CN105055768A - 一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂及其制备方法和应用，所述中药复方外用制剂其中药复方提取的有效部位由以下重量份数的中草药制成：穿山龙5～70g、皂角刺5～70g、五灵脂5～60g、川芎5～60g、当归5～60g、五倍子5～60g。本发明还包括中药复方外用制剂的制备方法和应用。本发明组方简洁、符合中医药理论；提取工艺简单，效应成分含量高，减少了非有效成分的引入，制剂工艺科学，效应成分在病变组织的透过率高，动物实验及人体试用效果显著，无不良反应。

Description

一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种中药复方外用制剂及其制备方法和应用，具体涉及一种治疗瘢痕的中药复方制剂及其制备方法和应用。

背景技术

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩是临床上常见的病理性瘢痕，也是现代医学上一个棘手难题，其治疗方法种类繁多，方法各异，均取得了较好的疗效，但都存在一定的局限性。

西医防治瘢痕主要是针对疤痕的形成机制，采用手术疗法、物理疗法、药物疗法或上述方法的综合疗法。其中，手术切除是增生性瘢痕最常用的治疗方法，但单纯切除的总体复发率大于50％；虽然近几年改进了手术切除方法，但是对创伤修复失控几乎没有影响，故仍可能因再次创伤愈合失控而导致瘢痕过量形成。物理疗法防治瘢痕也能起到一定的效果，例如，机械压迫法、激光治疗、放射治疗、冷冻治疗、硅胶薄膜敷贴等，这些治疗方法疗效有限，治疗时间长，可产生副作用，并引发各种并发症，复发率居高。生化药物或化学药物治疗依旧是防治病理性瘢痕的热点，但生化药物还不成熟，在短时期内还不能全面应用于临床，现有的药物疗效均有限，大多药物毒性较大，不能长期使用，且费用较高，不易被患者接受。

近年来，中医药防治瘢痕取得了重大成果，其前景广阔。目前，中医药学治疗防治瘢痕形成了两条路线：一、基于瘢痕形成的现代病理学研究机制，采用中草药的单体化合物、有效部位或单一中草药的研究或临床应用，主要针对瘢痕成纤维细胞的增殖和细胞活力、生长周期、凋亡的影响和对瘢痕组织中胶原的影响，或者对生长因子和血管内皮细胞的调节作用。比较受关注的中草药单体包括姜黄素、苦参碱、积雪草苷、汉防己甲素、丹参酮、雷公藤、苦参碱、槲皮素、粉防己碱、川芎嗪、常山酮、青蒿素、辣椒素、水蛭素等，有效部位如三七总甙；以及单味药五倍子、蜈蚣、红花、丹参的提取物等，甚至洋葱、绿茶、马鞭草、飞机草、碧萝芷、紫锥菊属(即松果菊属)植物的提取物。这种研究和治疗方法抛开了中医关于瘢痕的发病理论和中药的配伍理论，类似于化学药物的防治手段，而单一的化学药物、中药单体或单味中药很难达到理想的临床效果，还存在不可避免的不良反应。二、基于传统中医药的病机理论和药物配伍理论，早在西汉时期就有关于瘢痕的记载如《五十二病方》、《太平圣惠方》、《普济方》等，虽然各部医典对瘢痕的命名有所不同，如蟹足肿、黄瓜痈、肉龟等，但是对于瘢痕的认知及治疗方法是一脉相承。传统中医认为瘢痕与先天禀赋素体特异有关，加之遭受金创，火水之伤，余毒未净，气滞血瘀，搏结经络而成，特别是瘢痕疙瘩，按之坚硬，推之不移，当属血分病变，且多有瘙痒刺痛等伴随症状。因此，中医认为增生性瘢痕、瘢痕疙瘩的形成根源主要是创伤导致局部气滞血瘀，痰湿搏结于经脉。治疗依据病因、病机，主要以活血化瘀为主，兼化痰祛湿，滋阴润燥。文献报道较多的中药内服汤剂有复元活血汤加减(当归、桃仁、红花、三棱、莪术、柴胡、枳壳、穿山甲、土元、生牡蛎、土贝母)行气活血、软坚散结治疗气滞血瘀的瘢痕疙瘩；生脉散加味(党参、麦冬、生地、山药、枸杞、枣仁、五味子、白芍、菊花、木瓜、僵蚕)益气生津、养血润燥，治疗气亏阴虚、血燥筋急的瘢痕疙瘩的瘙痒；水蛭活血汤(水蛭、桃仁、红花、制乳香、制没药、三棱、莪术、炒白芍、伸筋草、炙穿山甲、威灵仙)治疗瘀血阻滞的瘢痕等传统名方。也有一些临床经验方如祛瘢效灵汤(生地、白花蛇舌草、马齿苋、玄参、花粉、丹参、赤芍、白芍、萆薢、橘叶、荔枝核、益母草、皂刺、紫草、穿山甲)等。而现有技术内服中药复方都需要长期服用，少则3个月，多则半年以上，甚至1年以上，长期大量内服必然存在很多不良反应，甚至一些毒性药物引起毒性反应，患者依从性差，临床疗效自然不理想。

