CN113925998A - 一种促进伤口愈合的次氯酸敷料 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种次氯酸敷料。所述发明还涉及敷料在促进伤口愈合方面的用途。具体地，所述敷料包含次氯酸或其可药用盐、硅酸盐和有机酸，其中，次氯酸或其可药用盐为敷料的活性成分，硅酸盐可为凝胶基质，有机酸可为pH调节剂。本发明的次氯酸敷料能够有效地促进伤口愈合，并且无明显毒副作用。

Description

一种促进伤口愈合的次氯酸敷料
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种促进伤口愈合的次氯酸敷料。本发明还涉及所述敷料的制备方法及其在促进伤口愈合方面的用途。
背景技术
伤口愈合包括凝集期、炎症期、组织形成及组织重构四个阶段，其中炎症期是创面愈合的限速步骤，过度的炎症反应将会延长创面的愈合时间，并导致疤痕等增生组织的形成。目前用于伤口护理、特别是促进伤口愈合的药物并不多，仍以消毒剂或抗生素作为主要护理手段，现有的研究表明，抗生素和消毒剂并不是促进创面愈合的理想选择。
次氯酸(HClO)是一种强氧化剂,它是机体受到感染后由白细胞产生的毒性最强、丰度最高的氧化剂。它能穿透细菌、病毒等微生物的细胞壁或衣壳，对包括新型冠状病毒COVID-19在内的病毒、真菌、细菌(包括耐药菌)具有极强的杀灭作用，是一种广谱、速效的杀菌物质，在临床中广泛应用于各类创面、创口，能够显著降低感染率，促进其快速愈合。
研究表明，低浓度的次氯酸兼具杀灭微生物、抗炎、促进表皮生长等多重作用，是用于创面愈合的理想敷料(JDRUGSDERMATOL，2017，16(3)：209-212)。
现有次氯酸敷料类产品，多以溶液状态存在。当次氯酸溶液喷涂于患处后，其中的次氯酸会很快挥发，相应的作用时间较短。凝胶制剂保湿性强，但现有的凝胶基质如卡波姆、羧甲基纤维素钠等，用于制备次氯酸凝胶制剂时，会导致次氯酸含量及稳定性急剧下降，给次氯酸凝胶制剂开发带来困难。
发明内容
本发明人在研究中发现，当选用硅酸盐为凝胶基质、有机酸为pH调节剂时，所制得的次氯酸凝胶，能有效避免次氯酸的分解，延长次氯酸在患处或物体表面的作用时间。
由此提供了下述发明：
本发明的第一方面涉及一种次氯酸敷料，其包含有效量的次氯酸或其可药用盐，以及硅酸盐和有机酸。
根据本发明所述的次氯酸敷料，
其用于促进伤口愈合。
根据本发明所述的次氯酸敷料，其中，次氯酸或其可药用盐为敷料的活性成分；优选地，活性成分仅由次氯酸或其可药用盐组成。
根据本发明所述的次氯酸敷料，其中，不拘于理论的限制，本发明人推测硅酸盐的作用包括但不限于凝胶基质。
根据本发明所述的次氯酸敷料，其中，不拘于理论的限制，本发明人推测有机酸的作用包括但不限于pH调节剂。
根据本发明所述的次氯酸敷料，其为凝胶剂。
根据本发明的所述的次氯酸敷料，其中，按照次氯酸敷料的质量百分比计算，次氯酸或其可药用盐，按有效氯计，含量为0.001％～1％(已经折合计算成次氯酸或其可药用盐的质量百分比含量，下同)，优选为0.003％-0.1％，更优选为0.01％-0.1％。
根据本发明的所述的次氯酸敷料，其中，按照次氯酸敷料的质量百分比计算，所述硅酸盐的含量为0.2％～5％，优选为2.0％-3.2％，例如：2.70％、2.08％、3.04％、2.39％、2.87％、2.56％、2.60％。
根据本发明的所述的次氯酸敷料，其中，按照次氯酸敷料的质量百分比计算，所述有机酸的含量为0.03％～0.18％，优选为0.06％-0.12％。
根据本发明的所述的次氯酸敷料，其中，所述次氯酸的可药用盐选自次氯酸钠和次氯酸钙中的一种或多种。
