛作用(热板法)
从表1可知，根据各提取工艺路线得到的提取物均有提高小鼠的痛阈值的作用，其中，工艺4及工艺5提取物对热板法所致疼痛的镇痛作用最为显著，其效果与阳性药物伤湿止痛膏相当。
实验结果表明，仅有在采用本发明提取工艺的条件下，所得提取物对热板法所致疼痛的镇痛效果最为显著，采用其他提取工艺则不能得到药效令人满意的提取物。
2)小鼠扭体法镇痛试验
取小鼠60只，随机分成6组，每组10只，雌雄各半，分组及给药同小鼠热板法镇痛试验项下。各组小鼠于末次给药1h后，每只小鼠腹腔注射0.3ml浓度为0.7％的冰醋酸溶液，并立即观察记录小鼠在20min内发生扭体反应(即小鼠腹部内凹，伸展后肢，臀部抬高)的次数及首次扭体时间。计算镇痛抑制率，镇痛抑制率(％)＝[(对照组扭体次数－给药组扭体次数)/对照组扭体次数]×100％。结果见表2。
表2不同工艺路线对小鼠的镇痛作用(扭体法)
从表2可知，根据各提取工艺路线得到的提取物均可延长小鼠发生扭体反应的潜伏期和显著减少扭体反应的次数，其中，工艺4提取物可将潜伏期延长至8s，扭体次数降低至32次/20min，镇痛抑制率达27.37％，镇痛作用最为显著；工艺5提取物可将潜伏期延长至7s，扭体次数降低至34次/20min，镇痛抑制率达24.37％，也表现出良好的镇痛作用。
3)小鼠二甲苯耳廓致炎试验
取小鼠60只，随机分成6组，每组10只，雌雄各半，分组及给药同小 鼠热板法镇痛试验项下。各组小鼠于末次给药30min后，用移液枪吸取20μl二甲苯均匀涂布于小鼠右耳廓引起炎症。致炎1h后将小鼠处死，同时剪下左右两侧耳廓，用直径为8mm的打孔器分别在两耳廓相同的部位打下圆形耳片，精密称定两耳片重量。以右耳片重量减去左耳片重量的差值(mg)作为炎症肿胀度。计算炎症抑制率，炎症抑制率(％)＝[(对照组肿胀度－给药组肿胀度)/对照组肿胀度]×100％。结果见表3。
表3不同工艺路线对二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀的影响
从表3可知，根据各提取工艺路线得到的提取物均可抑制二甲苯所致小鼠耳廓炎症肿胀，同时也表明挥发油具有较好的抗炎作用，其中，工艺4提取物炎症抑制率达29.92％，抗炎作用最为显著；工艺5提取物炎症抑制率达26.80％，也表现出良好的抗炎作用。
综合上述实验1)～3)，本发明采用工艺4制备得到的提取物镇痛和抗炎作用最为显著，根据工艺5制备得到的提取物药效较之略差，但仍优于其他的提取工艺。
实验结果说明，本发明采用特定的制备工艺，即对乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七用水或者乙醇提取处理，对血竭、鹿茸、煅自然铜进行打粉处理，而冰片采用乙醇溶解处理，制备得到的药物组合物的镇痛和抗炎作用较佳，其中，对乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七采用水提取的方式，制备得到的药物组合物的镇痛和抗炎作用最佳。
实验例2水提工艺的优化
1、吸液率的考察
按照实施例2处方量的15％称取三七、红花、续断、乳香、没药、狗脊、五加皮七味药材共77g，加入1000ml水，结果2h后药材全部润透，计算吸液率＝(加入体积-剩余体积)/药材质量×100％，结果见表4。
表4吸液率的考察结果
由表4可知，药材吸收提取溶剂水的体积约为药材质量的2倍，吸液率为200％，因此提取前应该多加2倍量的溶媒，浸泡2h。
2、出膏率的考察
精密移取供试品提取液50mL，转至蒸发皿中(恒重)，水浴蒸干溶剂，放置于烘箱中105℃鼓风干燥5h，取出置干燥器中冷却30分钟，称定重量，计算出膏率。
3、水提工艺参数对比
称取实施例2处方量15％的三七、红花、续断、乳香、没药、狗脊、五加皮，共9份，平行两次，采用不同的工艺参数进行水提。水提液过滤，合并滤液，加水定容至2000mL。制备供试品：精密吸取50mL提取液，转移至圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪挥干溶剂，精密移取甲醇50mL置于圆底烧瓶中，密封，精密称定重量，超声45min，放冷，精密称定重量，损失的重量，混匀，0.22μm滤膜滤过，取续滤液，即得供试品。平行制备2份，每份进样2针。采用综合加权评分法，三七皂苷R1、羟基红花黄色素A、人参皂苷Rg1、川续断皂苷VI、人参皂苷Rb1总含量(Y总)，出膏率(Y出膏率)占权重系数分别为0.8、0.2，即总分Y＝Y总/Y总max*80+Y出膏率/Y出膏率max*20，实验结果见表5。
表5水提工艺参数对比结果
以上实验结果表明：仅在采用本发明提取工艺的条件下，指标性成分总含量及出膏率最高，即最佳提取工艺为：浸泡2h，分别用8倍量、6倍量、6 倍量的水加热回流提取三次，每次提取1小时。
4、验证实验
称取实施例2处方量15％的三七、红花、续断、乳香、没药、狗脊、五加皮七味药材三份，按照上述3项下所述的最佳提取工艺进行验证试验研究，测定三七皂苷R1、羟基红花黄色素A、人参皂苷Rg1、川续断皂苷VI、人参皂苷Rb1总量和出膏率，结果见表6。
表6提取工艺验证试验结果
实验结果表明，本发明的最佳提取工艺稳定可行，重复性好。
以上实验结果说明，本发明对乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七进行水提取的最佳工艺为：浸泡2h，分别用8倍量、6倍量、6倍量的水加热回流提取三次，每次提取1小时，在该条件下，制备得到的药物组合物的指标性成分总含量最高，出膏率也最高。
实验例3本发明药物凝胶剂基质配方对比试验
以下所述药液2.5mL相当于原料药三七、乳香、没药、续断、红花、狗脊、五加皮0.46875g、0.3125g、0.375g、0.3125g、0.3125g、0.3125g、0.3125g；与其对应的其他原辅料用量为：血竭0.46875g、锻自然铜0.0625g、鹿茸0.09375g、冰片0.03125g；ViscomateNP-7001.86g、卡波姆9401.48g、PVPK90 0.49g、高岭土0.5g、甘羟铝0.16g。
一、骨架材料为聚丙烯酸钠的凝胶膏剂
1.仪器与试药