现代中医学认为瘢痕的形成属于气血瘀滞，经络痹阻，痰湿凝结所致，治疗上应当活血祛瘀，软坚散结。因瘢痕发生于局部，故外治法多见，单纯内治法少见，故基于中医药理论的中药复方外治法也是中医药的特色，如大血藤洗剂(大血藤、丹参、红花、当归)外洗浸泡，可改善局部血液循环，抑制成纤维细胞增殖，促使瘢痕组织软化甚至消失；复方艾叶煎(艾叶、老松皮、威灵仙、红花组成浸洗)合并丁艾油(艾叶、丁香、红花、冰片组成)外涂瘢痕增生局部；复方蜈蚣药糊(蜈蚣、五倍子、大黄、红花)外敷；瘢痕涂膜(丹参、川芎、五倍子、苦参、冰片等)；经验方(皂角刺、三棱、莪术、白花蛇舌草、威灵仙、生南星、蒲公英、连翘、夏枯草、生乳没、半枝莲、蜈蚣、冰片)做成糊膏剂治疗瘢痕也取得显著疗效；也有中西药物配合用于临床治疗，既可改善局部血液循环，又有较强穿透力，从而促进瘢痕消退，或经超声使坚硬的结缔组织变软，使中药复方有效成分充分进入细胞内发挥作用，取得较好的疗效。但是，目前现有技术简单工艺制备的外用中药复方制剂，如传统的水提浓缩、醇提、油浸油炸等技术制备的水剂、酊剂、糊剂或膏剂，制剂中的效应成分含量低，瘢痕组织结构致密，复方效应成分很难渗透进入，很难能达到有效的治疗浓度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种安全、高效、临床上应用方便的治疗瘢痕的中药复方制剂。

本发明进一步所要解决的技术问题是，提供一种效应成分含量高的治疗瘢痕的中药复方外用制剂的制备方法。

本发明进一步所要解决的技术问题是，提供一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂的应用。

本发明解决其技术问题采用的技术方案：一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂，其中药复方提取的有效部位由以下重量份数的中草药制成：穿山龙5～70g(优选10～60g，更优选15～60g，最优选30～50g)、皂角刺5～70g(优选10～60g，更优选15～60g，最优选30～50g)、五灵脂5～60g(优选10～50g，更优选15～50g，最优选10～20g)、川芎5～60g(优选10～50g，更优选15～50g，最优选10～20g)、当归5～60g(优选10～50g，更优选15～50g，最优选10～20g)、五倍子5～60g(优选10～50g，更优选15～50g，最优选10～20g)。