根据本发明所述的次氯酸敷料，其中，所述硅酸盐选自硅酸钠镁锂、硅酸镁钠－焦磷酸盐、氟硅酸纳镁中的一种或多种。
根据本发明所述的次氯酸敷料，其中，所述有机酸为柠檬酸、苹果酸和/或氨基磺酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为柠檬酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为苹果酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为氨基磺酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为柠檬酸和苹果酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为柠檬酸和氨基磺酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为苹果酸和氨基磺酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为柠檬酸、苹果酸和氨基磺酸。
在本发明的一个实施方案中，所述有机酸为氨基磺酸，以及选自柠檬酸和苹果酸中的一种或者两种。
根据本发明的所述的次氯酸敷料，其中，所述硅酸钠镁锂为LaponiteXLG，所述硅酸镁钠－焦磷酸盐为LaponiteXLS，或者，所述氟硅酸纳镁为LaponiteXL21。
根据本发明的所述的次氯酸敷料，其还包含至少一种渗透压调节剂，例如氯化钠。
根据本发明的第一方面所述的一种促进伤口愈合的次氯酸敷料，其组分和含量如下面的(1)-(3)组中的任意一组中的任一处方所示，下述处方中，如无特别表述，含量(％)均指定容后的最终百分含量。
(1)表1中所用次氯酸水溶液有效氯含量为13.54％：
表1
Figure BDA0002558932160000031
(2)表2中所用次氯酸钠溶液有效氯含量为10.31％：
表2
Figure BDA0002558932160000032
(3)表3中所用次氯酸钙溶液有效氯含量为30.08％：
表3
Figure BDA0002558932160000041
每种处方除上述成分外，还需按比例加入0.1％的氨基磺酸、0.9％的氯化钠，加水定容至100％后，取柠檬酸(或苹果酸)适量调节pH值；优选地，pH为5-6，更优选为5.4±0.2。
上面的(1)-(3)组中，每组均包含7个处方。
本发明的第二方面涉及一种制备本发明第一方面的次氯酸敷料的方法，包括下述步骤：
(1)取适量纯化水，加入硅酸盐，搅拌至溶液透明清亮，得到第一溶液；
(2)另取适量纯化水，加入次氯酸或其可药用盐、氨基磺酸，得到第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，在搅拌状态下加入氯化钠，溶解后，再用纯化水补足余量；
(4)用柠檬酸和/或苹果酸调节pH值至5-6。
本发明的第三方面涉及本发明第一方面的次氯酸敷料在制备促进伤口愈合的敷料中的用途。优选地，所述伤口为烧伤伤口、烫伤伤口、溃疡、机械损伤伤口或手术切口。
本发明中，如果没有特别说明，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或症状的量。
本发明中，如果没有特别说明，次氯酸或其可药用的含量按有效氯计，并折合计算成次氯酸或其可药用盐的质量百分比含量。
本发明中，术语“有效氯”是指在次氯酸敷料中发挥作用的次氯酸分子，其中，以次氯酸钠为活性成分的敷料“有效氯”的测定方法依据GB19106-2013《次氯酸钠》中“有效氯的测定”进行；以次氯酸钙为活性成分的敷料“有效氯”的测定方法依据GB/T10666-2019《次氯酸钙》中“有效氯的测定”进行；以次氯酸水溶液为活性成分的敷料“有效氯”的测定方法参照GB19106-2013《次氯酸钠》中“有效氯的测定”进行。