电子天平(万分之一，SHMAZDZU，AW220型)；水浴锅(巩义市予华仪器有限责任公司)；电子恒温鼓风干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)。聚丙烯酸钠(上海中盛生物科技有限公司)；聚乙烯醇(成都市科龙化工试剂厂)；氧化锌(成都市科龙化工试剂厂，批号：20111122)；甘油(重庆川东化工有限公司，批号：20110901)；甘羟铝(上海森磊化工有限公司)；乳酸(上海化学试剂总厂，批号20140112)；自制超纯水；自制中药提取物；鹿茸(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；自然铜(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；血竭(新加坡华诚行)；冰片(四川青神康华制药有限公司)。
2.骨架材料为聚丙烯酸钠的凝胶膏剂制备及考察
称取聚丙烯酸钠0.8g、甘氨酸铝0.03g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g置于50mL烧杯中，混合均匀，加入甘油5.0g搅拌10min至均匀，得甘油相；称取聚乙烯醇0.45g，加入10.0g水，于60℃充分溶胀30min，加入乳酸0.2g，药液2.5mL，搅拌均匀，得水相；将水相加入甘油相中搅拌20min，加入冰片0.03g(适量乙醇溶解)，混匀得膏体，涂布，置于电子恒温鼓风干燥箱中30℃放置24h，即得凝胶膏剂(处方1)。
以骨架材料为聚丙烯酸钠制备的凝胶膏剂存在严重的烂胶、流胶、背衬层渗透严重的现象，处方存在一定问题。期以通过改变处方比例改善凝胶膏剂的性能。
2.1不同含水量处方的制备
固定“2”项下其他处方，改变加水量分别为6.5g、5.5g、4.5g、3.5g、2.5g、1.5g，分别考察处方2、处方3、处方4、处方5、处方6、处方7不同加水量对凝胶膏剂性能的影响。结果见表4。
表4处方中含水量的考察结果
实验表明加水量降低后膏体残留、背衬层渗减少，处方5、6、7发生部分交联但膏体干涩。
2.2处方甘油水比例的考察
针对上述处方5、6、7(甘油—水比例分别为5:6、5:5、5:4)发生部分交联但膏体干涩现象，按照“2”项下制备方法，调节甘油-水比例为7g-7g、8g-7g、7g-8g增加膏体湿润性，考察处方8、处方9、处方10中甘油水比例对处方性能的影响，结果见表5。
表5处方中甘油-水比例的考察结果
2.3处方中聚丙烯酸钠及甘氨酸用量的考察
按照“2”项下凝胶膏剂制备工艺，其他处方量辅料固定不变，聚丙烯酸钠含量分别称取1g、1.2g、1.4g、甘氨酸用量均增加至0.05g，考察处方11、处方12、处方13中聚丙烯酸钠及甘氨酸用量对处方性能的影响，结果见表6，实验表明聚丙烯酸钠及甘氨酸用量未能使交联反应迅速增加，背衬层渗出降 低。
表6聚丙烯酸钠及甘氨酸用量的考察结果
2.4处方中填充剂二氧化钛用量的考察
按照“2”项下凝胶膏剂制备工艺，分别考察二氧化钛加入量0.5g、1.0g、1.5g，分别考察处方14、处方14、处方16中二氧化钛含量对处方性能的影响，结果见表7。
表7处方中二氧化钛用量的考察结果
3.小结
本实验以聚丙烯酸钠骨架材料制备凝胶膏剂，出现现了烂胶、流胶、裂胶、背衬层渗出严重、膜残留大的现象，通过考察处方水分含量、甘油-水比例、聚丙烯酸钠及甘氨酸用量、二氧化钛用量等因素，均未能使凝胶膏剂充分发生交联，以聚丙烯酸钠骨架材料的处方制备凝胶膏剂存在缺陷。
二、骨架材料为Viscomate NP-700/800的凝胶膏剂
1.仪器与试药
电子天平(万分之一，SHMAZDZU，AW220型)；水浴锅(巩义市予华仪器有限责任公司)；电子恒温鼓风干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)。Viscomate NP-700(昭和电工株式会社，生产批号：372370A)；Viscomate NP-800(昭和电工株式会社，生产批号：340180A)；甘油(重庆川东化工有限公司，批号：20110901)；甘羟铝(上海森磊化工有限公司)；酒石酸(重庆川东化工有限公司，批号20120104)；聚乙烯吡络烷酮K90(天津博迪化工股份有限公司，生产批号20140408)，自制超纯水；自制中药提取物；鹿茸(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；自然铜(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；血竭(新加坡华诚行)；冰片(四川青神康华制药有限公司)。
2.骨架材料为Viscomate NP-700/800的凝胶膏剂制备及考察
称取0.5gViscomate NP-700，0.02甘羟铝、0.47g血竭、0.06g自然铜、0.09g鹿茸混合均匀，加入甘油3.0g，搅拌均匀，得甘油相；称取0.2g PVPk90、 0.02g酒石酸、置于烧杯中，加水6.0g，搅拌至PVPk90充分溶胀，加入药液2.5mL，混合均匀得水相；将水相加至甘油相中，搅拌20min，涂布，置于鼓风干燥箱中于30℃放置24h，即得以Viscomate NP-700为骨架的凝胶膏剂(处方17)。
另取0.5gViscomate NP-800，按照上述工艺制备凝胶膏剂(处方18)。
以骨架材料为Viscomate NP-700/800制备的凝胶膏剂存在烂胶、流胶、背衬层渗透严重的现象，拟通过改变处方比例改善凝胶膏剂的性能。其中Viscomate NP-700与Viscomate NP-800均为部分中和聚丙烯酸钠，是丙烯酸与丙烯酸钠的直链共聚物，Viscomate NP-800(丙烯酸：丙烯酸钠＝65:35)羟基含量最多，对乙醇的耐受性较好，适用于基质中加入乙醇作溶剂的药物，Viscomate NP-700(丙烯酸：丙烯酸钠＝50:50)目前使用最广泛，暂用Viscomate NP-700为骨架材料，增加酒石酸、甘羟铝、Viscomate NP-700的用量以解决烂膏、渗透严重的现象。
2.1处方酒石酸用量的考察
按照“2”项下制备方法，固定其他处方量的辅料，分别加入0.05g、0.1g、0.15g酒石酸，分别考察处方19、处方20、处方21中酒石酸含量对处方性能的影响，结果见表8，实验表明增加酒石酸的用量可以适当增加交联反应。
表8酒石酸含量对处方性能的影响
2.2处方Viscomate NP-700用量的考察