进一步，所述复方外用制剂的剂型为乳膏剂，喷雾剂，医用敷料，贴剂或凝胶剂。

进一步，所述复方外用制剂的乳膏剂为O/W型乳膏剂；所述喷雾剂为O/W型微乳喷雾剂；所述医用敷料为O/W型微乳浸润的医用敷料，所述贴剂为水凝胶贴剂；所述凝胶剂为O/W型微乳凝胶。

进一步，所述复方外用制剂由所述活性成分和药用辅料组成，其中，中药复方提取的有效部位2～30％，药用辅料70～98％，以质量百分比计。

进一步，所述药用辅料，其中，贴剂的骨架材料选用聚丙烯酸钠和聚丙烯酸NP-700，交联剂选用甘羟铝和酒石酸，增稠剂选用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，卡波姆，保湿剂选用甘油，丙二醇，聚乙二醇等。O/W乳膏剂基质辅料由液体石蜡、十六醇、十八醇、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、平平加O、甘油、乳化剂OP、聚乙二醇-7-甘油辛酸(TEFOSE63)、葵酸酯(Labrasol)中两种以上的混合物及纯化水组成；O/W型乳喷雾剂中的乳化剂选自HLB值为5～19的非离子表面活性剂中的一种或两种以上的混合物(如二乙二醇单乙基醚、油酸聚乙二醇甘油酯)，助乳化剂选自丙二醇、丙三醇、聚甘油酯中的一种或两种以上的混合物，油相为肉豆蔻酸异丙酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯、棕榈酸或多种长链脂肪酸油混合物；凝胶剂的辅料由卡波姆、甘油、三乙醇胺、磷酸盐缓冲液(PBS液)等组成。

本发明组方所治之类瘢痕与先天禀赋特异，遭受金石之创，火水之伤，脉络受损，痹阻经脉，气血运行障碍则气阻血瘀，津液凝滞内生湿浊有关。气血津液与湿浊之邪搏结于腠理筋脉肌肉之间，故见皮肤瘢痕，按之坚硬，推之不移，不通则痛，血虚生风则痒而见相关伴随症状。肺主皮毛，肝主筋，脾主肌肉，特秉体质疾病发生之本，与肺脾肝肾脏腑功能相关；而血瘀、气滞、湿浊是瘢痕的形成重要因素，治宜以行气活血，祛湿通络为法。

组方中，穿山龙首见于《本草纲目拾遗》，之后流传于民间，近30年从民间收集而逐渐得到广泛应用，并收载于《全国中草药汇编》(1976，571，人民卫生出版社印)。方中重用该药为君，其性温味苦，归肺、肝经，温能活血，苦能祛湿，具有祛风除湿，活血通络的功效。皂角刺，性辛温，归肝、胃经，辛性走串，具有破坚削积、消肿托毒、活血祛瘀之功效，善拔毒祛风消肿。穿山龙、皂角刺二药合用，能气行血活，瘀散湿祛，则病因可消，脉络得通，共为君。五灵脂苦咸甘温，咸能软坚，活血止痛，《本草经疏》言“其功长于破血行血，故凡瘀血停滞作痛，……血滞经脉，气不得行，攻刺疼痛等证，在所必用”。川芎为血中之气药，与当归、皂角刺合用以活血散瘀，通脉止痛，助穿山龙、皂角刺行气、活血、化湿降浊之效，共为臣药。当归，活血化瘀，养血润燥祛风止痒；五倍子，味酸而涩，功善收痰湿消肿，二药共为佐助药；而五倍子为性寒之品，又具有消减穿山龙、皂角刺等行气活血化痰等药温燥耗血之弊，司反佐药之职。本发明虽为中药复方外用制剂，但谨守病机，气血互济，寒热平衡之要义，全方重用活血通络祛风之诸药，配伍养血、软坚之品，诸药共成标本兼治，以治标为主的良方。