本发明中，如果没有特别说明，各辅料的含量，均为质量百分比含量。
发明的有益效果
本发明的次氯酸敷料具有选自如下的(1)-(3)中的一项或者多项技术效果：
(1)良好的稳定性，例如：有效避免次氯酸的分解，和/或，延长次氯酸在患处、人体表面或物体表面的作用时间；
(2)能够有效地促进伤口愈合；
(3)无明显毒副作用。
附图说明
图1为试验例2中试验动物的三对6点皮内注射位点示意图。
图2A-2E为试验例2中各组动物致敏试验结果图片。其中：2A.极性浸提液试验组动物皮肤未见明显的红斑和水肿(激发后48h)；2B.极性浸提液溶剂对照组动物皮肤未见明显的红斑和水肿(激发后48h)；2C.非极性浸提液试验组动物皮肤未见明显的红斑和水肿(激发后48h)；2D.非极性浸提液溶剂对照组动物皮肤未见明显的红斑和水肿(激发后48h)；2E.阳性对照组动物皮肤可见中度红斑和水肿(激发后48h)。
图3为试验例3中试验动物注射位点排列位置示意图。
图4A-4J为试验例4中试验样品放置以及滤膜染色照相图片。其中：4A.染色前阳性对照样品；4B.染色前有细胞无样品的阴性对照滤膜；4C.染色前无细胞有样品的空白对照滤膜；4D-E4.染色前试验样品。4F.染色后阳性对照样品；4G.染色后有细胞无样品的阴性对照滤膜；4H.染色后无细胞有样品的空白对照滤膜；4I-4J.染色后试验样品。其中，4A和4F中的四个样品均为阳性对照样品；4C-4E以及4H-4J中右下角的样品均为阴性对照样品，其余三个样品为试验样品。
图5A-5C为试验例4中显微镜下观察滤膜上的细胞形态图片。其中，5A.试验样品下；5B.阴性对照滤膜；5C.阳性对照下的脱色区边缘。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
实施例1：次氯酸敷料的制备(样品组1)
处方如表4所示：
表4
Figure BDA0002558932160000061
每种处方除上述成分外，还需按比例加入0.1％的氨基磺酸、0.9％的氯化钠，加水定容至100％后，取柠檬酸(或苹果酸)适量调节pH值。
制备工艺如下：
(1)取纯化水300g，按表1要求加入LaponiteXLG、LaponiteXLS或Laponite XL21，搅拌至溶液透明清亮，得溶液1。
(2)另取纯化水100g，加入次氯酸水溶液0.37g、氨基磺酸0.5g，混匀，得溶液2。
(3)将溶液1与溶液2混合，在搅拌状态下加入氯化钠4.5g，溶解后，再加纯化水至500g，得溶液4。
(4)将溶液4用柠檬酸(或苹果酸)调节pH值至5.4±0.2，即得。
实施例2：次氯酸敷料的制备(样品组2)
处方如表5所示：
表5
Figure BDA0002558932160000071
每种处方除上述成分外，还需按比例加入0.1％的氨基磺酸、0.9％的氯化钠，加水定容至100％后，取柠檬酸(或苹果酸)适量调节pH值。
制备工艺如下：
(1)取纯化水300g，按表2要求加入LaponiteXLG、LaponiteXLS或Laponite XL21，搅拌至溶液透明清亮，得溶液1。
(2)另取纯化水100g，加入次氯酸钠溶液0.485g、氨基磺酸0.5g，混匀，得溶液2。
(3)将溶液1与溶液2混合，在搅拌状态下加入氯化钠4.5g，溶解后，再加纯化水至500g，得溶液4。
(4)将溶液4用柠檬酸(或苹果酸)调节pH值至5.4±0.2，即得。
实施例3：次氯酸敷料的制备(样品3组)
处方如表6所示：
表6