按照“2”项下制备方法，固定其他处方量的辅料，分别加入1.0g、1.5g ViscomateNP-700，分别考察处方22、处方23中Viscomate NP-700对处方性能的影响，结果见表9，结果表明Viscomate NP-700可增加交联反应，解决背衬层渗透问题，长久放置后难剥离，膜残留大。
表9Viscomate NP-700对处方性能的影响
2.3处方甘羟铝量的考察
按照“2”项下制备方法，固定其他处方量的辅料，分别加入0.06g、0.09g甘羟铝，分别考察处方24、处方25中甘羟铝对处方性能的影响，结果见表10，结果表明甘羟铝含量可迅速增加交联反应，解决背衬层渗透问题，长久放置后亦出现难剥离，膜残留大。
表10甘羟铝含量对处方性能的影响
3.小结
本实验以Viscomate NP-700为骨架材料制备凝胶膏剂，出现了烂胶、背衬层渗出、膜残留大的现象，通过增加酒石酸、甘羟铝、Viscomate NP-700用量，可以使使凝胶膏剂充分发生交联，但长久放置后易出现剥离困难，背衬层渗出的现象。
三、复合型骨架材料为主的凝胶膏剂
1.仪器与试药
电子天平(万分之一，SHMAZDZU，AW220型)；水浴锅(巩义市予华仪器有限责任公司)；电子恒温鼓风干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)。Viscomate NP-700(昭和电工株式会社，生产批号：372370A)；Viscomate NP-800(昭和电工株式会社，生产批号：340180A)；聚丙烯酸钠(上海中盛生物科技有限公司)；甘油(重庆川东化工有限公司，批号：20110901)；甘羟铝(上海森磊化工有限公司)；柠檬酸(重庆川东化工有限公司，批号20120601)；高岭土(上海奉贤丰城试剂厂，生产批号：20131126)；聚乙烯吡络烷酮K90(天津博迪化工股份有限公司，生产批号20140408)；明胶(天津大茂化学试剂厂，生产批号：20140114)自制超纯水；自制中药提取物；鹿茸(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；自然铜(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；血竭(新加坡华诚行)；冰片(四川青神康华制药有限公司)。
2.外观性状评价方法的建立
基质的均匀性：基质细腻、均一，无颗粒状物、细小白斑(5分)；基质细腻、均一，有少量颗粒状物、细小白斑(4～4.5分)；基质有大量颗粒状物和细小白斑(3～4分)；基质中有块状物及白斑(1～2分)；基质中出现大块状物或连续肠絮状物(0分)。
基质表面光泽：反复揭开防黏层，表面光滑，无残留及凹洞(5分)；反复揭开防黏层，表面光滑，无残留，有细小凹洞(4～4.5分)；反复揭开防黏层，有较大、较多残留，凹洞(3～4分)；反复揭开防黏层，有残留多，出现大量凹洞(1～2分)；揭开防黏层基质表面不可恢复平整、光滑(0分)。
基质延展性：基质极易搅拌与涂布(5分)；基质易搅拌、涂布(4～4.5分)；基质搅拌、涂布稍困难(2～3分)；基质搅拌非常困难、可涂布(1分)；基质搅拌非常困难、不能涂布(0分)。
背衬层渗出度：涂布完成，背衬层无渗出(5分)；背衬层药液渗出面积占总面积1/5内(4分)；背衬层药液渗出面积占总面积1/5～2/5(3分)；背衬层药液渗出面积占总面积2/5～3/5(2分)；背衬层药液渗出面积占总面积3/5～4/5(1分)；背衬层药液渗出面积占总面积4/5以上者(0分)。
膜残留性：取凝胶膏剂揭去防黏层后，另覆盖5cm×4cm防黏层，用500g铁块压20min后，揭开，计算膜前后重量差异，即为膜残留性。前后重量差异小于0.0050g者(5分)，0.0050～0.0149g者(4分)；0.0150～0.0249g者(3分)；0.0250～0.0349g者(2分)；0.0350～0.0449g者(1分)；大于0.045g(0分)。
皮肤追随性：将膏剂贴于受试者手腕部，用力下甩10次，不脱落者(5分)；第7～9次，脱落者(4分)；第5～6次，脱落者(3分)；第3～4次，脱落者(2分)，第3～4次，脱落者(1分)。
上述外观形状评价指标均匀性、表面光泽、延展性、渗出度、皮肤追随性得分相加求和，指定测最大值为10分，其余得分与之相比较，即得外观性状评分，计算公式：得分＝测得值/最大值*10。
3.实验内容
3.1聚丙烯酸钠、Viscomate NP-700、ViscomateNP-800与卡波姆940复合型骨架材料凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水14.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取聚丙烯酸钠1.13g、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h,即得聚丙烯酸钠与卡波姆940复合型骨架材料凝胶膏(处方26)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水14.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得Viscomate NP-700与卡波姆940复合型骨架材料凝胶膏(处方27)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水14.5g，搅拌均 匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得Viscomate NP-800与卡波姆940复合型骨架材料凝胶膏(处方28)。
3.2含有明胶凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取明胶1.5g，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方29)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；称取1.13gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取明胶1.5g，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方30)。
