CN107412699A - 一种中药复方微乳凝胶贴膏剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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王岚
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杜茂波
刘海兵
殷小杰
柏金金
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Abstract

本发明涉及一种中药复方微乳凝胶贴膏剂及其制备方法和用途。特别地，本发明涉及一种微乳凝胶贴膏组合物，其含有水杨酸甲酯、薄荷脑、樟脑、冰片及含丹皮酚、丁香酚、胡椒碱等活性成分的中药提取物、微乳基质、亲水性高分子骨架材料、黏性剂、交联剂和交联调节剂等，其中所述活性成分包载于微乳中。本发明进一步涉及该微乳凝胶贴膏组合物的制备方法，及其在活血止痛中的用途。本发明制剂不仅保证了药物与基质的高度融合，同时具有对皮肤刺激性、过敏性小，透皮吸收性能好，制备工艺简单等特点。

Description

一种中药复方微乳凝胶贴膏剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明提供一种新型微乳凝胶贴膏剂及其制备方法和在医药中的用途。
背景技术
活血止痛膏组方来源于清康熙七年间的“宝珍膏”，1961年由安徽安科余良卿药业有限公司独家研制与生产，1965年改为橡皮膏剂型，2010收载入《中国药典》一部，具有活血止痛、舒筋通络之功效，用于筋骨疼痛。肌肉麻痹，痰核流注，关节酸痛。活血止痛膏临床使用时贴于局部疼痛处，通过透皮吸收发挥治疗作用。由于疗效确切，上市以来受到患者广泛认可，年产值过亿，具有悠久的历史及巨大的潜在经济效益。
活血止痛膏由28味药组成，处方原材药主要包括干姜、山奈、白芷、甘松、大黄、生天南星、生半夏、没药、乳香、冰片、薄荷脑、樟脑、陈皮、当归、丁香、胡椒、香加皮、细辛、荆芥、桂枝、辛夷、川芎、独活、牡丹皮、辣椒、苍术、颠茄流浸膏、水杨酸甲酯。现有技术中，活血止痛膏的制备步骤如下：以上二十八味药，除薄荷脑、冰片、水杨酸甲酯、颠茄流浸膏、樟脑外，其余白芷等二十三味粉碎成粗粉，用90％乙醇作为溶剂，浸渍，渗漉，收集渗滤液，回收乙醇并浓缩成相对密度约为1.05(80℃)的清膏，加入上述薄荷脑等五味，搅匀，另加4.5～5倍重量由橡胶、松香等制成的基质，制成涂料，进行涂膏，切断，盖衬，切片，即得。
活血止痛浸膏原料药由两部分组成，一部分是干姜、丁香、牡丹皮、胡椒、甘松等23味中药材提取物及颠茄流浸膏混合所得的中药提取物浸膏，另一部分是樟脑、薄荷脑、冰片、水杨酸甲4种易挥发的原料药。中药提取物浸膏中选择有效成分丹皮酚和丁香酚作为代表性成分，4种原料药中选择水杨酸甲酯作为代表性成分。以这三种成分的含量作为考察指标，对后续的试验进行评价。
虽然活血止痛膏的疗效显著，但仍存在不足之处。
1、橡胶膏剂的不良反应
目前，虽然橡胶膏剂的生产技术不断改变，产品质量不断提高，但其膏体薄，载药量低，药效维持时间短，透气性差，对皮肤有刺激性、致敏性等缺点仍无法得到有效改善。尤其皮肤过敏性问题，橡胶膏剂中致敏因素有多种，如①基质辅料因素，橡胶胶乳中残留的水溶性蛋白质，松香中的树脂酸均对皮肤有刺激性；②溶媒因素，汽油挥发不完全或存在杂质不仅对皮肤产生损害，且易对生产环境造成污染；③药物因素，某些药物本身的刺激性或药物中存在小分子半抗原。④裱褙材料因素，裱褙材料透气性差，皮肤排泄物堆积在皮肤的表层，形成红肿、红斑、红疹、瘙痒等过敏症状。⑤剥离过程中易牵拉皮肤，引起皮肤潮红、发热、甚至过敏。这些因素可刺激皮肤，导致皮肤接触性皮炎和快速过敏反应I型过敏症。目前的统计表明，过敏性问题引起的变态反应疾病发病率在近50年有升高的趋势。
2、制备工艺方面
活血止痛膏中含有大量具有挥发性的有效成分，如水杨酸甲酯、冰片、樟脑、薄荷脑等。然而，橡胶膏剂的传统制备方法主要有溶剂法和热压法两种，均需要在较高的温度下完成，必定会造成有效成分的损失，影响药效。且溶剂法大量消耗能源资源，生产过程安全隐患大，汽油极易燃烧，烘干过程汽油大量挥发对环境造成污染，也不利于生产工人的劳动保护。热压法制备的橡胶膏剂具有膏面不光亮，持黏性弱，贴后皮肤有残留物等缺点。
为了克服现有技术的不足，本发明将活血止痛橡胶膏剂改剂型为活血止痛微乳凝胶贴膏剂。一方面，能将含28味中药的复方制成微乳，促进药物透皮吸收，另一方面，凝胶贴膏作为载体具有刺激性、过敏性小，抗老化，可以反复揭贴，且药物与基质融合性好等特点。克服了微乳黏度低，流动性强，作为经皮给药载体黏附性较差的局限，而凝胶具有良好的黏附性，亲水性凝胶手感好，质地均匀细腻，易涂布，易洗除，不污染衣物，制成微乳凝胶，以起到优势互补的作用。
发明内容
因此，本发明旨在提供一种微乳凝胶贴膏组合物，其含有载药微乳和凝胶基质，其包括24种中药材提取物和四种原料药作为有效物质，以及构成基质载体组分的功能辅料；所述24种中药材的提取物为干姜、山奈、白芷、甘松、大黄、生天南星、生半夏、没药、乳香、陈皮、当归、丁香、胡椒、香加皮、细辛、荆芥、桂枝、辛夷、川芎、独活、牡丹皮、辣椒和苍术的提取物，以及颠茄流侵膏；所述四种原料药为水杨酸甲酯、薄荷脑、樟脑、冰片；所述构成基质载体组分的功能辅料包括：微乳的油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相，以及凝胶基质的亲水性高分子骨架材料、黏性剂、交联剂、交联调节剂；其中所述有效物质包载于微乳中。
微乳是由表面活性剂(S)、助表面活性剂(CoS)、油相(Oil)、水相等组成的具有各项同性、热力学稳定、外观澄明的分散体系。微乳同时具有亲水区和亲脂区，因此对水溶性药物及脂溶性药物均有良好的溶解性。皮肤角质层的屏障是药物透皮吸收的主要限速因素，微乳一般粒径较小，多为10～100nm，因此微乳和角质层相互作用的机会增加，药物透皮吸收增加。微乳系统中所用的低级醇类能提高皮肤的通透性，促进载药系统的整体经皮运转。微乳贮藏皮内，发挥贮库作用，使药物缓慢释放，发挥长效作用。微乳处方中含有大量的表面活性剂和助表面活性剂，增加微乳系统稳定性的同时增加了微乳载药量，维持较高药物浓度，提高微乳与皮肤间的药物浓度梯度，增加透皮速率。
凝胶贴膏作为一种新型经皮给药制剂，是一种由高分子聚合物为主要基质材料组成的外用贴膏剂。凝胶膏剂的主要优点包括：①载药量高，对组成复杂的中药粉末或提取物，载药量可达20％-30％；②膏体含水量高，可达40-60％，高含水量是其贴敷舒适、无皮肤无刺激性和过敏性、以及水化皮肤角质层促进活性成分经皮通透的关键因素；③膏体强度好，采用交联基质，贴敷后皮肤无残留、吸收汗液不发黏；④制备工艺可常温涂布-室温交联成型，制备过程中不须高温加热，有效避免活性成分及水分损失；⑤制备时不使用有机溶媒，避免了对环境的污染。