现代药理学研究表明，穿山龙主要活性成分为甾体皂苷类化合物，在免疫调节、心脑血管、抗肿瘤等方面具有显著作用；皂角刺含有皂苷、黄酮以及脂肪酸等，具有免疫调节、抗凝血、抗纤维化、抗炎等作用；五灵脂化学成分比较复杂，含有大量的三萜类、黄酮、酚酸类、木质素以及微量元素等化合物，具有抗炎、抗氧化和免疫调节等作用，临床观察显示口服可以明显抑制瘢痕的形成；川芎含有多种天然活性成分，酚酸类和内酯类化合物是其主要成分，具有镇静、镇痛、保护心脑血管、抗菌、抗氧化、抗放射等多方面药理活性；当归含有苯酞类、黄酮类、香豆素类和有机酸类等化合物，具有免疫调节、改善血液循环、抗氧化、抗炎镇痛等作用；五倍子中的鞣质，酚酸类以及没食子酰葡萄糖类具有抗氧化、抗肿瘤等作用，五倍子醇提物能明显抑制成纤维细胞体外增殖率，并且对瘢痕成纤维细胞的作用较正常皮肤强，并且现代药理研究为该方药理学作用提供了佐证。

本发明进一步解决其技术问题采用的技术方案：一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂的制备方法，所述有效部位浸膏的制备包括以下步骤：

(1)将处方量的穿山龙、皂角刺、五灵脂、五倍子碎成10～60目粉末，采用5～20倍量20％～95％乙醇，分3～5次煎煮，分离煎煮液，浓缩，获得有效部位A；

(2)将川芎、当归粉碎成10～60目粉末，采用CO₂超临界萃取，或用3～15倍量石油醚，20％～95％乙醇有机溶剂分3～5次浸提，获得有效部位B；最后合并有效部位A、B，即得中药复方的有效部位；

本发明进一步解决其技术问题采用的技术方案：一种中药复方外用制剂在制备治疗瘢痕的药物中的应用。

本发明是基于中医对瘢痕的整体认识和现代病理学对瘢痕形成机制的研究结果，充分总结现有技术，结合多年临床经验，充分发挥中药复方制剂现代化技术的成果。本发明中药复方虽与现有技术中单味药有相同或相似之处，但君臣佐使无雷同，每味药的用量不同，效应有别，是在前人治疗方剂基础上的推陈出新，组方简洁，符合中医药理论，又得以现代药理学的佐证。基础研究显示，复方制剂中的效应成分具有良好的瘢痕组织透过性，具有软坚散结、活血化瘀、消肿止痛的作用，临床多年施用发现，起效迅速，临床效果良好，在有效抑制瘢痕痒感的同时，抑制瘢痕形成，促进瘢痕处皮肤功能的恢复；其次，复方所用中药均为常用中药，市场供应充足，价格低廉；再次，本发明中药复方外用制剂提取工艺简单，效应成分含量高，减少了非有效成分的引入，制剂工艺科学，效应成分在病变组织的透过率高，动物实验及人体试用效果显著，无不良反应。

综上所述，以本发明复方为基础所制备的制剂药效显著，毒性作用小，患者使用方便且顺应性高；同时采用现代工艺高效提取复方中有效部位，并将其制备成适合于治疗瘢痕的剂型，生产过程环境友好，产品稳定性高，成本低廉，具有良好的经济效益和社会效益。

附图说明

图1为活性部位提取和中药制剂制备技术路线图。

图2为中药复方乳膏剂中薯蓣皂苷和藁本内酯离体兔皮肤累计透过曲线。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：有效部位浸膏的制备

(1)将穿山龙50g、皂角刺50g、五灵脂20g、五倍子20g粉碎成20～60目粉末，加5倍量85％乙醇，浸泡2小时后，慢速分离浸提液，浸提3～5次，合并提取液，低温减压浓缩并回收乙醇，获得有效部位A，备用。