Figure BDA0002558932160000072
每种处方除上述成分外，还需按比例加入0.1％的氨基磺酸、0.9％的氯化钠，加水定容至100％后，取柠檬酸(或苹果酸)适量调节pH值。
制备工艺如下：
(1)取纯化水300g，按表3要求加入LaponiteXLG、LaponiteXLS或Laponite XL21，搅拌至溶液透明清亮，得溶液1。
(2)另取纯化水100g，加入次氯酸钙溶液0.165g、氨基磺酸0.5g，混匀，得溶液2。
(3)将溶液1与溶液2混合，在搅拌状态下加入氯化钠4.5g，溶解后，再加纯化水至500g，得溶液4。
(4)将溶液4用柠檬酸(或苹果酸)调节pH值至5.4±0.2，即得。
对照例1：次氯酸敷料的制备(对照1组)
处方如表7所示：
表7
Figure BDA0002558932160000081
每种处方除上述成分外，还需按比例加入0.1％的氨基磺酸、0.9％的氯化钠，加水定容至100％后，取柠檬酸(或苹果酸)适量调节pH值。
制备工艺如下：
(1)取纯化水300g，按表4要求加入卡波姆或羧甲基纤维素钠，搅拌至溶液透明清亮，得溶液1。
(2)另取纯化水100g，加入次氯酸溶液0.485g、氨基磺酸0.5g，混匀，得溶液2。
(3)将溶液1与溶液2混合，在搅拌状态下加入氯化钠4.5g，溶解后，再加纯化水至500g，得溶液4。
(4)将溶液4用柠檬酸(或苹果酸)调节pH值至5.4±0.2，即得。
对照例1与实施例2的不同在于，将实施例2中的凝胶基质硅酸盐替换为卡波姆或羧甲基纤维素钠。
对照例2：次氯酸敷料的制备(对照2组)
处方如表8所示：
表8
Figure BDA0002558932160000091
每种处方除上述成分外，还需按比例加入0.9％的氯化钠，加水定容至100％后，取盐酸(或氢氧化钠)适量调节pH值。
制备工艺如下：
(1)取纯化水300g，按表4要求加入LaponiteXLG、LaponiteXLS或Laponite XL21，搅拌至溶液透明清亮，得溶液1。
(2)另取纯化水100g，加入次氯酸钠溶液0.485g，混匀，得溶液2。
(3)将溶液1与溶液2混合，在搅拌状态下加入氯化钠4.5g，溶解后，再加纯化水至500g，得溶液4。
(4)将溶液4用盐酸(或氢氧化钠)调节pH值至5.4±0.2，即得。
对照例2与实施例2的不同在于，将实施例2中的有机酸替换为无机酸或碱。
实施例(样品组1-3)及对照例(对照组1-2)的处方中，理论有效氯含量(次氯酸或其可药用盐的有效氯含量*百分含量)均为0.01％左右，实际测定方法依据GB
19106-2013或GB/T10666-2019中“有效氯的测定”进行，检测0h和24h后所有处方中的实际有效氯含量，结果如表9所示：
表9实施例及对照例的实际有效氯含量(％)
Figure BDA0002558932160000092
Figure BDA0002558932160000101
由表9的数据可知：次氯酸凝胶制剂的制备，当选用硅酸盐为凝胶基质、有机酸为pH调节剂时，所制得的凝胶有效氯含量高、稳定性好；当选用卡波姆、羧甲基纤维素钠为凝胶基质或无机酸等为pH调节剂时，所制得的凝胶含量低、稳定性差。
综上所述，本发明提供的次氯酸凝胶制剂的制备方法，能有效避免次氯酸的分解，克服了使用常规凝胶基质(如卡波姆、羧甲基纤维素钠等)引起的产品含量降低及稳定性差的困难，延长了次氯酸在患处或物体表面的作用时间。
依据表9所示的样品有效氯含量测定结果，本发明选用样品组1(或样品组2)中的第4个样品(分别记为实施例a、实施例b)，对照组1中的第3个样品(记为对照例a)，作为下述试验例1-4中所用的样品或对照。
试验例1：促进伤口愈合试验
1.试验体系