微乳凝胶贴膏剂是近年来逐渐兴起的一种新型剂型，它是将微乳加入亲水性高分子骨架材料(天然、合成或半合成天然、合成或半合成)、纤维素类高分子材料、交联聚合物、聚合物、均聚物、金属络合物等组成的凝胶基质中，形成均匀、富有黏弹性、稳定的具有三维空间网络结构，网状结构可均匀分散微乳液滴。
本发明将活血止痛微乳与凝胶贴膏剂相结合，制备出具有微乳和凝胶贴膏剂共同特点的活血止痛微乳凝胶贴膏剂。活血止痛膏处方均含有挥发油等脂溶性成分，而凝胶贴膏是以水溶性高分子材料为基质的外用贴膏剂，为保证处方药与基质的高度融合，提高制剂稳定性，本发明以凝胶贴膏为载体，微乳为释药系统，制备复合型纳米经皮给药制剂，在解决脂溶性成分与水溶性基质相容性的同时，提高了处方药与基质的融合性，提高了制剂稳定性，同时利用微乳纳米化的优势，促进药物经皮渗透。
在本发明的一个具体实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述包载有效物质的微乳为O/W型微乳。
按照油相、水、表面活性剂和助表面活性剂的组成、比例不同将微乳分为三种基本结构类型，即O/W、W/O和B.C。在本发明的另一具体实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述有效物质含有丹皮酚、丁香酚、胡椒碱作为活性成分。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述油相选自油酸乙酯(EO)、油酸(OA)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、中链甘油三酸酯(MCT)、大豆油的一种或两种以上的混合物；或者所述油相是水杨酸甲酯溶解冰片、樟脑和薄荷脑所得的混合体。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯的一种或两种以上的混合物，优选吐温80、吐温20、司盘80、司盘60、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯的一种或两种以上的混合物，更优选吐温80、吐温20、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)的一种或两种以上的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述助表面活性剂选自无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇-400(PEG400)的一种或两种及以上的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述亲水性高分子骨架材料选自卡波姆(CP)、丙烯酸钠聚合物(NP-600、NP-700、NP-800)、交联丙烯酸纳聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶(Gelatin)的一种或两种以上的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述黏性剂选自西黄芪胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、琼脂、桃胶、淀粉、海藻酸盐的一种或两种以上的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氧化铝的一种或两种以上的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述交联调节剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、柠檬酸、酒石酸、枸橼酸的一种或两种以上的混合物。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述油相的重量百分比为0.1％～10％之间，优选0.5％至5％，并且以油相的总重量计，水杨酸甲酯的重量百分比为33.1％，冰片、樟脑和薄荷脑的重量百分比分别为22.3％。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述表面活性剂的重量百分比在1％～30％之间，优选9％至30％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述助表面活性剂的重量百分比在在3％至15％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述亲水性高分子骨架材料的重量百分比在2％～10％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述黏性剂的重量百分比在1％～10％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述交联剂的重量百分比在0.1％～1％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述交联调节剂的重量百分比在0.01％～0.6％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述有效物质的重量百分比在0.1％～15％之间。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其进一步含有填充剂、保湿剂、防腐剂、促渗剂中的一种或多种，所述填充剂优选高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、硅藻土和干燥氢氧化铝凝胶的一种或两种以上的混合物；所述保湿剂优选甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇的一种或两种以上的混合物；所述防腐剂优选羟苯乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇的一种或两种以上的混合物；所述促渗剂优选氮酮、丙二醇、油酸、亚油酸、薄荷醇、冰片一种或两种以上的混合物。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，包载有效物质的微乳的平均粒径在20～50nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，微乳凝胶的平均粒径在20～50nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)称取处方量的中药材制得中药浸膏；