(2)取川芎20g、当归20g粉碎成40～60目粉末，CO₂超临界萃取，获得有效部位B，备用。

(3)合并有效部位A、B，即得中药复方的有效部位浸膏。

实施例2：有效部位浸膏的制备

(1)将穿山龙60g、皂角刺60g、五灵脂50g、五倍子50g粉碎成20～60目粉末，加5倍量85％乙醇，浸泡2小时后，慢速分离浸提液，浸提3～5次，合并提取液，低温减压浓缩并回收乙醇，获得有效部位A，备用。

(2)取川芎50g、当归50g粉碎成40～60目粉末，CO₂超临界萃取，获得有效部位B，备用。

(3)合并有效部位A、B，即得中药复方的有效部位浸膏。

实施例3：有效部位浸膏的制备

(1)将穿山龙10g、皂角刺10g、五灵脂10g、五倍子10g粉碎成20～60目粉末，加5倍量85％乙醇，浸泡2小时后，慢速分离浸提液，浸提3～5次，合并提取液，低温减压浓缩并回收乙醇，获得有效部位A，备用。

(2)取川芎10g、当归10g粉碎成40～60目粉末，用石油醚(60℃～90℃)200mL，浸泡3小时，过滤，药渣同法再浸提3次，合并石油醚提取液，40℃以下减压回收石油醚，获得有效部位B，备用。

(3)合并有效部位A、B，即得中药复方的有效部位浸膏。

实施例4：O/W乳膏剂的制备

称取TEFOSE638g、Labrasol2g、十六醇1g、十八醇2g、液体石蜡10g置容器内，80℃水浴加热至完全融化，保温；然后加入实施例1提取的中药复方有效部位10g，搅拌均匀，缓慢加入80℃纯化水67g，边加边搅拌；加完后继续搅拌30分钟，冷却即得含10.0％中药复方有效成分的O/W型乳膏剂。

实施例5：O/W型微乳喷雾剂、O/W型微乳医用敷料的制备

精密称取25g乳化剂二乙二醇单乙基醚或油酸聚乙二醇甘油酯和8g助乳化剂1，2-丙二醇混匀备用；另取1.5g油相肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸或油酸乙酯或单亚油酸甘油酯，5.0g实施例2中药组方提取的有效部位，搅拌下缓慢滴加到上述乳化剂和助乳化剂的混合物中，再缓慢加入纯化水至100g，将其在高压均质机上800bar压力下循环8次，或用匀浆机高速搅拌30min，即得含15.0％的O/W型微乳。

将上述制备的O/W型微乳分装于不透光按压式喷雾瓶中即得O/W型微乳喷雾剂。

将上述制备的O/W型微乳吸附于医用棉纱或纱布、或医用无纺布上，密封包装即为O/W型微乳医用敷料。

实施例6：凝胶的制备

称取1.0g卡波姆940，甘油10mL，加入PBS溶液5mL充分搅拌，溶胀过夜，滴加三乙醇胺调整pH为6.0～6.5。取实施例2中药组方提取的有效部位10g，加到溶胀好的凝胶基质中，加Labarasol0.1g，最后加PBS至100g，搅匀，即得含中药复方有效成分5.0％的凝胶剂。

实施例7：贴剂的制备

将50g聚丙烯酸钠NP-700，1.0g甘羟铝和2.0g酒石酸加入到50g甘油中，磁力搅拌器搅匀后作为I相备用；取2g羧甲基纤维素钠用20mL纯化水使其充分溶胀，搅拌均匀加入I相搅拌均匀，作为II相；另取5g卡波姆940用50mL纯化水使其充分溶胀，搅拌均匀加入II相，搅拌均匀，得到空白基质，加入实施例3复方活性部位20g，搅拌均匀，用三乙醇胺调pH6～8，即得加药基质，在水浴加热条件下搅拌炼和，均匀涂布于无纺纱布上即得到含复方有效部位10％的贴剂。

