CN110251638B - 一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂及其制备方法 - Google Patents

一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂及其制备方法，所述方药以制草乌为方中君药；姜黄通络止痛；川芎活血行气、祛风止痛；当归补血活血止痛；乳香活血止痛，消肿生肌；青风藤清络祛湿；透骨草、伸筋草祛风除湿、舒筋活络；肉桂散寒止痛，温通经脉；威灵仙祛风湿、通络止痛；芥子通经络、散寒结、止疼痛。主以祛邪，兼以扶正，共奏祛风散寒、温经通络之功。同时，本发明对制备方法及剂型进行优化，所述发热凝胶膏剂具有稳定性高、保湿性强、亲和性好、使用舒适方便等优势，疗效显著，可成为临床上治疗肌筋膜炎的新型制剂。

Description

一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂及其制备方法，属于中药应用领域。
背景技术
肌筋膜炎，又名肌纤维织炎、肌筋膜疼痛综合征(Myofascial Pain Syndrome，MPS)，为临床常见多发病，缠绵难愈，给患者带来很大痛苦。据流行病学研究显示，该病在我国的发病率已达到9.57％，此病多发于女性群体。传统医学认为，该病外因多为风、寒、湿邪侵袭机体或外伤、劳损等，内因多为气血不足，肝肾亏虚，气滞血瘀，经脉闭阻等，诸多因素使机体筋养失调，经络不通，引发痛感，日久僵硬成结。现代医学研究表明，损伤性炎症反应是其病理基础，病灶主要出现在筋膜、肌肉、肌腱或韧带等软组织周围，并有压痛点或激痛点形成。
近年来，西医治疗该病通常采用物理疗法、运动疗法和药物疗法，主要以缓解症状为主。随着中医药的发展，应用传统医学治疗肌筋膜炎得到广泛认可，中医从该病的病因病机出发，采用具有祛风散寒，活血化瘀，扶正祛邪作用的中药复方，再结合中医独有的康复疗法，可以达到显著的治疗效果，为患者减轻病痛。
温热疗法广泛应用于风、寒、湿邪侵袭机体形成的痹症中，通过热效应促进经皮给药制剂的吸收。结合温热疗法治疗肌筋膜炎，可利用温热效应，刺激病灶周围皮肤组织，使皮肤及毛细血管扩张，改善疼痛部位血液循环，使药物迅速达到病灶，实现热力与药力相结合，充分发挥药物作用，达到更好的治疗效果。
中药凝胶膏剂作为临床经皮给药中常用的新型药物制剂，是一种将药材提取物、饮片或化学药物与适宜的亲水性基质均匀混合后，在背衬材料上进行涂布所制成的外用贴膏剂，相对于传统橡皮膏、黑膏药具有极为突出的优势，不易产生过敏反应，刺激性小，水合程度较高、保湿性能好，有利于促进所含药物的渗透和吸收，可明显改善患者的顺应性，已逐渐成为理想的外用新剂型。
我院早期开发出由威灵仙、乳香、当归、青风藤、川芎、制草乌、白芥子组成的痛可贴用于治疗各部位之软组织肌筋膜病痛。我院在此基础上进行配方改良得到新的乌青姜复方，并对剂型作出进一步改进，提高了药效，同时克服了患者顺应性较差等临床使用上的缺陷和不足。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂，其技术方案如下：
一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂，包括基质、干浸膏粉和热感剂，其中所述干浸膏粉由以下重量份的原料药制成：威灵仙100-400g，乳香200-500g，当归300-600g,川芎200-500g,制草乌300-600g,白芥子200-500g,姜黄200-500g,青风藤200-500g，透骨草300-600g,伸筋草200-500g,肉桂200-500g。
在一个实施方案中，所述干浸膏粉由以下重量份的原料药制成：威灵仙150-300g，乳香250-400g，当归300-500g,川芎200-400g,制草乌400-600g,白芥子200-400g,姜黄250-400g,青风藤200-300g，透骨草400-600g,伸筋草300-400g,肉桂200-400g。
在一个实施方案中，所述干浸膏粉由以下重量份的原料药制成：威灵仙200g，乳香300g，当归400g,川芎300g,制草乌500g,白芥子300g,姜黄300g,青风藤300g，透骨草500g,伸筋草300g,肉桂300g。
在一个实施方案中，所述基质包括骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、增黏剂和蒸馏水。