2)将步骤1中制得的浸膏、油相、表面活性剂、助表面活性剂和任选的防腐剂于20～35℃搅拌，至药物溶解完全后，缓慢加入水，搅拌平衡，即得活血止痛微乳；或者
称取油相、表面活性剂、助表面活性剂和任选的防腐剂于20～35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌平衡，即得空白微乳；然后将步骤1)中制得的浸膏加入至空白微乳中，搅拌平衡，即得活血止痛微乳；
3)称取亲水性高分子骨架材料和任选的保湿剂，混合均匀，制得A相；将交联剂、黏性剂和任选的填充剂加入至步骤2)制得的活血止痛微乳中，于20～35℃充分溶胀，搅拌均匀，制得B相；将A相、B相和交联调节剂、促渗剂、防腐剂混合搅拌，涂布、盖衬、切片，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏组合物；或者
称取亲水性高分子骨架材料、交联剂和任选的保湿剂，混合均匀，制得A相；称取黏合剂、交联调节剂和填充剂，于20～35℃用水充分溶胀，搅拌均匀，制得B相；将B相加入A相中，搅拌均匀，然后加入步骤2)制得的活血止痛微乳搅拌，涂布、盖衬、切片，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏组合物。
本发明进一步提供根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物在制备用于活血止痛的药物中的用途。
本发明另一方面提供根据本发明所述的微乳凝胶贴膏组合物在制备用于筋骨疼痛、肌肉麻痹、痰核流注、关节酸痛的药物中的用途。
在本发明进一步优选的实施方案中，本发明提供一种微乳凝胶贴膏组合物，其含有活性成分提取物，由油相、表面活性剂和表面活性助剂形成的微乳、亲水性高分子骨架材料、黏性剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、保湿剂、防腐剂、促渗剂和适量的水。以组合物的总重量计，各组分的重量百分比如下表1所示。
表1
其中，油相包括但不限于油酸乙酯(EO)、油酸(OA)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、中链甘油三酸酯(MCT)、大豆油的一种或两种以上的混合物；油相也可以是水杨酸甲酯溶解冰片、樟脑和薄荷脑所得的混合物；表面活性剂包括但不限于吐温80、吐温20、司盘80、司盘60、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)的一种或两种以上的混合物；助表面活性剂包括但不限于无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇-400(PEG400)的一种或两种以上的混合物；亲水性高分子骨架材料包括但不限于卡波姆(CP)、丙烯酸钠聚合物(NP-600、NP-700、NP-800)、交联丙烯酸纳聚合物、明胶(Gelatin)的一种或两种以上的混合物；黏性剂包括但不限于西黄芪胶、阿拉伯胶、琼脂、桃胶、淀粉、海藻酸盐的一种或两种以上的混合物；填充剂包括但不限于岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、硅藻土和干燥氢氧化铝凝胶的一种或两种以上的混合物；交联剂包括但不限于氢氧化铝(Al(OH)3)、甘羟铝、氧化铝(Al2O3)的一种或两种以上的混合物；交联调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、枸橼酸、金属络合物的一种或两种以上的混合物；防腐剂包括但不限于羟苯乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇的一种或两种以上的混合物；保湿剂包括但不限于甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇一种或两种以上的混合物；促渗剂包括但不限于氮酮、丙二醇、油酸、亚油酸、薄荷醇、冰片一种或两种以上的混合物。
本发明微乳凝胶贴膏组合物的具体制备方法如下：
(1)活血止痛微乳的制备：
本发明微乳凝胶组合物的具体制备方法如下：
混合油相的制备
按处方水杨酸甲酯∶樟脑：薄荷脑∶冰片(1.5∶1∶1∶1)的比例称取药物，先取樟脑、薄荷脑和冰片混合研至部分液化，再加入水杨酸甲酯搅拌使完全溶解，作为混合油相。
活血止痛微乳的制备
方法一：称取处方量的混合油相、中药提取物浸膏、表面活性剂、助表面活性剂、防腐剂于20～35℃条件下搅拌40分钟，搅拌速度300-500转/分钟，至药物溶解完全后，缓慢加入水，搅拌平衡20分钟，即得活血止痛微乳。
方法二：称取处方量的混合油相、表面活性剂、助表面活性剂、防腐剂于20～35℃条件下搅拌10分钟，搅拌速度300-500转/分钟，缓慢加入水，搅拌平衡10分钟，再加入处方量的中药提取物浸膏、混合均匀，搅拌平衡30分钟，即得活血止痛微乳。
(2)活血止痛微乳凝胶剂的制备：
方法一：称取处方量亲水性高分子骨架材料、保湿剂，混合均匀为A相，称取交联剂、填充剂、黏性剂，加入活血止痛微乳，于20～35℃充分溶胀，搅拌均匀为B相，A相、B相和交联调节剂、促渗剂、防腐剂混合搅拌，搅拌速度100～300转/分钟，搅拌时间10～30分钟，涂布、盖衬、切片，即得活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
方法二：称取处方量亲水性高分子骨架材料、交联剂、保湿剂混合均匀为A相；称取交联调节剂、黏合剂、填充剂，用适量水于20～35℃充分溶胀，搅拌均匀为B相；将B相加入A相中，搅拌均匀后加入处方量微乳搅拌，搅拌速度100～300转/分钟，搅拌时间10～30分钟，涂布、盖衬、切片，即得活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
本发明的优点：
(1)与普通凝胶膏剂相比，微乳凝胶膏剂利用微乳的载体促渗特性，明显提高了药物透皮速率，增强了药物的抗炎镇痛效果。
(2)在微乳处方中加入特定的表面活性剂，可以大幅减小微乳的粒径，有助于提高载药微乳的透皮速度。