3.3含有PVPK90凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处 方31)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方32)。
3.4含有高岭土凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水14.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.1gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、高岭土0.5g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方33)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水14.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.1gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、高岭土0.5g混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方34)。
3.5含有明胶、高岭土凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、0.5g高岭土，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取1.5g明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60 ℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方35)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、0.5g高岭土，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取1.5g明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方36)。
3.6含有明胶、PVPK90凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.1gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90、1.5g明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，得E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方37)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.1gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；另称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90、1.5g明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，得E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方38)。
3.7含有PVPK90、高岭土凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、0.5g高岭土，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C； 称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方39)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、0.5g高岭土，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方40)。
3.8含有明胶、PVPK90、高岭土凝胶膏剂的制备
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-700、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、0.5g高岭土，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90、1.5g明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方41)。
称取1.30g卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取1.13gViscomate NP-800、甘羟铝0.09g、鹿茸0.09g、自然铜0.06g、血竭0.47g、0.5g高岭土，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取柠檬酸0.15g，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取0.4g PVPK90、1.5g明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得(处方42)。
4.实验结果
按照“2”项下外观性状评价方法对上述处方进行评价，结果见表11。
表11凝胶膏剂外观性状评分结果
5.小结
上述处方26、27、28分别为聚丙烯酸钠、Viscomate NP-700、Viscomate NP-800与卡波姆联用，外观性状评分结果表明，处方27最好评分为8.0分，其次为处方28评分7.3分，处方26最差评分为6.9分。以处方27、28为基础方分别制备含明胶、PVPK90、高岭土、明胶+PVPK90、明胶+高岭土、PVPK90+高岭土、明胶+PVPK90+高岭土的凝胶膏剂，结果处方29与处方30、处方31与处方32、处方33与处方34、处方35与处方36、处方37与处方38、处方39与处方40、处方41与处方42评分相比较，前者均高于后者，Viscomate NP-700、与卡波姆联用要优于Viscomate NP-800与卡波姆联用。其中处方41评分最好，应以处方41为基础进行下一步研究。
