CN110478519A

CN110478519A - 一种用于软组织创面疤痕修复水凝胶敷料及其制备方法

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Publication number: CN110478519A
Application number: CN201910546937.1A
Authority: CN
Inventors: 余志敏; 黄强; 黄久成
Original assignee: Bingbing Pharmaceutical (hubei) Co Ltd; BINGBING PHARMACEUTICAL Co Ltd WUHAN
Current assignee: Bingbing Pharmaceutical (hubei) Co Ltd; BINGBING PHARMACEUTICAL Co Ltd WUHAN
Priority date: 2019-06-24
Filing date: 2019-06-24
Publication date: 2019-11-22

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种创面疤痕修复水凝胶敷料及其制备方法，所述敷料由以下质量百分数的组分组成：0.0001‑0.02％表皮生长因子、0.0001～2％纳米银、0.5～5％薰衣草精油、0.5～5％芦荟提取物、0.5～5％三七提取物、1～5％皮肤渗透剂、0.5～5％透皮吸收剂、6～15％部分中和聚丙烯酸钠、0.5～3％交联剂、0.5～3％交联调节剂、2～5％填充剂、25.0～35.0％保湿剂、3～8％增粘剂和4～59％去离子水。所述敷料的制备方法包括以下步骤：制备I相、制备II相、I相和II相混合、制备凝胶贴。本发明的敷料促进创面愈合生长，透气性良好，使用方便，针对创面能够抑制感染，产品适用范围广。

Description

一种用于软组织创面疤痕修复水凝胶敷料及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及用于软组织创面疤痕修复水凝胶敷料及其制备方法。

背景技术

皮肤软组织是保护体内组织免受外界损害；进行新陈代谢如吸收、排汗、分泌皮脂和排泻废物等；并有免疫作用。人的一生中不可避免地会受到各种轻重不同的创伤，求其是外伤、自然灾害及患病后手术创伤往往在所难免。当皮肤损伤达到一定程度时，由于纤维增生性反应，皮肤创伤修复将以疤痕形成而告终。各种体表疤痕都会破坏原有的皮肤完整性，损坏容貌，给患者带来身心的伤害。如何在修复创伤同时祛除疤痕一直是医学领域的重要研究课题之一。

目前新型敷料的研制与应用、皮肤移植、基因治疗、培养细胞移植及人工皮移植及中医药疗法都出现了新的技术。传统的敷料能保持创面良好的干燥性，但不能有效地阻止创面被感染，且容易与刨面发生粘连，去除时可能导致创面再次受损；新型的合成型敷料具有良好的弹性和透气性，但吸湿性不良，可能导致创面处形成积液而引起细菌的繁殖。应用于临床的组织工程产品存在一定的排斥免疫反应，治疗效果欠佳。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种用于软组织创面疤痕修复水凝胶敷料及其制备方法，基于传统创面敷料使用性能上的缺陷，提供一种促进表皮细胞生长分裂,加速皮肤和粘膜创伤愈合，消炎镇痛，防止溃疡,祛腐生肌，使用方便的创面疤痕修复水凝胶敷料。

本发明为一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于，由以下质量百分数的组分组成：

0.0001-0.02％表皮生长因子，所述表皮生长因子是选自重组人表皮生长因子和/或重组人碱性成纤维细胞生长因子；

0.0001～2％纳米银，所述纳米银粒径规格为10～25nm、25～50nm 和50～100nm规格中的一种或多种；

0.5～5％薰衣草精油，所述薰衣草精油提取自薰衣草干花粉；

0.5～5％芦荟提取物，所述芦荟提取物通过水溶液中超声处理芦荟而得；

0.5～5％三七提取物，所述三七提取物通过有机溶剂中超声处理三七粗粉而得；

1～5％皮肤渗透剂，所述皮肤渗透剂为亚砜类、氮酮、萜类、有机溶剂类等透皮促进剂中的一种或多种；

0.5～5％透皮吸收剂，所述透皮吸收剂选择吐温80。

6～15％部分中和聚丙烯酸钠，所述部分中和聚丙烯酸钠为亲水性聚丙烯酸树脂，平均分子量为200-300万；

0.5～3％交联剂，所述交联剂为多价金属化合物；

0.5～3％交联调节剂，所述交联调节剂是酒石酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙醇酸、丁二烯酸等中的一种或多种；