(3)本发明的活血止痛微乳凝胶贴膏剂制备工艺简单，工艺中多采用传统的机械搅拌，无需加热，能耗低，设备要求不高；辅料选择方面，本发明所用的辅料均为药物制剂中的常规辅料，在成本节约和用药安全性上都具有明显优势。
(4)本发明微乳凝胶贴膏剂避免了汽油等有机溶剂的使用，有助于实现节能、环保的目标。
附图说明
图1为实施例7中制得的微乳凝胶贴膏剂中各成分透皮曲线(n＝5)。
图2为实施例7中得到的处方6的活血止痛微乳的粒径分布图。
图3为实施例7中得到的处方6的活血止痛微乳的电镜扫描图。
图4为实施例7制得的活血止痛微乳凝胶的粒径分布图。
图5为实施例7中得到的处方6的活血止痛微乳稀释750倍的粒径分布图。
图6为本发明微乳凝胶贴膏剂的初粘力测定装置示意图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，但应理解这些实施例仅是为了阐明本发明，并不以任何形式限制本发明的范围。
实验材料
活血止痛浸膏(批号20150728)，樟脑(批号HY-029-1510004)，薄荷脑(批号ZY-124-1511005)，冰片(批号ZY-040-1510002)，水杨酸甲酯(批号HY-004-1511009)，颠茄流浸膏(批号ZY-122-1511004)，均购自安徽安科余良卿药业有限公司。
中链甘油三酸酯(MCT，101091109，建德市千岛精细化工实业有限公司)；聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40，01932368EO，德国BASF))；聚山梨酯80(Tween80，20120501，湖南华日制药有限公司)；聚山梨酯20(Tween20，20121010，国药集团化学试剂有限公司)；聚乙二醇-400(PEG400，13/34，德国Sasol)；甘油(20140739，浙江遂昌惠康药业有限公司)；丙二醇(20140705，南京威尔)；无水乙醇(150901，四川金山制药有限公司)；扶他林软膏(北京诺华制药有限公司，批号：X4407)；甲醇(色谱纯，20140315001，天津赛孚瑞科技有限公司)；娃哈哈纯净水(20150703，天津娃哈哈食品有限公司)。
大豆油(批号12080102-2001铁岭北亚药用油有限公司)；明胶(西安悦来医药科技有限公司)；聚维酮K-90、K-30((西安悦来医药科技有限公司)；甘羟铝、柠檬酸(湖南华日制药有限公司)；肉豆蔻酸异丙酯(IPM，南京学子化学产品销售中心)；交联聚乙烯吡咯烷酮(西安悦来医药科技有限公司)；月桂氮卓酮(西安悦来医药科技有限公司)；聚维酮K-30(博爱新开源制药股份有限公司)；氯化铝(西安悦来医药科技有限公司)；枸橼酸(湖南华日制药有限公司)；甘氨酸铝(安徽山河药用辅料股份有限公司)；甘油(浙江遂昌惠康药业有限公司)卡波姆940(美国诺誉公司)；山梨酸钾(陕西西岳制药有限公司)；依地酸二钠(成都华邑药用辅料制造有限公司)；羧甲基纤维素钠(安徽山河药用辅料股份有限公司)；羟苯乙酯(103620140101，湖南尔康制药股份有限公司)；聚丙烯酸钠NP-700、聚丙烯酸钠NP-600(昭和电工株式会社)；山梨醇(石家庄瑞雪制药有限公司)；对羟基苯甲酸丙酯(广州汉普医药有限公司)；PVA(路博润先进材料公司)。
动物：昆明种小鼠90只，雄性，体重19-21g、6-7周龄。购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，许可证号：SCXK(军)2012-0004。
实验仪器
Anton MCR102型流变仪(奥地利安东帕公司)；BSA223S-CW型电子分析天平(德国赛多利斯公司)；磁力搅拌器(德国，IKA公司)；Zetasizer Nano ZS纳米粒度仪(英国马尔文公司)；T6新世纪紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；DELTA 320pH计(METTLER TOLEDO)；SB25-12D型超声仪(宁波新芝生物科技股份有限公司)；HC-2518型高速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)；C-MAG HS4型磁力搅拌器(德国IKA公司)；H-7650型透射电子显微镜(日本日立)；JEM-2200FS型三维透射电镜(日本电子株式会社)。
实施例1活血止痛浸膏的制备
活血止痛膏(橡胶膏)已纳入药典(2010版一部957页、2015版一部1294页)，其处方和浸膏制法如下：
除活血止痛膏处方中薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯、颠茄流浸膏外，其余白芷等二十三味药材粉碎成粗粉，用90％乙醇作为溶剂，浸渍，渗漉，收集渗漉液，回收乙醇并浓缩成相对密度为1.2634(25℃)的清膏，加入颠茄流浸膏，搅匀，即得活血止痛浸膏。上述薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯备用。
实施例2本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例一
处方1(按100克计)
按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，先取樟脑、薄荷脑和冰片混合研至部分液化，再加入水杨酸甲酯搅拌使完全溶解，作为混合油相。
称取混合油相3.82g、RH40 10.23g、PEG400 5.09g，于20～35℃搅拌10分钟，搅拌速度300-500转/分钟，缓慢加入水，搅拌平衡10分钟，即得空白微乳。
将实施例1制得的活血止痛浸膏1.92g加入至空白微乳中，搅拌平衡30分钟，即得活血止痛微乳。
称取卡波姆4.00g、聚维酮K-90 1.00g，加适量甘油搅拌均匀后，加适量蒸馏水充分溶胀，用三乙醇胺调节pH至6～7，制得A相。称取聚丙烯酸钠NP-700 3.60g、聚乙烯吡咯烷酮1.5g，用余量甘油搅拌均匀，制得B相。称取甘羟铝0.30g、EDTA-2Na 0.02g，加适量蒸馏水溶解，制得C相。称取明胶6.00g加适量蒸馏水在55℃充分溶胀后，加入A相、B相、C相、10％柠檬酸水溶液3.0g、羟苯乙酯0.075g(用乙醇溶解)和如上制得的活血止痛微乳21.06g，于室温充分搅拌，搅拌时间为10分钟，搅拌速度为100转/分钟，搅拌后用无纺布涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
实施例3本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例二