四、凝胶膏剂处方单因素考察
1.仪器与试药
电子天平(万分之一，SHMAZDZU，AW220型)；水浴锅(巩义市予华仪器有限责任公司)；电子恒温鼓风干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)。Viscomate NP-700(昭和电工株式会社，生产批号：372370A)；Viscomate NP-800(昭和电工株式会社，生产批号：340180A)；聚丙烯酸钠(上海中盛生物科技有限公司)；甘油(重庆川东化工有限公司，批号：20110901)；甘羟铝(上海森磊化工有限公司)；柠檬酸(重庆川东化工有限公司，批号20120601)；聚乙烯吡络烷酮K90(天津博迪化工股份有限公司，生产批号20140408)；明胶(天津大茂化学试剂厂，生产批号：20140114)；高岭土 (上海奉贤丰城试剂厂，生产批号：20131126)；自制超纯水；自制中药提取物；鹿茸(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；自然铜(重庆慧远药业有限公司，渝20100061)；血竭(新加坡华诚行)；冰片(四川青神康华制药有限公司)。
2.凝胶膏剂评价方法的建立
2.1外观性状评价方法的建立
基质的均匀性：基质细腻、均一，无颗粒状物、细小白斑(5分)；基质细腻、均一，有少量颗粒状物、细小白斑(4～4.5分)；基质有大量颗粒状物和细小白斑(3～4分)；基质中有块状物及白斑(1～2分)；基质中出现大块状物或连续肠絮状物(0分)。
基质表面光泽：反复揭开防黏层，表面光滑，无残留及凹洞(5分)；反复揭开防黏层，表面光滑，无残留，有细小凹洞(4～4.5分)；反复揭开防黏层，有较大、较多残留，凹洞(3～4分)；反复揭开防黏层，有残留多，出现大量凹洞(1～2分)；揭开防黏层基质表面不可恢复平整、光滑(0分)。
基质延展性：基质极易搅拌与涂布(5分)；基质易搅拌、涂布(4～4.5分)；基质搅拌、涂布稍困难(2～3分)；基质搅拌非常困难、可涂布(1分)；基质搅拌非常困难、不能涂布(0分)。
背衬层渗出度：涂布完成，背衬层无渗出(5分)；背衬层药液渗出面积占总面积1/5内(4分)；背衬层药液渗出面积占总面积1/5～2/5(3分)；背衬层药液渗出面积占总面积2/5～3/5(2分)；背衬层药液渗出面积占总面积3/5～4/5(1分)；背衬层药液渗出面积占总面积4/5以上者(0分)。
膜残留性：取凝胶膏剂揭去防黏层后，另覆盖5cm×4cm防黏层，用500g铁块压20min后，揭开，计算膜前后重量差异，即为膜残留性。前后重量差异小于0.0050g者(5分)，0.0050～0.0149g者(4分)；0.0150～0.0249g者(3分)；0.0250～0.0349g者(2分)；0.0350～0.0449g者(1分)；大于0.045g(0分)
皮肤追随性：将膏剂贴于受试者手腕部，用力下甩10次，不脱落者(5分)；第7～9次，脱落者(4分)；第5～6次，脱落者(3分)；第3～4次，脱落者(2分)，第3～4次，脱落者(1分)。
上述外观形状评价指标均匀性、表面光泽、延展性、渗出度、皮肤追随性得分相加求和，指定测最大值为10分，其余得分与之相比较，即得外观性状评分，计算公式：得分＝(测得值/最大值)×10。
2.2初黏力评价方法的建立
取凝胶膏剂，揭去防黏层，膏体面向上，固定于初黏力测试仪上，倾斜角调整为30°，膏体上缘斜面覆盖涤纶薄膜，膏体上缘与钢球始点相距5cm,钢 球规格为12号，以膏体上缘为0点，测量钢球在在膏体上的滚动距离，平行10次，记录实验数据。以实际测得的最小距离为10分，其余得分与之相比较(最小值/测得值)×10计算初黏力得分。
2.3持黏力评价方法的建立
将凝胶膏剂剪成6cm×4cm块状，下端1cm×4cm出悬挂200g砝码作自由端，试验区域为5cm×4cm，揭去防黏层，膏体覆盖于不锈钢板上，用500g滚辊滚压10次，将实验板竖直放置，记录膏体5min中内下滑距离，平行5次，记录实验数据。以实际测得的最小距离为10分，其余得分与之相比较(最小值/测得值)×10计算持黏力得分。
2.4剥离强度评价方法的建立
将凝胶膏剂剪成6cm×4cm块状，上端1cm×4cm出悬挂20g砝码作自由端，试验区域为5cm×4cm，揭去防黏层，膏体覆盖于不锈钢板上，用500g滚辊滚压10次，将实验板竖直放置，记录膏体滑落的时间，平行5次，记录实验数据。以实际测得的最小时间为10分，其余得分与之相比较(最小值/测得值)×10计算持黏力得分。
3.试验方法与内容
3.1样品处方的称量
按照表12称取处方量的辅料，备用。
表12凝胶膏剂处方
3.2凝胶膏剂的制备方法
按照“3.1”项下，称取处方量的卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取处方量的Viscomate NP-700、甘羟铝、高岭土与鹿0.09g茸、0.06g自然铜、0.47g血竭，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取处方量的柠檬酸，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取处方量的PVPK90、明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得。
4.单因素成分对凝胶膏剂性能影响的考察
按照“3.3”项下凝胶膏剂的制备方法，制备凝胶膏剂，单因素考察NP-700、甘羟铝、柠檬酸、卡波姆940、高岭土、明胶、PVPK90对凝胶膏剂性能影响；按照“2”项下建立的外观性状、初黏力、持黏力、剥离强度评分方法对凝胶膏剂进行评分，选取合适的取值范围，以进行进一步的优化设计。
4.1Viscomate NP-700用量考察
Viscomate NP-700在凝胶膏剂中作为骨架材料，是处方中的主要成分，试验中分别考察了不同含量1.12g、1.68g、2.24g、2.81g、3.36g对基质性能 的影响，评分结果见表13。