在一个实施方案中，所述骨架材料选自聚丙烯酸钠；所述交联剂选自甘羟铝或三氯化铝中的一种；所述交联调节剂选自酒石酸、柠檬酸或EDTA-2Na中的一种；所述保湿剂选自丙二醇或甘油中的一种或两种；所述增黏剂选自卡波姆或羧甲基纤维素钠中的一种或两种。
在一个实施方案中，所述骨架材料选自聚丙烯酸钠；所述交联剂优选甘羟铝；所述交联调节剂优选酒石酸；所述保湿剂优选质量比为7:3的甘油/丙二醇；所述增黏剂选自质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆。
在一个实施方案中，聚丙烯酸钠的用量为0.5-2.5g；甘羟铝的用量为0.05-0.25g；酒石酸的用量为0.05-0.25g；质量比为7:3的甘油/丙二醇保湿剂用量为4-15g；质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆的增黏剂用量为10-30g；蒸馏水的用量为10-30g。
在一个实施方案中，聚丙烯酸钠的用量优选为1.93g；甘羟铝的用量优选为0.09g；酒石酸的用量优选0.06g；质量比为7:3的甘油/丙二醇保湿剂的用量优选为8.91g；质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆的增黏剂用量为20g，蒸馏水的用量优选为20g。
在一个实施方案中，基质载药量为10％-30％的干浸膏粉。
在一个实施方案中，基质载药量优选为20％的干浸膏粉。
在一个实施方案中，所述热感剂选自辣椒素、合成辣椒素、姜酮或香兰基丁醚中的一种，用量为2‰-5‰。
在一个实施方案中，所述热感剂优选3‰的辣椒素。
在一个实施方案中，优选的基质组成为聚丙烯酸钠1.93g、甘羟铝0.09g、质量比为7:3的甘油/丙二醇保湿剂8.91g、质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆增黏剂20g、酒石酸0.06g，蒸馏水20g。
本发明的另一目的还在于提供一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a)取处方量的药材，分别粉碎，过筛，取青风藤、姜黄、乳香、肉桂、威灵仙及白芥子加6-10倍量的70-90％乙醇浸泡2h后，加热回流提1-2h，提取1-3次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即得组分1；取制草乌、当归、川芎、透骨草及伸筋草加8-12倍量的水浸泡2h后，加热回流提取1-2h，提取1-3次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即组分2，将上述2种组分混匀，制备得到干浸膏粉；
b)将热感剂和干浸膏粉均匀分散在保湿剂中，再将骨架材料、交联剂加入到保湿剂中，搅拌均匀，作为A相；交联调节剂加适量蒸馏水溶解作为B相；将增黏剂提前溶胀，作为C相，将C相加入到A相中，搅拌均匀，得到E相，再将B相分次加入到E相中，充分交联后，进行涂布，将涂布好的凝胶膏剂室温放置24h固化成型，即得所述发热凝胶膏剂。
在一个实施方案中，步骤a)的优选工艺为取处方量的药材，分别粉碎，过20目筛，取青风藤、姜黄、乳香、肉桂、威灵仙及白芥子加10倍量的80％乙醇浸泡2h后，加热回流提2h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即得组分1；取制草乌、当归、川芎、透骨草及伸筋草加8倍量的水浸泡2h后，加热回流提取1.5h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即组分2，将上述2种组分混匀，制备得到干浸膏粉。
在一个实施方案中，步骤b)的优选工艺为将3‰的辣椒素和20％浸膏粉均匀分散在保湿剂(甘油/丙二醇为7:3)中，再将聚丙烯酸钠，甘羟铝加入到保湿剂中，搅拌均匀，作为A相；0.06g酒石酸加适量蒸馏水溶解作为B相；分别将CMC-Na和卡波姆提前溶胀(含量为3％)，CMC-Na和卡波姆按照2:1的比例混合作为C相，将C相加入到A相中，搅拌均匀，得到E相，再将B相分次加入到E相中，充分交联后，进行涂布，将涂布好的凝胶膏剂室温放置24h固化成型，即得所述发热凝胶膏剂。
本发明的乌青姜方中制草乌辛、苦，温，毒大力强，善祛风除湿、散寒止痛为方中君药；姜黄辛、苦，温，内行气血，通经络、止痹痛；川芎辛散温通，为“血中之气药”，善活血行气、祛风止痛；当归辛行甘补温通，“补中有动，动中有补”，善补血活血止痛；乳香辛、苦，温，善活血止痛，消肿生肌；青风藤苦、辛，平，能清络祛湿，止搏痛、消水肿；透骨草、伸筋草，祛风除湿、舒筋活络；肉桂辛、甘，热，散寒止痛，温通经脉；威灵仙辛行温通，善祛风湿、通络止痛；芥子辛、温，通经络、散寒结、止疼痛。全方配伍，主以祛邪，兼以扶正，共奏祛风散寒、温经通络之功。