处方2(按100克计)
称取实施例1制得的活血止痛浸膏6.38g、IPM 1.28g、吐温80 15.29g、无水乙醇5.08g、以及按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，于20～35℃搅拌40分钟，搅拌速度300-500转/分钟，至药物溶解完全后，缓慢加入适量水，搅拌平衡20分钟，得活血止痛微乳28.03g。
称取聚丙烯酸钠NP-700 4.00g、交联聚乙烯吡咯烷酮1.5g、氢氧化铝0.10g、EDTA-2Na 0.05g，加入甘油20.00g搅拌均匀，制得A相。称取聚维酮K-30加适量蒸馏水充分溶胀后，加入柠檬酸0.40g搅拌均匀，制得B相，将B相加入A相中再加入羟苯乙酯0.075g(提前用少量乙醇溶解)、月桂氮卓酮0.16g和如上制得的活血止痛微乳28.03g，于室温充分搅拌，搅拌时间为15分钟，搅拌速度为100转/分钟，搅拌后涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
实施例4本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例三
处方3(按100克计)
称取实施例1制得的活血止痛浸膏9.25g、MCT 3.70g、RH40 18.5g、丙二醇9.25g、以及按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，于20～35℃条件下搅拌40分钟，搅拌速度300-500转/分钟，至药物溶解完全后，缓慢加入适量水，搅拌平衡20分钟，得活血止痛微乳40.70g。
称取聚丙烯酸钠NP-600 5.00g、氧化铝0.40g、EDTA-2Na 0.10g，加入甘油27.00g搅拌均匀，制得A相。称取山梨醇6.50g，加入如上制得的活血止痛微乳40.70g和适量水充分溶解后，加入酒石酸0.40g搅拌均匀，制得B相。将B相加入A相中，再加入羟苯乙酯0.075g(提前用少量乙醇溶解)、月桂氮卓酮0.16g，于室温充分搅拌，搅拌时间为20分钟，搅拌速度为100转/分钟，搅拌后涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
实施例5本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例四
处方4(按100克计)
按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，先取樟脑、薄荷脑和冰片混合研至部分液化，再加入水杨酸甲酯搅拌使完全溶解，作为混合油相。
称取实施例1制得的活血止痛浸膏3.84g、混合油相3.56g、吐温20 15.27g、丙二醇7.63g，于20～35℃搅拌40分钟，搅拌速度300-500转/分钟，至药物溶解完全后，缓慢加入适量水，搅拌平衡20分钟，得活血止痛微乳30.30g。
称取聚丙烯酸钠NP-600 6.00g，加入甘油28.00g搅拌均匀，制得A相。称取氯化铝0.35g、聚维酮K-30 1.30g、EDTA-2Na 0.05g，加适量蒸馏水充分溶解后，加入柠檬酸0.30g搅拌均匀，制得B相。称取羧甲基纤维素钠0.50g，加入如上制得的活血止痛微乳30.30g，溶胀过夜，制得C相。将B相、C相加入A相中，再加入羟苯乙酯0.075g(提前用少量乙醇溶解)，于室温充分搅拌，搅拌时间为5分钟，搅拌速度为100转/分钟，搅拌后涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
实施例6本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例五
处方5(按100克计)
称取实施例1制得的活血止痛浸膏4.63g、EO 4.63g、RH40 18.5g、PEG4009.25g、以及按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，于20～35℃搅拌40分钟，搅拌速度300-500转/分钟，至药物溶解完全后，缓慢加入适量水，搅拌平衡20分钟，得活血止痛微乳37.01g。
称取卡波姆3.50g，加入适量甘油中，再加适量蒸馏水，放置1小时使其充分溶胀，用三乙醇胺调节pH至6～7。称取聚维酮K30 7.50g、明胶5.50g，加入适量水中，置于60℃水浴加热至明胶溶胀，放置60分钟，与卡波姆混合搅拌均匀，制得A相。称取聚丙烯酸钠NP-6007.50g、高岭土1.80g，依次加入适量甘油中，制得B相。称取甘羟铝0.02g、柠檬酸0.60g、EDTA-2Na 0.08，加入如上制得的活血止痛微乳37.01g中，制得C相。将A相与C相先混合均匀，再加入B相搅拌均匀，再加入羟苯乙酯0.01g(提前用少量乙醇溶解)，于室温充分搅拌，搅拌时间为10分钟，搅拌速度为300转/分钟，搅拌后涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
实施例7本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例六
处方6(按100克计)
称取实施例1制得的活血止痛浸膏9.07g、MCT 3.63g、RH40 14.55g、丙二醇7.24g、以及按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，于20～35℃搅拌40分钟，搅拌速度300-500转/分钟，至药物溶解完全后，缓慢加入适量水，搅拌平衡20分钟，得活血止痛微乳35.4g。
称取甘油28.0g、聚丙烯酸钠NP-700 7.5g、PVPP 1.30g，混合均匀，制得A相。称取甘羟铝0.30g、EDTA-2Na 0.08g、聚维酮K-30 2.30g，加入适量蒸馏水混合均匀，制得B相。用如上制得的活血止痛微乳35.4g溶胀羧甲基纤维素钠0.82g，制得C相。将10％枸橼酸水溶液、C相加入至A相中，再加入羟苯乙酯0.075g，于室温充分搅拌，搅拌时间为10分钟，搅拌速度为200转/分钟，搅拌后涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
实施例8本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的制备例七
处方7(按100克计)
按照实施例1的处方称取薄荷脑、冰片、樟脑、水杨酸甲酯，先取樟脑、薄荷脑和冰片混合研至部分液化，再加入水杨酸甲酯搅拌使完全溶解，作为混合油相。