试验动物：C57BL/6小鼠(健康、成年)，体重范围在22-24g，10只/组；
试验药品：实施例a、实施例b；对照例a；生理盐水、市售颖创次氯酸伤口液体敷料。
环境控制：温度为18℃-22℃；湿度为40％-50％。
2.试验步骤
小鼠背部全层皮肤创面的制备过程如下：首先，腹部注射戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉小鼠，剪去背部毛发，暴露皮肤，此过程要尽量避免造成皮肤损伤，毛发剃除干净后，用温水清洗，再用无菌脱脂棉球蘸取碘伏进行擦拭消毒；其次，用6mm活检打孔器构建全皮层创面，并用解剖剪刀和镊子进行组织分离；最后，用无菌生理盐水对创面进行冲洗，并涂抹0.3mL的药剂，每处理好一个创面，即刻覆盖外用无菌纱布，并用无菌弹力绷带缠裹固定，实验小鼠须分笼饲养，每两天换用一次药剂。
制造创面后的第10天对创面进行评价：用数字照相机拍照观察创面修复及其肉芽组织生长情况，本评价体系以创面上覆盖一层新的表皮为愈合标准。
分别拍照记录给药第0天和第10天小鼠伤口的愈合情况，并在照片中标注1cm2见方的标尺作为参考值，再用PS作图工具勾画出伤口面积。用伤口面积除以标尺面积，即为伤口的相对面积。
小鼠伤口愈合率的计算：用初始伤口相对面积(S0)与现有伤口相对面积(S10)的差值，除以初始伤口相对面积(S0)，即得。
伤口愈合率＝(S0-S10)/S0
计算每一组的平均伤口愈合率。
3.试验结果及结论
各组小鼠的平均伤口愈合率如表7所示。
结果显示，本发明的次氯酸凝胶制剂具有良好的促进伤口愈合的作用，其愈合率高于次氯酸溶液剂。
表10
Figure BDA0002558932160000111
备注：市售颖创次氯酸伤口液体敷料在伤口处理14d后愈合率可达100％。
试验例2：皮肤致敏试验
1.试验体系
试验动物：Dunkin-Hartely豚鼠(健康、成年)，体重范围在300.4g-499.6g，10
只/试验组，5只/对照组。
试验药品：实施例a、生理盐水、棉籽油、0.2g/mL2-巯基苯并噻唑碳酸钠溶液。环境控制：温度为18℃-22℃；湿度为42％-51％。
2.样品制备极性浸提液：
表11
Figure BDA0002558932160000121
非极性浸提液：
表12
Figure BDA0002558932160000122
溶剂对照：浸提介质在相同的浸提条件下制备。
浸提液状态：
表13
Figure BDA0002558932160000123
备注：浸提结束后，浸提液立即用于试验。浸提液在使用前未经过离心、过滤或其他处理。
3.试验步骤
3.1.皮内诱导
试验前将每只动物颈肩胛处的被毛剪去30×40mm。
在每只动物的去毛处进行碘酒酒精常规皮肤消毒，然后作三对6点皮内注射试样(图1)。每个点注射0.1mL试样。分组情况如下：
试验样品组：
第1对：弗氏完全佐剂与溶剂以50：50(体积比)比例混合的乳化剂。
第2对：浸提液。
第3对：浸提液与弗氏完全佐剂和溶剂(50％)以50：50(体积比)比例混合的
乳化剂。
溶剂对照组：
第1对：弗氏完全佐剂与溶剂以50：50(体积比)比例混合的乳化剂。
第2对：生理盐水/棉籽油。
第3对：生理盐水/棉籽油+弗氏完全佐剂。
阳性对照组：
第1对：弗氏完全佐剂与溶剂以50：50(体积比)比例混合的乳化剂。
第2对：0.2g/mL2-巯基苯并噻唑碳酸钠溶液。
第3对：0.2g/mL2-巯基苯并噻唑碳酸钠溶液+弗氏完全佐剂。
3.2.局部诱导
皮内注射7天后对动物进行局部诱导。试验前应对每只动物前次局部诱导部位的皮肤再次剪毛，在局部敷贴应用前24h，试验区用10％十二烷基硫酸钠进行预处理，按摩导入皮肤。