2～5％填充剂，所述填充剂为高岭土、膨润土、微粉硅胶、二氧化钛等中的一种或多种；

25.0～35.0％保湿剂，所述保湿剂为甘油；

3～8％增粘剂，所述增粘剂是聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(K-90)、羧甲基纤维素钠(CMC-na)、海藻酸盐、丙烯酰胺聚合物、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯中的一种或两种；

3.98～59.9999％去离子水。

进一步地，所述表皮生长因子通过基因重组技术制备，利用水稻胚乳细胞表达蛋白提纯工艺制得；所述表皮生长因子分子量为6kD，含有53个氨基酸，分子内有3个二硫键。

再进一步地，所述纳米银通过光化学还原法制备，以PVP为还原剂和稳定剂，在波长254-365nm紫外灯照射下制备纳米银。

还进一步地，所述薰衣草精油的制备：薰衣草干花粉碎过筛，加入所述过筛后的薰衣草干花粉碎重量的15倍正已烷，充分浸润后置于超声波容器内，超声处理1.5h，取出冷却至室温，抽滤，滤出提取液蒸发浓缩即得所述薰衣草精油。

更进一步地，所述芦荟提取物的制备：取芦荟加入芦荟重量的15 倍的蒸馏水，用超声提取1h，收集提取液，再加入芦荟重量的10倍蒸馏水，用超声处理提取1h，收集提取液，然后将滤液合并，滤液浓缩至芦荟重量的5倍，过滤即得所述芦荟提取物。

更进一步地，所述三七提取物的制备：取三七粉碎成粗粉，加入三七粉重量的15倍75％乙醇，浸泡40min，用超声提取1.5h，收集提取液，再加入三七粉重量的10倍75％乙醇，用超声提取1h，收集提取液，然后将滤液合并，滤液浓缩至三七重量的5倍，过滤即得所述三七提取物。

更进一步地，所述皮肤渗透剂为氮酮、油酸、二甲基亚枫、薄荷脑、尿素等中的一种或多种。

更进一步地，所述部分中和聚丙烯酸钠为中和程度30％聚丙烯酸 70％聚丙烯酸钠、中和程度50％聚丙烯酸50％聚丙烯酸钠、中和程度 70％聚丙烯酸30％聚丙烯酸钠三种规格中的一种或者多种组合。

更进一步地，所述交联剂是氢氧化铝、铝淀粉、琥珀酸铝、二羟基氨基乙酸铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、氧化镁、氢氧化镁、偏硅酸镁铝等中的一种或多种。

一种创面疤痕修复水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、制备I相：将8g部分中和聚丙烯酸钠和0.6g交联剂混合均匀后，再加入30g甘油中，搅拌均匀得混合物I；依次称取0.001mg 纳米银、1g薰衣草精油、1g皮肤渗透剂、0.6g交联调节剂、0.6g T-80、 5g填充剂加入混合物I中搅拌均匀，得到I相；

S2、制备II相：依次称取0.001mg表皮生长因子、3g芦荟提取物、5g三七提取物、5g增粘剂并加入到去离子中，搅拌至充分溶解，得到II相；

S3、将得到的II相加入I相，搅拌频率：15/40HZ，在真空度为-0.08MPa条件下，搅拌10-15min，得到水凝胶膏体；

S4、将水凝胶膏体通过涂布切割机上，涂布在无纺布，得到半成品，将所得的半成品于温度25-30℃、相对温度45％-75％的条件下，静置24小时，即得所需凝胶贴剂，模切凝胶贴尺寸,再进行包装封口。