称取混合油相2.08g、RH40 11.10g、丙二醇2.78g、羟苯乙酯0.075g，于20～35℃搅拌10分钟，搅拌速度300-500转/分钟，缓慢加入水，搅拌平衡10分钟，即得空白微乳。
将如上制得的活血止痛浸膏1.75g，加入至如上制得的空白微乳中，搅拌平衡30分钟，即得活血止痛微乳17.71g。
称取聚丙烯酸钠NP-800 3.10g，用适量甘油分散均匀后，加入适量蒸馏水溶胀均匀，制得A相。称取处方量的PVA、卡波姆、明胶、羧甲基纤维素钠，直接分散于水溶液中，在55℃水浴中加热，使其溶胀均匀，用三乙醇胺调节pH至6～7，制得B相。将高岭土1.30g直接加入溶解好的B相中，搅拌均匀。将甘氨酸铝0.11g用少量甘油分散后，加入如上制得的活血止痛微乳溶液中，制得C相。将枸橼酸0.14g配置成10％水溶液，制得D相。混合顺序按B与C混合，再依次加入A、D及羟苯乙酯(0.01)乙醇液，于室温充分搅拌，搅拌时间为30分钟，搅拌速度为200转/分钟，搅拌后涂布、盖衬(聚乙烯防粘膜)、切片、凉置，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂。
试验例
以下试验例1和2中所使用的仪器、材料、动物分别如下。
1.仪器
Waters Acquity HPLC H-Class Core System超高效液相色谱仪，BSA224S CW型电子分析天平(德国赛多利斯公司)，TK-20B型Franz扩散池(上海锴凯有限公司)，Z92-BD多功能搅拌器(天津利华仪器厂)。
2.材料
丹皮酚对照品(批号D-002-140728)、丁香酚对照品(批号D-064-140728)、水杨酸甲酯对照品(批号S-018-150728)，均购自成都瑞芬生物科技有限公司；甲醇、乙腈为HPLC级(美国，Fisher公司)，水为屈臣氏蒸馏水，冰醋酸(北京化工厂，批号20150704)，伊文思蓝(上海化学试剂厂，批号030712)，其余试剂均为分析纯。
3.动物
昆明种小鼠，雄性，透皮试验小鼠体重14～16g、4～5周龄，药效学试验小鼠体重20～22g、6～7周龄，中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，饲养于SPF级动物房，动物许可证号SCXK-(军)2012-0004。
试验例1本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的透皮吸收特性评价
将小鼠断颈处死，用适量脱毛剂脱毛，冲洗干净，剪下腹皮，小心剥离脂肪及黏液组织，选取完整皮肤，用生理盐水冲洗干净，置4℃冰箱中贮存，3天内备用。
采用Franz扩散池，扩散面积为3.14cm2，接收液为PEG400-95％乙醇-生理盐水(1∶3∶6)，磁力搅拌转速为350r/min，控制温度为(32±0.2)℃。精密称取实施例7中制备的微乳凝胶贴膏剂0.500g/份，平行5份。将制得的鼠皮固定在扩散池与接收池之间，开始计时，分别于1、2、4、8、12、24h时间点将接收液全部取出，同时补加同体积的新鲜接收液。将接收液作为供试品溶液，过0.20μm微孔滤膜，采用超高液相色谱法(UPLC)测定供试品中丹皮酚、丁香酚、水杨酸甲酯含量，分别按照公式计算其累计透过率(Q)。
式中，Ci为第i个时间点接收液中各待测成分的质量浓度，V为每次取样的体积，W为所取凝胶贴膏中各待测成分的含量。
以Q对透皮时间(t)作图，绘制体外透皮曲线。各成分透皮曲线见图1。
结果显示：本发明活血止痛微乳凝胶贴剂中丹皮酚、丁香酚和水杨酸甲酯24h的累积透过率分别为61.30％、54.71％和65.15％，说明活血止痛微乳凝胶贴膏剂良好的透皮性能。
试验例2本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂的药效学研究
1、给药剂量，本品为已上市产品改剂型，处方剂量不变，折算成小鼠高、中、低剂量为0.52g、0.26g、0.13g生药/kg。根据每组剂量计算给药面积，高、中、低剂量分别为1.29cm2、0.645cm2、0.33cm2/20g体质量。
2、分组与给药，将昆明种小鼠随机分为对照组(空白基质膏贴)、阳性药组(涂抹扶他林软膏0.1g/20g体质量)、本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂(实施例7)大、中、小剂量组，每组11只。按上述给药剂量给药，每日1次，贴于小鼠背部皮肤，固定，给药后4～6h去除药膏，清洁皮肤，连续3天。
3、观察指标
扭体次数：于第3日给药后40分钟，动物腹腔注射0.6％醋酸0.1mL/10g体重，观察20分钟内各组出现扭体反应的次数，以腹腔内凹、伸展后肢、臀部抬高为阳性指标。计算20分钟内小鼠出现扭体反应次数及药物对扭体反应的抑制率，抑制率(％)＝(对照组扭体均数－药物组扭体均数)÷对照组扭体均数×100％。
腹腔液吸光度：于给药后1小时，小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液0.1mL/10g体重，20分钟后脱颈椎处死，剪开腹部皮肤肌肉，用5mL生理盐水分数次洗涤腹腔，吸管吸出洗涤液合并，3000r/min离心15分钟，取上清液，于590nm波长处比色测定吸光度(OD)值。
4、统计学方法，采用SPSS20.0统计软件，数据以表示，多组间比较使用单因素方差分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。
5、结果
本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂镇痛抗炎作用的药效学结果见下表2。
表2本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂镇痛抗炎作用比较
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.05，
结果表明，阳性药组、微乳凝胶贴膏剂高剂量组吸光度值明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。阳性药组、微乳凝胶贴膏剂中、低剂量组的扭体次数均明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，扭体抑制率在50％以上。如上可知，微乳凝胶贴膏剂高剂量组对减少模型动物腹腔内毛细血管的炎性渗出，降低毛细血管通透性有较好作用(P＜0.05)。
试验例3本发明活血止痛微乳凝胶贴膏剂表征
(1)本发明制得的活血止痛微乳的表征
a、平均粒径和PDI测定