实施例8：中药复方制剂的体外透皮及药效学实验

一、O/W乳膏剂体外透皮实验

1、透皮吸收实验

用电推剪剪去兔背部两侧毛，饲养24小时后耳缘静脉注射空气处死，手术剥离背部去毛皮肤，仔细剔除皮下黏膜和脂肪组织，用生理盐水冲洗干净，得实验用新鲜全皮，滤纸吸干皮肤表面生理盐水，备用。

将制备好的同一离体兔皮肤剪成大小适宜的4块，分别固定在4个Franz扩散池的供药池和接受池之间，皮肤角质层面向供药池，有效渗透面积为0.785cm²。接受池体积为17mL，兔皮肤真皮一侧与接收液接触，排净气泡，接收液为30％乙醇-生理盐水，Franz扩散池外(37±0.5)℃水浴循环，接受池内300rpm恒速搅拌。温度恒定后，1个供药池轻轻注入30％乙醇-生理盐水，另外3个供药池加入含10.0％中药复方有效成分的O/W型乳膏剂2g。

恒速搅拌并开始记时，分别在开始后1、2、4、6、8、12、18、24h从取样管抽取接受液1.0mL，置于具塞试管中，每次取样后均补加1.0mL等温接收液并排除接受室中的气泡。取出的1.0mL样液经微孔滤膜过滤后进样分析，空白皮肤作为测定的空白对照。采用高效液相色谱法测定样品中薯蓣皂苷和藁本内酯的含量作为透皮吸收的考察指标。测定的目标物薯蓣皂苷和藁本内酯峰面积超过工作曲线的样品用空白接受液适当稀释后进行测定。

2、体外透皮实验结果

2.1薯蓣皂苷和藁本内酯的累积渗透量

$Q_n=\frac{C_{n}V+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\Σ}}{C}_i{V}_i}{A}$

按上式计算单位面积累计透过量(Q_n)，式中，C_n为第n个取样点测得的药物浓度(μg·ml^-1)；V为接收液体积(17mL)；Ci为第i个取样点测得的药物浓度(μg·ml^-1)；Vi为取样体积(1.0mL)；A为渗透面积(0.785cm²)，结果见图1。

2.2薯蓣皂苷和藁本内酯的透皮速率常数

以薯蓣皂苷和藁本内酯的累积渗透量(Q_n)分别对时间t进行线性回归，所得方程即为Higuchi方程，所得斜率K即为藁苯内酯的透皮速率常数J_ss(μg·cm^-2·h^-1)，见表1

表1-薯蓣皂苷和藁本内酯的Higuchi方程及透皮速率常数

指标	Higuchi方程	Jss(μg·cm-2·h-1)	r
				薯蓣皂苷	Y＝17.96X-32.61	17.96	0.9921
藁本内酯	Y＝32.96X-0.2066	32.96	0.9786

由图1和表1可知，制备的O/W乳膏剂中效应成分薯蓣皂苷和藁本内酯具有良好的皮肤组织透过性。

二、O/W乳膏剂的药效学实验

采用复方肝素钠尿囊素凝胶(德国麦氏大药厂，进口注册证号H20080635)和积雪苷霜软膏(上海现代制药股份有限公司，国药准字Z31020564)为对照药物，兔耳瘢痕组织为模型进行药效学实验。1、增生性瘢痕动物模型的建立及动物分组和药物干预

成年新西兰大耳白兔16只，兔龄7-8个月，雌雄各半，体重2.0±0.25kg。用3％戊巴比妥30mg/kg耳缘静脉注射将兔麻醉，沿耳腹侧纵向做直径1cm的圆形创面，完整切除全层皮肤，去除软骨膜，保留软骨，创面压迫止血后再不予任何处理，自然愈合，每耳6处间隔2cm。20天左右创面上皮化，无感染或愈合不良。

创面完全上皮化后将实验动物随机分为4组，每组4只，雌雄各半：分别设为实验组(5％中药复方乳膏组)、复方肝素钠尿囊素凝胶对照组、积雪苷霜软膏对照组和空白对照组，每组8只兔耳，每组48个创面。实验组、复方肝素钠尿囊素凝胶对照组和积雪苷霜软膏对照组组于创面完全上皮化时即术后20天开始用药，将药膏均匀涂在瘢痕部位，3次/日，于用药后第30天取材。