采用封闭式斑贴法，覆盖5层约8cm2擦镜纸，滴加试验样品浸提液浸透擦镜纸使之贴在皮肤上，依次覆盖3cm×3cm大小的塑料薄膜和纱布，再粘贴块状和条状医用胶布，使敷贴物固定不脱落。观察记录敷贴后动物的异常反应，并于48h后除去敷贴物和包扎物。
3.3.激发
局部诱导14天后对动物进行激发。激发试验的前一天，配制脱毛剂涂在动物的侧背部白毛处，对每只动物进行脱毛。用温水冲净残留脱毛剂，擦干动物身体。
脱毛后24h在脱毛区皮肤处试验，方法同局部诱导。试样为浸提液(溶剂对照液或阳性对照液)和弗氏完全佐剂应用液的乳化剂，于24h后除去封闭包扎敷贴物。观察记录激发后动物的异常反应。
3.4.动物观察
除去敷贴物后24h和48h，观察试验组和对照组动物激发部位皮肤情况，按表14规定的分类记分系统描述每一激发部位和每一观察时间的皮肤反应情况。
表14.MagnussonandKligman分级
敷贴试验反应 分级
无明显改变 0
散发性或斑点状红斑 1
中度融合性红斑 2
重度红斑和/或水肿 3
3.4.结果判定标准
溶剂对照组和试验组中所有动物的等级<1，可确认为阴性结果。
溶剂对照组中动物等级<1，试验组中动物等级>1；或溶剂对照组中动物等级≥1，试验组中动物反应超过溶剂对照组中最严重的反应时，可确认为阳性结果。
试验中出现反应的动物数量多于溶剂对照组，但反应的强度不超过溶剂对照组。在此情况下，进行再次激发以明确判定反应，再次激发在首次激发后1周到2周进行，方法与首次激发相同，只是贴敷于动物腹侧未试验部位。
4.试验结果及结论
各组(极性浸提液、非极性浸提液、溶剂对照、阳性对胆)动物分级结果见表15和图2A-图2E。
表15试验组与对照组动物激发后MagnussonandKligman分级
Figure BDA0002558932160000141
Figure BDA0002558932160000151
试验(极性浸提液、非极性浸提液)组动物皮肤未见红斑和水肿。动物皮肤红斑和水肿等级<1。溶剂对照(生理盐水、棉籽油)组动物皮肤未见红斑和水肿，动物皮肤红斑和水肿等级<1。阳性对照组动物皮肤可观察到明显的红斑和水肿，部分动物皮肤可观察到焦痂和出血，该组动物的皮肤致敏反应发生率为100％。
在本次试验条件下，试验样品浸提液无皮肤致敏反应。
试验例3：刺激试验
1.试验体系
试验动物：日本大耳白家兔(健康、成年)，体重范围在2.2kg-2.6kg，3只；
试验药品：实施例a、生理盐水、橄榄油；
环境控制：温度为19℃-22℃；湿度为50％-55％。
3.样品制备
表16
浸提介质 浸提比例 取样量 浸提介质体积 浸提条件
极性 0.2g/mL 2.8g 14.0mL 37℃,72h，60rpm
非极性 0.2g/mL 2.8g 14.0mL 37℃,72h，60rpm
溶剂对照：浸提介质在相同的浸提条件下制备。
浸提液状态：
表17
Figure BDA0002558932160000161
备注：浸提结束后，浸提液立即用于试验。浸提液在使用前未经过离心、过滤或其他处理。
3.试验步骤
试验前，将动物背部脊柱两侧背毛用电动毛剪去除，动物皮肤无损伤。
试验时，按照图3所示，在每只家免指定部位注射20个位点，在极性浸提液注射点每一试验位点用5#针头皮内注射0.2mL极性浸提液，极性溶剂对照液注射点则注射0.2mL极性溶剂对照；非极性浸提液注射点注射0.2mL非极性浸提液，非极性溶剂对照液注射点注射0.2mL非极性溶剂对照，每个位点之间的距离为1厘米以上。
于注射后0、24、48、72小时观察记录各注射部位的红斑和水肿情况，按照GB/T16886.10-2017《医疗器械生物学评价第10部分：刺激与皮肤致敏试验》标准中皮内反应记分系统进行记分(表18)。
表18皮内反应记分系统