表13不同Viscomate NP-700用量的凝胶膏剂评分结果
上述结果表明NP-700对膏体的外观性状、初黏力、持黏力、剥离强度均有较大的影响，增大NP-700用量的持黏力、剥离强度均增加，表明膏体交联强度增加，由于NP-700具有一定的黏度故初黏力有所增加；当NP-700用量大于2.24g时，由于骨架材料含量过大，膏体出现结块、不均匀现象，外观性状评分降低，NP-700用量易在1.12g～2.24g之间。
4.2甘羟铝用量考察
甘羟铝在凝胶膏剂中作为交联剂，是凝胶膏剂发生交联反应的核心，对制剂成型起着决定性作用，试验中考察了用量分别为0.09g、1.35g、0.18g、0.225g、0.27g时对基质性能的影响，评分结果见表14。
表14不同甘羟铝用量的凝胶膏剂评分结果
上述结果表明甘羟铝对凝胶膏剂初黏力、持黏力、剥离强度有较大的影响，甘羟铝含量增加持黏力、剥离强度评分均增加，初黏力降低，表明增加甘羟铝用量可增强交联反应。当甘羟铝含量为0.09g，持黏力最差，只发生部分交联反应；当甘羟铝含量为大于0.225g时，持黏力、剥离强度迅速增大，初黏力迅速降低，发生过度交联反应，甘羟铝用量在0.135～0.225之间较为合理。
4.3柠檬酸用量考察
柠檬酸作为交联调节剂，可以调节甘羟铝与骨架材料交联速度、交联程度，本实验考察了用量分别为0.14g、0.21g、0.28g、0.35g、0.41g时对基质性能的影响，评分结果见表15。
表15不同柠檬酸用量的凝胶膏剂评分结果
柠檬酸对凝胶膏剂持黏力、剥离强度有较大的影响，随着柠檬酸的用量增加持黏力、剥离强度均降低，柠檬酸的使用可以降低膏体的交联强度，可能是由于柠檬酸可以与骨架材料中的羧基竞争Al3+所致。
4.4卡波姆940用量考察
卡波姆940在处方中作增粘剂、骨架材料，考察了用量分别为0.65g、1.3g、1.95g、2.6g、3.25g时对基质性能的影响，评分结果见表16。
表16不同卡波姆940用量的凝胶膏剂评分结果
卡波姆940对凝胶膏剂的性能有很大影响，用量增加可以显著地降低初黏力，增加持黏力，当用量为0.65g时基质为胶体，未发生交联反应；当用量大于1.95g时基质发生过交联反应，卡波姆940用量在1.3g～1.95g较为适宜。
4.5高岭土用量考察
高岭土在处方中作填充剂，实验考察了用量分别为0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、2.5g时对基质性能的影响，评分结果见表17。
表17不同高岭土用量的凝胶膏剂评分结果
高岭土含量大于1.5g时，用量过大导致了初黏力、外观性状迅速下降，高岭土取值应在0.5g～1.5g之间。
4.6明胶用量考察
明胶在凝胶膏剂中作增粘剂与塑型剂，实验考察了用量分别为0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、2.5g时对基质性能的影响，评分结果见表18。
表18不同明胶用量的凝胶膏剂评分结果
结果表明明胶主要影响凝胶膏剂的持黏力、剥离强度，当明胶用量达到1.5g时，膏体具有较好的持黏力，用量再增加时变化不明显。
4.7PVPK90用量考察
PVPK90主要做增粘剂使用，实验考察了用量分别为0.2g、0.4g、0.8g、1.2g、1.6g时对基质性能的影响，评分结果见表19。
表19不同PVPK90用量的凝胶膏剂评分结果
上述结果表明PVPK90用量增加可增加膏体的初黏力，用于PVPK90为高分子物质用量增加也可以增加膏体的内聚力，持黏力剥离强度均有所增加，取值范围在0.4g～1.2g之间为宜。
4.8甘油用量考察
甘油在处方中起保湿剂和软化剂的作用，试验中考察了12g、14g、16g、18g、20g用量，评分结果见表20。
表20不同甘油用量的凝胶膏剂评分结果
甘油用量增加对初黏力影响不大，可以增加剥离强度、降低持黏力，用量在12g～16g之间为宜。
4.9水分含量考察
凝胶膏剂含有大量的水分，可高达60％，试验中考察了18g、20g、22g、24g、26g用量，评分结果见表21。
表21不同甘油用量的凝胶膏剂评分结果
水分含量量增加对初黏力影响不大，可以增加剥离强度、降低持黏力，用量在18g～22g之间为宜。
五、星点设计-效应面法优化凝胶膏剂处方的研究
星点设计+效应面法通过拟合效应变量对自变量的效应面，再从效应面 上选择最优效应域的一种实验设计方法，具有实验次数少、精度高、多指标同步优化的特点，目前已经广泛的用于药学领域制剂处方及其制备工艺的筛选优化，因此，本实验采用星点设计+效应面法优化凝胶膏剂处方。
1.仪器与试药
2.凝胶膏剂评价方法的建立
2.1外观性状评价方法的建立
基质的均匀性：基质细腻、均一，无颗粒状物、细小白斑(5分)；基质细腻、均一，有少量颗粒状物、细小白斑(4～4.5分)；基质有大量颗粒状物和细小白斑(3～4分)；基质中有块状物及白斑(1～2分)；基质中出现大块状物或连续肠絮状物(0分)。
基质表面光泽：反复揭开防黏层，表面光滑，无残留及凹洞(5分)；反复揭开防黏层，表面光滑，无残留，有细小凹洞(4～4.5分)；反复揭开防黏层，有较大、较多残留，凹洞(3～4分)；反复揭开防黏层，有残留多，出现大量凹洞(1～2分)；揭开防黏层基质表面不可恢复平整、光滑(0分)。
基质延展性：基质极易搅拌与涂布(5分)；基质易搅拌、涂布(4～4.5分)；基质搅拌、涂布稍困难(2～3分)；基质搅拌非常困难、可涂布(1分)；基质搅拌非常困难、不能涂布(0分)。
背衬层渗出度：涂布完成，背衬层无渗出(5分)；背衬层药液渗出面积占总面积1/5内(4分)；背衬层药液渗出面积占总面积1/5～2/5(3分)；背衬层药液渗出面积占总面积2/5～3/5(2分)；背衬层药液渗出面积占总面积3/5～4/5(1分)；背衬层药液渗出面积占总面积4/5以上者(0分)。
膜残留性：取凝胶膏剂揭去防黏层后，另覆盖5cm×4cm防黏层，用500g铁块压20min后，揭开，计算膜前后重量差异，即为膜残留性。前后重量差异小于0.0050g者(5分)，0.0050～0.0149g者(4分)；0.0150～0.0249g者(3分)；0.0250～0.0349g者(2分)；0.0350～0.0449g者(1分)；大于0.045g(0分)