取1ml各实施例中制得的活血止痛微乳，加入到DTS0012样品池，分别将样品池放置于Zetasizer Nano ZS纳米粒度仪内测定平均粒径和PDI。
结果：实施例7中得到的处方6的活血止痛微乳的平均粒径和PDI分别为：32.92±0.897nm和0.237±0.003(见图2)，同时测定处方1～5和7的活血止痛微乳的平均粒径均在20～50nm之间，PDI在0.4以下。
b、电镜扫描
将实施例7中得到的处方6的活血止痛微乳稀释5倍，取一滴稀释的微乳液滴在铜网上，自然晾干10分钟，滴加2％磷钨酸一滴，自然晾干，置于H-7650型透射电子显微镜下观察微乳的形态(如图3)。
结果：活血止痛微乳的液滴呈球形或类球形。
c、微乳类型的鉴别
采用染色法判断微乳的类型，取相同体积的本发明各实施例中得到的空白微乳和活血止痛微乳液，同时加入苏丹红III染料(红色)和亚甲蓝染料(蓝色)溶液各两滴，静止放置，观察两种染料在微乳液中扩散速度的快慢以及外观的变化。苏丹红III染料为油溶性染料，易在油相中扩散；亚甲蓝染料为水溶性染料，易在水溶性溶液中扩散；若蓝色染料扩散速度大于红色染料的扩散速度，则为O/W型微乳，相反则为W/O型微乳。
结果：在空白微乳和活血止痛微乳液中蓝色染料的扩散速度大于红色染料的扩散速度，故两者均为O/W型微乳，亚甲蓝染料在外相(水相)中扩散，形成均一的溶液，而苏丹红III染料在内相(油相)中扩散，形成星星点点的絮状溶液，证明了本发明制备的微乳均为O/W型。
(2)本发明制得的活血止痛微乳凝胶贴膏剂的表征
a、平均粒径和PDI测定
取各实施例中制得的活血止痛微乳凝胶贴剂，除去盖衬刮下膏体，加纯化水，5倍量，磁力搅拌5分钟，过滤，取滤液稀释150倍，磁力搅拌5分钟，吸取上述稀释液过0.20μm微孔滤膜，取1ml滤液加入到DTS0012样品池中，分别将样品池放置于Zetasizer Nano ZS纳米粒度仪内测定平均粒径和PDI。
结果：实施例7制得的活血止痛微乳凝胶的平均粒径和PDI分别为：20.56±1.267nm和0.30±0.050(见图4)。粒径同微乳水溶液稀释750倍相近，活血止痛微乳稀释750倍的平均粒径和PDI分别为：22.86±0.375和0.173±0.021(见图5)。同时测定处方1～5和7的活血止痛微乳的平均粒径均在20～50nm之间，PDI在0.4以下。
b、初粘力测定
采用滚球实验法测定，取各实施例中制得的活血止痛微乳凝胶贴膏剂各3片供试品，将供试品置于30°的倾斜板中央，并使其膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将各规格项下的钢球从30°的斜坡板上自由滚下，观察微乳凝胶贴剂膏面能黏住的最大号钢球，对其初粘力的大小进行评价，试验装置如图6所示。
供试品中，3片当中应有2片或2片以上能在测试段上黏住钢球，如有1片不能黏住，再用较小一号钢球实验，应能黏住。如只有1片能黏住钢球，而另2片只能黏住较小一号的钢球，则应另取3片复试，3片均应能黏住钢球。记录能黏住的钢球质量，重复测量3次，取平均值。
结果：实施例7制得的活血止痛微乳凝胶贴剂黏性适中且具有较好的稳定性，见下表3。
同时测定处方1～5和7的活血止痛微乳凝胶贴剂的初粘力均在22号球左右，粘性良好。
表3实施例7制得的活血止痛微乳凝胶贴膏剂的初粘力考察结果
c、粘着力测定
取各个实施例制得的活血止痛微乳凝胶贴剂，剪裁至适合尺寸(长度不低于60mm，宽度不低于35mm)，除去盖衬，使供试品居中且平整的贴合于NLT-30粘着力测定仪压板与底板之间，黏性面向上，对准刻度线，用两侧螺栓固定底板和压板，使矩形条上的供试品黏性面均匀绷紧，选择合适的测定模式进行测定。
供试品中3片应均在规定的限值内，如有1片超出限值，则另取3片进行复试，如均在规定的限值内，则符合规定，如仍有超出限值者，则不符合规定。不论何种情况，如有1片发生脱膏或有拉丝现象，则不符合规定。
结果：实施例7制得的活血止痛微乳凝胶贴膏剂的三片供试品粘着力分别为1738mN、1820mN、1917mN，均符合2015版药典规定，凝胶膏剂粘着力应在1000～2000mN，同时测定处方1～5和7的活血止痛微乳凝胶贴膏剂的粘着力均在1000～2000mN。
d、综合感官评定
综合感官评价主要从基质黏性(按压手感)、弹性(按压手感)、均匀度和光泽度、胶体的涂展性、背衬有无渗漏现象、胶体固化速度、反复揭贴性、皮肤残留现象、膜残留性和皮肤追随性多方面来评价活血止痛凝胶贴膏，综合感官评价分级标准见下表4。
表4活血止痛凝胶贴剂基质综合感官评价分级标准
取实施例7制得的活血止痛微乳凝胶贴剂，取3片供试品，按以上评价分级标准进行打分。
结果：实施例7制得的活血止痛微乳凝胶贴膏剂的三片供试品综合感官评定优良，具有较好的黏弹性，基质均匀、细腻、涂展性较好，背衬无渗漏现象，固化速度适中，反复黏贴无残留，膜残留、皮肤残留、关节追随性均优良，见下表5。
表5实施例7制得的活血止痛微乳凝胶贴膏剂的综合感官考察结果
本发明将活血止痛浸膏、经皮给药系统、微乳和微乳凝胶贴膏剂联合应用，制成作用持久，对皮肤刺激性小，贴服舒适度高，透皮吸收性能好，使用方便，制备工艺简单的微乳凝胶贴膏剂，其将具有良好的应用前景。

Claims (24)

1.一种微乳凝胶贴膏组合物，其含有载药微乳和凝胶基质，其包括24种中药材提取物和四种原料药作为有效物质，以及构成基质载体组分的功能辅料；所述24种中药材的提取物为干姜、山奈、白芷、甘松、大黄、生天南星、生半夏、没药、乳香、陈皮、当归、丁香、胡椒、香加皮、细辛、荆芥、桂枝、辛夷、川芎、独活、牡丹皮、辣椒和苍术的提取物，以及颠茄流侵膏；所述四种原料药为水杨酸甲酯、薄荷脑、樟脑、冰片；所述构成基质载体组分的功能辅料包括：微乳的油相、表面活性剂、助表面活性剂、水相，以及凝胶基质的亲水性高分子骨架材料、黏性剂、交联剂、交联调节剂；其中所述有效物质包载于微乳中。
2.根据权利要求1所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述包载有效物质的微乳为O/W型微乳。