2、瘢痕外观及质地观察

用药第30天观察对比用药后实验组与对照组瘢痕组织颜色、硬度、弹性、张力、质地的变化以及瘢痕挛缩的发生率。空白对照组创面局部稍隆起，增生较厚，颜色较苍白，质地硬，弹性差，有些瘢痕中央有乳头状突起，部分瘢痕出现挛缩，挛缩发生率为18.75％；实验组增生较轻，颜色红润，质地柔软，弹性较好，未见有瘢痕挛缩；复方肝素钠尿囊素凝胶对照组瘢痕增生亦较轻，颜色淡红，弹性较好，瘢痕挛缩发生率为4.17％；积雪苷霜软膏对照组表现介于实验组与空白对照组之间，部分瘢痕出现挛缩，瘢痕挛缩发生率为8.33％，与空白对照组之间具有显著差异(P＜0.05)。

3、瘢痕厚度的测量比较

各组用药30天后用3％戊巴比妥30mg/kg耳缘静脉注射将兔麻醉，每只兔子随机取6个标本。全层切取瘢痕组织和周围正常皮肤，直径约2cm，纵行剖开瘢痕，用游标卡尺从横截面测量瘢痕厚度，分别记录瘢痕中央和边缘部位的厚度，结果见表2。

表2-各组兔耳增生性瘢痕厚度值(n＝24，±s，cm)

组别	中央厚度	边缘厚度
			实验组	0.226±0.041	0.208±0.021
复方肝素钠尿囊素凝胶对照组	0.265±0.032	0.207±0.022
			积雪苷霜软膏对照组	0.331±0.039	0.280±0.035
空白对照组	0.584±0.052	0.524±0.049

由表2可知，用药30天后各组瘢痕均有所增厚，实验组瘢痕厚度最小，复方肝素钠尿囊素凝胶对照组次之，积雪苷霜软膏对照组再次之，空白对照组增生最明显，各组之间两两比较，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。

4、各组瘢痕的增生指数及比较

标本经固定脱水、浸蜡、包埋、切片染色。用测微尺测量瘢痕周围正常皮肤真皮层厚度a及瘢痕表皮以下到软骨表面的垂直距离b，每个视野测5个a值或b值，取平均值，按以下公式测算出瘢痕增生指数：H＝b/a。统计分析方法及标准同瘢痕厚度的测量，结果见表3。

表3-各组瘢痕增生指数(n＝24，±s)

组别	增生指数
		实验组	1.574±0.204
复方肝素钠尿囊素凝胶对照组	1.685±0.169
		积雪苷霜软膏对照组	2.003±0.217
空白对照组	3.018±0.224

由表3方差分析可知，用药30天后实验组的瘢痕HI与复方肝素钠尿囊素凝胶对照组的比较无统计学意义(P＞0.05)，二者HI均明显低于积雪苷霜软膏对照组(P＜0.05)，而积雪苷霜软膏对照组瘢痕增生指数HI明显低于空白对照组(P＜0.05)。

6、瘢痕组织的病理学观察及结果

用药30天，取实验组与各对照组瘢痕组织，标本经固定、脱水、透明、浸蜡、包埋、切片、染色。

空白对照组兔耳增生块的真皮组织增生明显，表皮下有大量胶原增生，胶原纤维排列致密、紊乱，有些呈结节或旋涡状排列，其中可见大量成纤维细胞，排列无序，同时可见大量的毛细血管，多数毛细血管呈闭塞状态；实验组真皮层较薄，胶原纤维排列疏松、整齐，深层与软骨平行排列整齐，成纤维细胞较对照组明显减少，血管数量较空白对照组略少，处于充血状态；复方肝素钠尿囊素凝胶对照组真皮层亦较薄，胶原纤维排列疏松、整齐，成纤维细胞较空白对照组少，与胶原纤维平行排列，血管数量较空白对照组略少；积雪苷霜软膏瘢痕组织较空白对照组薄，较实验组厚，胶原纤维排列较乱，成纤维细胞与血管较多，部分血管处于闭塞状态。