Figure BDA0002558932160000162
Figure BDA0002558932160000171
在72h评分后，分别将每只动物试验样品和溶剂对照的24h、48h、72h的全部红斑与水肿记分相加，再除以15{3(记分时间点)×5(试验样品或溶剂对照注射点)}计算出每只动物试验样品和溶剂对照的记分。3只动物记分相加后除以3得出每一试验样品和相应溶剂对照的总平均记分。试验样品记分减去溶剂对照记分可得出试验样品最终记分，如试验样品最终记分不大于1.0，则符合试验要求。在任何观察期，如试验样品平均反应疑似大于溶剂对照反应，应另取3只家兔复试，如试验样品最终记分不大于1.0，则符合试验要求。
4.试验结果及结论
各时期试验动物皮肤的记分情况见表19。
表19各时期试验动物皮肤红斑及水肿记分(5个注射点的记分)
Figure BDA0002558932160000172
Figure BDA0002558932160000181
由上表计算得：
试验样品极性浸提液的总平均记分为：(16+0)/(15*3)＝0.36
极性溶剂对照液的总平均记分为：(0+0)/(15*3)＝0.00。
试验样品极性浸提液的最终记分为：0.36-0.00＝0.36。
试验样品非极性浸提液的总平均记分为：(75+60)/(15*3)＝3.00。
非极性溶剂对照液的总平均记分为：(75+60)/(15*3)＝3.00。
试验样品非极性浸提液的最终记分为：3.00-3.00＝0.00。
本试验结果表明：受试样品极性浸提液和非极性浸提液的最终记分均小于1.0，符合GB/T16886.10-2017《医疗器械生物学评价第10部分：刺激与皮肤致敏试验》标准中皮内反应试验的要求。
试验例4：体外细胞毒性试验
1.试验体系
试验动物：小鼠成纤维细胞；
试验药品：实施例a、PBS溶液、20％苯酚溶液、10％血清的MEM培养基；
环境控制：温度为18℃-24℃；湿度为40％-70％。
2.样品制备
无菌操作。
试验样品：使用Φ5mm滤纸片饱和吸附试验样品后直接放置进行试验。
阴性对照：使用PBS溶液完全润湿的Φ5mm滤纸片。
阳性对照：使用20％苯酚溶液完全润湿的Φ5mm滤纸片。
3.试验步骤
3.1细胞准备
小鼠成纤维细胞使用含抗生素(100u/mL青霉素，100μg/mL链霉素)和10％血清的MEM培养基培养于37℃,5％CO2，饱和湿度条件下。细胞培养时采用无菌操作。当细胞生长至趋近融合，使用胰蛋白酶消化，收集细胞并调整细胞浓度2.5×105cell/mL进行下述试验。
3.2细胞培养
在Φ60mm的培养皿内，放入经过充分水化的孔径0.45μm的Φ50mm微孔滤膜，高温高压灭菌30min。取4皿灭菌好的滤膜，于每皿滤膜上加入10mL上述细胞悬液，另取1皿加入10mL不含细胞的培养液，放入37℃,5％CO2培养箱内培养24h。
将上述培养结束的滤膜取出，将滤膜细胞面朝下，紧贴在准备好的琼脂培养基上。取2皿含细胞的滤膜，在每皿滤膜表面放置3个试验样品和1个阴性对照样品；另取1皿含细胞的滤膜，在滤膜表面放置4个阳性对照样品；再另取含细胞的滤膜1皿和不含细胞的滤膜1皿，其中含细胞的滤膜表面不放置样品，不含细胞的滤膜表面放置3个试验样品和1个阴性对照样品。将所有培养皿放入37℃,5％CO2培养箱内培养2h。
培养时间结束，去掉样品与对照物，小心揭下滤膜，用PBS溶液淋洗滤膜，浸泡于琥珀酸脱氢酶染色液中，于37℃避光染色3h，取出后观察染色情况。
3.3结果判定标准
按表20规定的分类记分系统对细胞毒性反应进行结果评价，分级大于2级时被认为有细胞毒性作用。
表20滤膜扩散试验反应分级
Figure BDA0002558932160000191