3.根据权利要求1或2所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述有效物质含有丹皮酚、丁香酚、胡椒碱作为活性成分。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述油相选自油酸乙酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、中链甘油三酸酯、大豆油的一种或两种以上的混合物；或者所述油相是水杨酸甲酯溶解冰片、樟脑和薄荷脑所得的混合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述表面活性剂选自吐温、司盘、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯的一种或两种以上的混合物，优选吐温80、吐温20、司盘80、司盘60、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)、辛酸\癸酸聚乙二醇甘油酯的一种或两种以上的混合物，更优选吐温80、吐温20、聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40)的一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述助表面活性剂选自无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇-400的一种或两种以上的混合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述亲水性高分子骨架材料选自卡波姆、丙烯酸钠聚合物、交联丙烯酸纳聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶的一种或两种以上的混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述黏性剂选自西黄芪胶、羧甲基纤维素钠，阿拉伯胶、琼脂、桃胶、海藻酸盐的一种或两种以上的混合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述交联剂选自氢氧化铝、甘羟铝、氧化铝的一种或两种以上的混合物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中所述交联调节剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、柠檬酸、酒石酸、枸橼酸的一种或两种以上的混合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述油相的重量百分比为0.1％～10％之间，优选0.5％～5％，并且以油相的总重量计，水杨酸甲酯的重量百分比为33.1％，冰片、樟脑和薄荷脑的重量百分比分别为22.3％。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述表面活性剂的重量百分比在1％～30％之间，优选9％至30％之间。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述助表面活性剂的重量百分比在3％至15％之间。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述亲水性高分子骨架材料的重量百分比在2％～10％之间。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述黏性剂的重量百分比在1％～10％之间。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述交联剂的重量百分比在0.1％-1％之间。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述交联调节剂的重量百分比在0.01％～0.6％之间。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，以组合物的总重量计，所述有效物质的重量百分比在0.1％～15％之间。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其进一步含有填充剂、保湿剂、防腐剂、促渗剂中的一种或多种，所述填充剂优选高岭土、氧化锌、碳酸钙、微粉硅胶、硅藻土和干燥氢氧化铝凝胶的一种或两种以上的混合物；所述保湿剂优选甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇的一种或两种以上的混合物；所述防腐剂优选羟苯乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇的一种或两种以上的混合物；所述促渗剂优选氮酮、丙二醇、油酸、亚油酸、薄荷醇、冰片一种或两种以上的混合物。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，包载有效物质的微乳的平均粒径在20～50nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物，其中，微乳凝胶的平均粒径在20～50nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)称取处方量的中药材制得中药浸膏；
2)将步骤1中制得的浸膏、油相、表面活性剂、助表面活性剂和任选的防腐剂于20～35℃搅拌，至药物溶解完全后，缓慢加入水，搅拌平衡，即得活血止痛微乳；或者
称取油相、表面活性剂、助表面活性剂和任选的防腐剂于20～35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌平衡，即得空白微乳；然后将步骤1)中制得的浸膏加入至空白微乳中，搅拌平衡，即得活血止痛微乳；
3)称取亲水性高分子骨架材料和任选的保湿剂，混合均匀，制得A相；将交联剂、黏性剂和任选的填充剂加入至步骤2)制得的活血止痛微乳中，于20～35℃充分溶胀，搅拌均匀，制得B相；将A相、B相和交联调节剂、促渗剂、防腐剂混合搅拌，涂布、盖衬、切片，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏组合物；或者
称取亲水性高分子骨架材料、交联剂和任选的保湿剂，混合均匀，制得A相；称取黏合剂、交联调节剂和填充剂，于20～35℃用水充分溶胀，搅拌均匀，制得B相；将B相加入A相中，搅拌均匀，然后加入步骤2)制得的活血止痛微乳搅拌，涂布、盖衬、切片，即得本发明活血止痛微乳凝胶贴膏组合物。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物在制备用于活血止痛的药物中的用途。
24.根据权利要求1至21中任一项所述的微乳凝胶贴膏组合物在制备用于筋骨疼痛、肌肉麻痹、痰核流注、关节酸痛的药物中的用途。
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