皮肤追随性：将膏剂贴于受试者手腕部，用力下甩10次，不脱落者(5分)；第7～9次，脱落者(4分)；第5～6次，脱落者(3分)；第3～4次，脱落者(2分)，第3～4次，脱落者(1分)。
上述外观形状评价指标均匀性、表面光泽、延展性、渗出度、皮肤追随性得分相加求和，指定测最大值为10分，其余得分与之相比较，即得外观性状评分，计算公式：得分＝(测得值/最大值)×10。
2.2初黏力评价方法的建立
取凝胶膏剂，揭去防黏层，膏体面向上，固定于初黏力测试仪上，倾斜角调整为30°，膏体上缘斜面覆盖涤纶薄膜，膏体上缘与钢球始点相距5cm,钢 球规格为12号，以膏体上缘为0点，测量钢球在在膏体上的滚动距离，平行10次，记录实验数据。以实际测得的最小距离为10分，其余得分与之相比较(最小值/测得值)×10计算初黏力得分。
2.3持黏力评价方法的建立
将凝胶膏剂剪成6cm×4cm块状，下端1cm×4cm出悬挂200g砝码作自由端，试验区域为5cm×4cm，揭去防黏层，膏体覆盖于不锈钢板上，用500g滚辊滚压10次，将实验板竖直放置，记录膏体5min中内下滑距离，平行5次，记录实验数据。以实际测得的最小距离为10分，其余得分与之相比较(最小值/测得值)×10计算持黏力得分。
2.4剥离强度评价方法的建立
将凝胶膏剂剪成6cm×4cm块状，上端1cm×4cm出悬挂20g砝码作自由端，试验区域为5cm×4cm，揭去防黏层，膏体覆盖于不锈钢板上，用500g滚辊滚压10次，将实验板竖直放置，记录膏体滑落的时间，平行5次，记录实验数据。以实际测得的最小时间为10分，其余得分与之相比较(最小值/测得值)×10计算持黏力得分。
3.凝胶膏剂处方优化设计与制备评价
3.1处方优化设计方法
在单因素考察基础上，本实验以Viscomate NP+700(X1)、卡波姆940(X2)、甘羟铝(X3)、PVPK90(X4)、高岭土(X5)的用量为考察因素，以凝胶膏剂的外观性状(Y1)、初黏力(Y2)、持黏力(Y3)、剥离强度(Y4)评分为评价指标，采用Design Expert统计软件进行星点-效应面法优化设计，因素水平表见表22，软件给出实验方案见表23。
表22星点+效应面法优化设计设计因素水平表
表23Design Expert给出实验方案
3.2凝胶膏剂的制备与评价
按照“3.1”项下给出方案，称取处方量的卡波姆940、加入甘油6.0g，搅拌均匀，加水10.5g，搅拌均匀，溶胀过夜，作水相A；另称取处方量的Viscomate NP+700、甘羟铝、高岭土与鹿0.09g茸、0.06g自然铜、0.47g血竭，混合均匀，加甘油6.0g，混合均匀，作甘油相B；称取处方量的柠檬酸，加入水1.0g溶解，作水相C；称取冰片0.03g加入适量乙醇溶解，作D相；称取处方量的PVPK90、明胶，加水4.0g水浴(60℃)溶胀30min，作E相；A相、B相置于水浴锅(60℃)水浴10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、2.5mL药液、E相，水浴锅(60℃)水浴搅拌20min，稍冷加入D相，搅拌均匀、涂布、于30℃烘箱放置24h，即得。
按照“2”项下建立的外观性状、初黏力、持黏力、剥离强度评分方法对凝胶膏剂进行评分，并对上述4个指标其进行权重系数分配，综合评分(Y)＝外观性状×0.4+初黏力×0.2+持黏力×0.2+剥离强度×0.2，进行进优化设计，实验结果见表24。
表24凝胶膏剂评分结果
4.实验结果
4.1线性拟合
采用Design Expert软件，对上述表24数据进行Linear、2FI、Quadratic、Cubic模型拟合处理，以相关系数(R2)和置信度(P)为模型判断标准，Linear模型P＝0.0019<0.05有显著差异，R2＝0.3675模型相关性较低；2FI模型P＝0.9832>0.05，R2＝0.4198模型无显著差异；Cubic模型R2＝0.9816，模型相关 性极好，但P＝0.7263>0.05拟合方程没有显著性；Quadratic模型置信区间P<0.0001，表明拟合的响应面回归模型具有极显著差异，相关系数R2＝0.9617模型的预测值与实验值的相关性高，可以很好地描述实验结果。综合上述，实验数据采用Quadratic模型进行非线性拟合，相关系数R2较高，拟合度良好，有极
表25相关系数(R2)和置信度(P)
显著性差异，二次项方程如下：
Y＝+8.33+1.11*X1-0.86*X2-0.044*X3-0.32*X4-0.30*X5-0.22*X1*X2-0.58*X1*X3-0.15*X1*X4-0.35*X1*X5-0.025*X2*X3-0.45*X2*X4+0.40*X2*X5-0.15*X3*X4+0.52*X3*X5-0.22*X4*X5-2.26*X1 2-0.80*X2 2-0.090*X3 2-0.090*X4 2-0.20*X5 2(P<0.0001，R2＝0.9225)。
上述拟合方程中各项系数绝对值的大小直接反映了各因素对指标值的影响程度，系数的正负反映了其影响的方向。由方程可知对外观形状影响的顺序为Viscomate NP-700>卡波姆940>PVPK90>高岭土>甘羟铝。
4.2方差分析
表26响应面实验方差分析
由表26可知，此模型P＜0.001，R2＝0.9617，说明该模型非常显著可以很好的描述试验结果。同时模型的失拟项P＝0.8488＞0.05，表明失拟项没有显著性差异，模型的实际值与预测值不拟合发生的概率低，说明该模型显著且拟合方程对试验结果预测性好。本实验中变异系数CV％＝5.34，其他影响因素对实验影响较低，本实说明本实验稳定性好，操作可信。由离均差平方和可知，各因素对模型影响顺序依次为X1>X2>X4>X5>X3,，即ViscomateNP-700>卡波姆940>PVPK90>高岭土>甘羟铝，其中的P值均小于0.0001对模型具有极显著性影响，是影响凝胶膏剂的最主要因素，X4、X5的P值分别为0.0026、0.0042均小于0.05，表明X4、X5对凝胶膏剂也有显著性影响；在各因素交互作用中，X1X3、X2X4、X2X5、X3X5的P值均小于0.05，表明各个因素之间存在较为显著的交互作用。
4.3效应面绘制及预测