本发明的有益效果是：

1、本发明通过配方中各组分协同作用，可以促进创面愈合生长，缩短创面的愈合时间，减少疤痕生成。

2、按本发明技术方案制备的水凝胶敷料透气性良好，含量均一，使用方便，针对创面能够抑制感染，不刺激。

3、本发明产品适用范围广：可以用于软组织挫伤、手术创伤、烧烫伤、机械性伤口等难愈合伤口具有良好的治疗效果。对旧伤形成的瘢痕亦有较好疗效。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。

表1为本发明实施例1～5和对比例1修复水凝胶敷料组分及其用量

本发明实施例1～5的制备方法：

S1、制备I相：将部分中和聚丙烯酸钠和交联剂混合均匀后，再加入甘油中，搅拌均匀得混合物I；依次称取纳米银、薰衣草精油、皮肤渗透剂、交联调节剂、T-80、填充剂加入混合物I中搅拌均匀，得到I相；

S2、制备II相：依次称取表皮生长因子、芦荟提取物、三七提取物、增粘剂并加入到去离子中，搅拌至充分溶解，得到II相；

S3、I相和II相混合：将得到的II相加入I相，以15/40HZ 的频率搅拌，在真空度为-0.08MPa条件下，搅拌10-15min，得到水凝胶膏体；

S4、制备凝胶贴：将水凝胶膏体通过涂布切割机上，涂布在无纺布，得到半成品，将所得的半成品于温度25-30℃、相对温度45％ -75％的条件下，静置24小时，即得所需凝胶贴剂，模切凝胶贴尺寸, 再进行包装封口。

对比例1，为不含有表皮生长因子、纳米银、薰衣草精油、芦荟提取物和三七提取物等活性成分的空白水凝胶敷料，对比例1的制备方法：

S1、制备I相：将部分中和聚丙烯酸钠和交联剂混合均匀后，再加入甘油中，搅拌均匀得混合物I；依次称取皮肤渗透剂、交联调节剂、T-80、填充剂加入混合物I中搅拌均匀，得到I相；

S2、制备II相：称取增粘剂并加入到去离子水中，搅拌至充分溶解，得到II相；

S4、制备凝胶贴：将水凝胶膏体通过涂布切割机上，涂布在无纺布，得到半成品，将所得的半成品于温度25-30℃、相对温度45％ -75％的条件下，静置24小时，即得所需凝胶贴剂，模切凝胶贴尺寸，再进行包装封口。

致敏性评价

试验选用普通级豚鼠，雌雄各半，500x400x250mm3豚鼠笼，饲养密度5只/笼。温度19.9-25.8℃，相对湿度45.0-70.6％，换气次数:≥8 次/h，动物照明时间:每日12h/12h交替照明。观察了水凝胶敷料的豚鼠主动皮肤过敏反应。选取白色豚鼠40只，雌雄各半，分为3组，分别为对比例1组、阳性对照组(2，4-二硝基氯苯)和实施例1组。在第0、第7天和第14天，将对比例1、1％2，4-二硝基氯苯和实施例 1分别涂或贴在相应的动物左侧背部脱毛区，6h后用温水去掉药物。末次给受试物致敏后14天，在激发接触阶段，将对比例1、0.1％2， 4-二硝基氯苯和实施例1涂贴于相应的动物右侧脱毛区，6h后用温水去掉药物，即可比较观察皮肤过敏反应情况，然后于24h、48h和72h 再次观察。

试验结果:阳性对照组过敏反应致敏反应率为100％(6h)， 60％(24h)，20％(48h)和0％(72h)，皮肤致敏性评价分别为极度致敏性(6h)，中度致敏性(24h)、轻度致敏性(48h)和无致敏性(72h)；对比例1 组过敏反应6h，24h，48h和72h致敏反应率均为0，皮肤致敏性评价均为无致敏性，实施例1组过敏反应6h、24h、48h和72h致敏反应率均为0，皮肤致敏性评价均为无致敏性。