Figure BDA0002558932160000201
4.试验结果及结论
实验结果见图4A-图4J，以及图5A-图5C。
在本试验条件下，试验样品下的滤膜被染色为蓝色，与其周围染色一致；镜下观察，细胞均被染色为蓝色，细胞生长良好，形态正常。
阴性对照下的滤膜被染色为蓝色，与其周围染色一致；镜下观察，细胞均被染色为蓝色，细胞生长良好，形态正常。
阳性对照下的滤膜染色后出现Φ8mm-Φ10mm的脱色区；镜下观察，区域内细胞不着色，并且大部分细胞溶解。
有细胞无样品的滤膜被染色为蓝色，无细胞有样品的滤膜不着色。
阴性对照组(0级)和阳性对照组(3级)符合预期。
本次试验的结果表明，试验样品无细胞毒性(0级)。

Claims (10)

1.一种次氯酸敷料，其包含有效量的次氯酸或其可药用盐，以及硅酸盐和有机酸。
2.根据权利要求1所述的次氯酸敷料，其中，所述次氯酸的可药用盐选自次氯酸钠和次氯酸钙中的一种或多种；
优选地，按照次氯酸敷料的质量百分比计算，次氯酸或其可药用盐的含量以有效氯计为0.001％～1％，优选为0.003％-0.1％，更优选为0.01％-0.1％。
3.根据权利要求1所述的次氯酸敷料，其中，所述硅酸盐选自硅酸钠镁锂、硅酸镁钠－焦磷酸盐、氟硅酸纳镁中的一种或多种；
优选地，所述硅酸钠镁锂为Laponite XLG，
优选地，所述硅酸镁钠－焦磷酸盐为Laponite XLS，
优选地，所述氟硅酸纳镁为Laponite XL21；
优选地，按照次氯酸敷料的质量百分比计算，所述硅酸盐的含量为0.2％～5％，优选为2.0％-3.2％，例如：2.70％、2.08％、3.04％、2.39％、2.87％、2.56％、2.60％。
4.根据权利要求1所述的次氯酸敷料，其中，所述有机酸为柠檬酸、苹果酸或氨基磺酸；
优选地，按照占次氯酸敷料的质量百分比计算，所述有机酸的含量为0.03％～0.18％，优选为0.06％-0.12％。
5.根据权利要求1所述的次氯酸敷料，其还包含至少一种渗透压调节剂，例如氯化钠。
6.根据权利要求1所述的次氯酸敷料，其为凝胶剂。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的次氯酸敷料，其用于促进伤口愈合。
8.一种次氯酸敷料，其组分和含量如下表(1)-(3)中的任意一组中的任一处方所示：
(1)
Figure FDA0002558932150000021
其中，次氯酸水溶液有效氯含量为13.54％；
(2)
Figure FDA0002558932150000022
其中，次氯酸钠溶液有效氯含量为10.31％；
(3)
Figure FDA0002558932150000023
其中，次氯酸钙溶液有效氯含量为30.08％；
其中，上述(1)-(3)组中，每种处方除已经列出的成分外，还包含0.1％的氨基磺酸、0.9％的氯化钠；加水定容至100％后，取柠檬酸或苹果酸适量调节pH值；
其中，含量(％)均指定容后的最终百分含量。
9.一种制备权利要求1至8中任一权利要求所述的次氯酸敷料的方法，包括下述步骤：
(1)取适量纯化水，加入硅酸盐，搅拌至溶液透明清亮，得到第一溶液；
(2)另取适量纯化水，加入次氯酸或其可药用盐、氨基磺酸，得到第二溶液；
(3)将第一溶液和第二溶液混合，在搅拌状态下加入氯化钠，溶解后，再用纯化水补足余量；
(4)用柠檬酸和/或苹果酸调节pH值至5-6。
10.权利要求1-8中任一权利要求所述的次氯酸敷料在制备用于促进伤口愈合的药物中的用途；优选地，所述伤口为烧伤伤口、烫伤伤口、溃疡、机械损伤伤口或手术切口。
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