效应面的二维等高线图和3D图可以直观的反应两因素之间交互作用的强弱和以及最优条件下各因素取值。等高线越密集，呈椭圆形则表明影响因素对响应值的影响大，交互作用强，等高线稀疏，呈圆形则表明影响因素对响应值的影响小，交互作用弱。响应面3D图越弯曲、陡峭表明交互作用明显，反之，交互作用弱。本实验根据“4.2”项下结果，选择对模型有极显著性影响的因素X1与X2以及交互作用显著地X1X3、X2X4、X2X5、X3X5绘制效应面的3D图及二维图，见图1。由图可知X1与X2效应面二维图等高线几近圆形交互作用弱，但曲面图弯曲陡峭，X1与X2为影响凝胶膏剂的主要因素。X1X3效应面的3D图曲面陡峭，二维图等高线呈椭圆形交互作用最强，说明骨架材料与交联剂的交联作用是凝胶膏剂制剂成型的核心、X2X4、X2X5、X3X5，等高线呈椭圆形交表明各个自变量与因变量之间不是简单的线性关系，具有一定的交互作用等。根据Design Expert软件绘制的三维效应面，从效应面最优区域直接读取较佳工艺范围，对于每一个效应面均可获得较佳条件范围，本实验优化取值区域为：1.63g<ViscomateNP-700<2.08g；1.30g<卡波姆940<1.64g；0.4g<PVPK90<1.19g；0.5g<高岭土<1.5g；0.14g<甘羟铝<0.22g。Design-Expert8.0软件优选出凝胶膏剂最佳基质用量：ViscomateNP-700 1.86g、卡波姆9401.48g、PVPK90 0.49g、高岭土0.5g、甘羟铝0.16g。交互作用效应面3D图和二维等高图见图1。
4.4验证试验
按软件优化出的最佳基质用量分别称取5种辅料，按照“”项下制备方法制备凝胶膏剂，对凝胶膏剂的外观性状(Y1)、初黏力(Y2)、持黏力(Y3)、剥离强度(Y4)进行评分，重复试验3次，结果见表27。
表27优化验证处方的实测值与预测值比较
注：偏差％＝(预测值一实测值)/预测值×100％
结果表明，验证试验的各指标值均与预测值接近，表明星点-效应面优化设计能优化处方建立的模型具有良好的预测性。
5.小结
实验结果表明，选取本发明基质：1.63g<ViscomateNP-700<2.08g；1.30g<卡波姆940<1.64g；0.4g<PVPK90<1.19g；0.5g<高岭土<1.5g；0.14g<甘羟铝<0.22g，制备得到的治疗筋骨损伤的凝胶膏剂外观性状、初黏力、持黏力、剥离强度佳，其中，使用如下基质及用量：ViscomateNP-700 1.86g、卡波姆9401.48g、PVPK90 0.49g、高岭土0.5g、甘羟铝0.16g，制备到的治疗筋骨损伤的凝胶膏剂效果最佳。

Claims (9)

1.一种治疗筋骨损伤的药物组合物的制备方法，它包括如下步骤：
a、称取各重量配比的原料药：
血竭72-78份、三七72-78份、乳香47-53份、没药56-62份、红花46-52份、煅自然铜8-12份、鹿茸14-17份、狗脊48-52份、五加皮48-50份、续断48-52份、冰片3-6份；
b、乳香、没药、红花、狗脊、五加皮、续断、三七加水煎煮提取或加乙醇提取；血竭、鹿茸、煅自然铜打粉；冰片加入乙醇溶解，混匀；
c、合并b步骤的水或乙醇提取物、粉末及冰片溶解液，即得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的原料药的重量配比为：
血竭75份、三七75份、乳香50份、没药60份、红花50份、煅自然铜10份、鹿茸15份、狗脊50份、五加皮50份、续断50份、冰片5份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：步骤b中煎煮提取的条件为：浸泡2h后分别用8倍量、6倍量、6倍量的水回流提取三次，每次提取1小时；冰片加入95％乙醇水溶液溶解。
4.权利要求1～3任意一项所述方法制备的药物组合物。
5.一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂，其特征在于：它是以权利要求4所述的药物组合物为活性成分，加上药学上可接受的的辅料或者辅助性成分制备而成的凝胶膏剂。
6.一种治疗筋骨损伤的凝胶膏剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药及基质制备而成：
血竭72-78份、三七72-78份、乳香47-53份、没药56-62份、红花46-52份、煅自然铜8-12份、鹿茸14-17份、狗脊48-52份、五加皮48-50份、续断48-52份、冰片3-6份、ViscomateNP-700 260.8-332.8份、卡波姆940208-262.4份、PVPK90 64-190.4份、高岭土80-240份、柠檬酸22.4-65.6份、明胶240-400份、甘羟铝22.4-35.2份。
7.根据权利要求6所述的治疗筋骨损伤的凝胶膏剂，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药及基质制备而成：
血竭75份、三七75份、乳香50份、没药60份、红花50份、煅自然铜10份、鹿茸15份、狗脊50份、五加皮50份、续断50份、冰片5份、ViscomateNP-700 297.6份、卡波姆940 236.8份、PVPK90 78.4份、高岭土80份、柠檬酸22.4份、明胶240份、甘羟铝25.6份。
8.一种制备权利要求6或7所述的凝胶膏剂的方法，它包括如下步骤：
a、按照权利要求6或7所述配比，称取原料药和基质；
b、各重量配比的三七、乳香、没药、续断、红花、狗脊、五加皮，按权利要求1～3任意一项所述的方法制备提取物；
c、取卡波姆940，加入甘油，搅拌均匀，加水，搅拌均匀，溶胀10-12h，作水相A；
d、取Viscomate NP-700、甘羟铝、高岭土，与血竭、鹿茸、煅自然铜粉未混合均匀，加甘油，混合均匀，作甘油相B；
e、取柠檬酸，加入水溶解，作水相C；
f、取冰片加入乙醇溶解，作D相；
g、取PVPK90和明胶，加水溶胀30min，作E相；
h、A相、B相预热10min后，A相加入B相中搅拌均匀，加入C相、提取物、E相，加热搅拌20min，冷却后加入D相，搅拌均匀、涂布、于烘箱放置，即得。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是：f步骤使用95％乙醇水溶液溶解冰片；g步骤于60℃进行溶胀；h步骤预热、加热于60℃进行，冷却至40℃再加入D相，烘箱温度30℃，放置24h。
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