Claims (10)

1.一种治疗瘢痕的中药复方外用制剂，其特征在于，其中药复方提取的有效部位由以下重量份数的中草药制成：穿山龙5～70g、皂角刺5～70g、五灵脂5～60g、川芎5～60g、当归5～60g、五倍子5～60g。

2.根据权利要求1所述的中药复方外用制剂，其特征在于，其中药复方提取的有效部位由以下重量份数的中草药制成：穿山龙10～60g、皂角刺10～60g、五灵脂10～50g、川芎10～50g、当归10～50g、五倍子10～50g。

3.根据权利要求2所述的中药复方外用制剂，其特征在于，其中药复方提取的有效部位由以下重量份数的中草药制成：穿山龙15～60g、皂角刺15～60g、五灵脂15～50g、川芎15～50g、当归15～50g、五倍子15～50g。

4.根据权利要求3所述的中药复方外用制剂剂，其特征在于，其中药复方提取的有效部位由以下重量份数的中草药制成：穿山龙30～50g、皂角刺30～50g、五灵脂10～20g、川芎10～20g、当归10～20g、五倍子10～20g。

5.根据权利要求1～4之一所述的中药复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂的剂型为乳膏剂，喷雾剂，医用敷料，贴剂或凝胶剂。

6.根据权利要求5所述的中药复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂的乳膏剂为O/W型乳膏剂；所述喷雾剂为O/W型微乳喷雾剂；所述贴剂为水凝胶贴剂，所述医用敷料为O/W型微乳浸润的医用敷料；所述凝胶剂为O/W型微乳凝胶。

7.根据权利要求1～6所述的中药复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂由所述中药复方提取的有效部位和药用辅料组成，其中，中药复方提取的有效部位2～30％，药用辅料70～98％，以质量百分比计。

8.根据权利要求7所述的中药复方外用制剂，其特征在于，所述药用辅料，其中，贴剂的骨架材料选用聚丙烯酸钠和聚丙烯酸NP-700，交联剂选用甘羟铝和酒石酸，增稠剂选用羧甲基纤维素钠，卡波姆，保湿剂选用甘油，丙二醇，聚乙二醇；O/W乳膏剂基质辅料由液体石蜡、十六醇、十八醇、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、平平加O、甘油、乳化剂OP、聚乙二醇-7-甘油辛酸、葵酸酯两种以上的混合物及纯化水组成；O/W型乳喷雾剂中的乳化剂选自HLB值为5～19的非离子表面活性剂中的一种或两种以上的混合物，助乳化剂选自丙二醇、丙三醇、聚甘油酯中的一种或两种以上的混合物，油相为肉豆蔻酸异丙酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯、棕榈酸或多种长链脂肪酸油混合物；凝胶剂的辅料由卡波姆、甘油、三乙醇胺、磷酸盐缓冲液组成。

9.一种如权利要求1～7之一所述的中药复方外用制剂的制备方法，其特征在于，所述中药复方提取的有效部位的制备包括以下步骤：

(1)将处方量的穿山龙、皂角刺、五灵脂、五倍子粉碎成10～60目粉末，采用5～20倍量20％～95％乙醇，分3～5次浸提，分离浸提液，浓缩，获得有效部位A；

(2)将川芎、当归粉碎成10～60目粉末，采用CO₂超临界萃取，或用3～15倍量石油醚，20％～95％乙醇有机溶剂分3～5次浸提，获得有效部位B；

(3)合并有效部位A、B，即得中药复方提取的有效部位。

10.根据权利要求1～8之一所述的中药复方外用制剂在制备治疗瘢痕的药物中的应用。