表1、水凝胶敷料给予豚鼠主动皮肤过敏试验观察症状评分情况表(6h，24h)

表2、水凝胶敷料给予豚鼠主动皮肤过敏试验观察症状评分情况表(48h,72h)

结论：在本试验条件下，本发明对豚鼠未见明显主动皮肤过敏反应。

抑菌试验

采用琼脂扩散纸片法和菌落计数法测定凝胶对待测菌种(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼氏不动杆菌、铜绿假单胞杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌)的抑菌效果。制备含108/ML待测菌种的菌悬液，均匀涂布于凝固的营养琼脂培养基平板表面，每个平板100μL；在无菌条件下将凝胶均匀涂于直径为0.3cm、灭菌烘干过的滤纸片上，将制备好的凝胶滤纸片(以灭菌滤纸片为空白对照)贴于涂布好测试菌种的平板上，每个平板上纸片重复数为4，于37℃恒温培养24h，取接触面培养物作梯度稀释，取1ML上述稀释菌悬液于平板中，用琼脂倾注平板，混匀，待凝固后倒置于37℃恒温培养24h，计算菌落总数，菌落总数的计算方法参照GB47892-2010，抑菌效果见表3。

抑菌率(％)＝(空白对照菌落总数-凝胶菌落总数)/空白对照菌落总数*100

表3抑菌试验结果

由表3可看出，本发明实施例1～5对创面常感染菌的抑菌率均在 90％以上，各组对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果最优；综合上述试验可得出，本发明在抗致敏性及抑菌效果方面均有突出的表现。

临床试验

1、资料与方法

一般资料：烧烫伤患者150例，男80例，女70例，年龄7-65岁，平均年龄36±2岁；按照烧烫伤原因分为：沸水烫伤54例，火烧伤 96例；按照烧烫伤程度分为：深Ⅱ度烧烫伤90例，Ⅲ度烧烫伤60 例。

2、分组与给药方法

分组：将上述深Ⅱ度烧烫伤90例患者随机分成5组，每组18 人，各组给药方法如下：

1组：外敷本发明实施例1制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

2组：外敷本发明实施例2制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

3组：外敷本发明实施例3制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

4组：外敷本发明实施例4制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

5组：外敷本发明实施例5制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

将上述Ⅲ度烧烫伤60例患者分成5组，每组12人，各组给药方法如下：

1组：外敷本发明实施例1制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

2组：外敷本发明实施例2制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

3组：外敷本发明实施例3制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

4组：外敷本发明实施例4制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

5组：外敷本发明实施例5制备的创面疤痕修复水凝胶敷料；

给药方法：将烫烧伤的创面常规消毒，先用低浓度的碘伏和生理盐水简单清洗创面，清除附着物及脱落皱皮，张力高的水疱穿刺放液，尽量保持残留上皮，剪除脱落或坏死表皮，感染创面行彻底清创，向创面外敷创面疤痕修复水凝胶敷料，白天每4～5小时给药1次，每天给药3～4次。

3、痊愈疗效标准：用药后肿胀消失，疼痛感消失，创面无感染，痂下愈合，有表皮生长，创面基本修复或全部修复。用药后记录7d、 14d、21d内痊愈人数，计算14d治愈率，14d治愈率＝14d内痊愈人数/病例总人数×100％；定义创面完全上皮化所需的时间为愈合时间，记录每例患者的愈合时间，并对愈合时间进行t检验比较；记录烧烫伤患者的创面疤痕情况，记录留下疤痕的患者例数，计算疤痕率，疤痕率＝留下疤痕的患者例数/病例总人数×100％；应用统计软件进行分析，以p<0.05具有统计学差异性，试验结果见表4。

4、试验结果。

表4试验结果

结论：在治疗深Ⅱ度和Ⅲ度烧烫伤上，本发明实施例1～5均取得了显著的效果，特别是在提高14d治愈率和缩短愈合时间方面都有显著的进步；从治疗烧烫伤的疤痕率来看，随着烧烫伤程度的加重，本发明实施例1～5治疗深Ⅱ度和Ⅲ度烧烫伤疤痕产生率极低，显然，本发明在治疗烧烫伤后的留疤问题上取得了明显的技术效果。

应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。

Claims

1.一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于，由以下质量百分数的组分组成：

0.0001～2％纳米银，所述纳米银粒径规格为10～25nm、25～50nm和50～100nm规格中的一种或多种；

0.5～5％薰衣草精油，所述薰衣草精油通过有机溶剂中处理薰衣草干花粉而得；

0.5～5％透皮吸收剂，所述透皮吸收剂选择吐温80；

6～15％部分中和聚丙烯酸钠，所述部分中和聚丙烯酸钠为亲水性聚丙烯酸树脂，所述部分中和聚丙烯酸钠为中和程度30％聚丙烯酸70％聚丙烯酸钠、中和程度50％聚丙烯酸50％聚丙烯酸钠、中和程度70％聚丙烯酸30％聚丙烯酸钠三种规格中的一种或者多种组合；

0.5～3％交联剂，所述交联剂为多价金属化合物；

25.0～35.0％甘油；

4～59％去离子水。

2.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述表皮生长因子通过基因重组技术制备，利用水稻胚乳细胞表达蛋白提纯工艺制得；所述表皮生长因子分子量为6kD，含有53个氨基酸，分子内有3个二硫键。

3.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述薰衣草精油的制备：薰衣草干花粉碎过筛，加入所述过筛后的薰衣草干花粉碎重量的15倍正已烷，充分浸润后置于超声波容器内，超声处理1.5h，取出冷却至室温，抽滤，滤出提取液蒸发浓缩即得所述薰衣草精油。

4.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述芦荟提取物的制备：取芦荟加入芦荟重量的15倍的蒸馏水，用超声提取1h，收集提取液，再加入芦荟重量的10倍蒸馏水，用超声处理提取1h，收集提取液，然后将滤液合并，滤液浓缩至芦荟重量的5倍，过滤即得所述芦荟提取物。

5.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述三七提取物的制备：取三七粉碎成粗粉，加入三七粉重量的15倍75％乙醇，浸泡40min，用超声提取1.5h，收集提取液，再加入三七粉重量的10倍75％乙醇，用超声提取1h，收集提取液，然后将滤液合并，滤液浓缩至三七重量的5倍，过滤即得所述三七提取物。

6.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述皮肤渗透剂为氮酮、油酸、二甲基亚枫、薄荷脑、尿素等中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述部分中和聚丙烯酸钠分子量为200～300万。

8.根据权利要求1所述的一种创面疤痕修复水凝胶敷料，其特征在于：所述交联剂是氢氧化铝、铝淀粉、琥珀酸铝、二羟基氨基乙酸铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、氧化镁、氢氧化镁、偏硅酸镁铝等中的一种或多种。

9.一种创面疤痕修复水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、制备I相：将8g部分中和聚丙烯酸钠和0.6g交联剂混合均匀后，再加入30g甘油中，搅拌均匀得混合物I；依次称取0.001mg纳米银、1g薰衣草精油、1g皮肤渗透剂、0.6g交联调节剂、0.6g T-80、5g填充剂加入混合物I中搅拌均匀，得到I相；

S3、I相和II相混合：将得到的II相加入I相，以15/40HZ的频率搅拌，在真空度为-0.08MPa条件下，搅拌10-15min，得到水凝胶膏体；

S4、制备凝胶贴：将水凝胶膏体通过涂布切割机上，涂布在无纺布，得到半成品，将所得的半成品于温度25-30℃、相对温度45％-75％的条件下，静置24小时，即得所需凝胶贴剂，模切凝胶贴尺寸,再进行包装封口。