有益效果：
(1)本发明在已有痛可贴处方的基础上进行改良，得到乌青姜方。分别采用醇提和水提法分组提取，并对工艺进行优化，优化后的醇提工艺与水提工艺，有效成分提取率高，稳定性好、可行性强，此工艺合理。
(2)本发明对发热凝胶膏剂的基质处方进行筛选，经筛选的基质处方配合所述乌青姜方的干浸膏粉制成发热凝胶膏剂，其相对于普通凝胶膏剂和痛可贴具有显著地抗炎镇痛作用，同时，稳定性高、保湿性强、亲和性好、使用舒适方便，疗效显著，可成为临床上治疗肌筋膜炎的新型制剂。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。
试验例1：制备工艺的筛选
根据前期研究确定初步制备工艺是：将方中各药分为两组，进行提取工艺优化，具体设计方案如下：
处方中制草乌、当归、川芎、透骨草及伸筋草进行水提；青风藤、姜黄、乳香、肉桂、威灵仙及白芥子采用一定浓度的乙醇提取。
1.1醇提工艺优选-提取次数考察
取处方量药材，将原料药材分成两组，醇提组药材加入10倍量的80％乙醇浸泡2h，加热回流提取，提取时间为2h，分别提取1次、2次、3次，合并提取液，将提取液减压浓缩后，置于真空干燥箱内干燥(55℃，0.09MPa)，得干浸膏粉，计算干膏得率。将浸膏粉末复溶，测定青藤碱和姜黄素的含量，结果见表1。
表1醇提工艺提取次数的考察
Figure BDA0002114530980000051
结果表明，提取次数对有效成分的含量影响较大，当提取次数为2次时，与提取次数1次相比其各成分含量及浸膏得率均较高，当提取次数增加至3次时，其有效成分提取量没用明显变化。以降低溶剂的消耗，缩短提取时间为原则，故将提取次数定为2次。
1.2醇提工艺优选-乙醇浓度、提取时间、溶剂用量的考察
采用正交试验法，以乙醇浓度、提取时间、溶剂用量为考察因素，以复方中青藤碱、姜黄素的平均含量以及干膏得率为评价指标，综合评价各因素对提取工艺的影响，确定复方的最佳提取工艺。采用L9(34)3因素4水平正交表进行试验，测定青藤碱、姜黄素的含量及干膏得率，所得数据计算综合评分并行数据分析，试验方案因素水平、正交设计及试验结果见表2和表3。
表2醇提工艺考察因素水平表
Figure BDA0002114530980000052
表3正交设计及试验结果
Figure BDA0002114530980000053
Figure BDA0002114530980000061
由表2-3可知，在所选因素水平范围内，按综合评分法判定，三个因素影响醇提工艺的顺序依次为RB>RC>RA，即提取时间>乙醇用量>乙醇浓度，且乙醇浓度因素各水平影响顺序为A2>A1>A3，提取时间因素各水平影响B3>B2>B1，乙醇用量因素各水平影响C2>C1>C3。确定醇提最佳工艺A2B3C2，即加入10倍量的80％乙醇，提取时间2h，提取2次。
1.3水提工艺优选-加水量、提取时间、提取次数的考察
采用正交试验法，选取加水量、提取时间、提取次数、作为考察因素，以复方中苯甲酰乌头原碱、阿魏酸的含量和浸膏得率为评价指标，综合评价各因素对水提取工艺的影响，确定复方的最佳提取工艺。采用L9(34)3因素4水平正交进行试验，根据正交试验设计方案，所得数据通过综合评分法进行数据分析，试验方案因素水平、正交设计及试验结果见表4-5。
表4水提工艺考察因素水平表
Figure BDA0002114530980000062
表5正交设计及试验结果
Figure BDA0002114530980000071
从表4-5可知，在所选因素水平范围内，按综合评分法判定，三个因素影响复方水提工艺的顺序依次为RB>RA>RC，即提取时间>加水量>提取次数，且加水量(A)因素各水平影响顺序为A1>A2>A3，提取时间(B)因素各水平影响B2>B3>B1，提取次数(C)因素各水平影响顺序C2>C3>C1。因素提取次数(C)为复方水提部分中具有显著影响因素(P<0.05)，其余因素对水提工艺均无显著差异影响，根据最佳综合评分结果表明，确定水提最佳工艺A1B2C2，即加入8倍量的水，加热回流提取2次，提取时间1.5h。
试验例2：基质组成的筛选
2.1预实验研究
预实验的空白基质的组成为聚丙烯酸钠0.8g，甘羟铝0.08g，酒石酸0.02g，CMC-Na0.1g，卡波姆0.1g，甘油6g，水15g。
制备方法：按照预实验空白基质处方的用量，将聚丙烯酸钠和甘羟铝分散在甘油中，然后搅拌均匀，作为A相；再将酒石酸溶于适量蒸馏水，超声处理后，作为B相；分别称取处方量的羧甲基纤维素钠和卡波姆，各用10倍量的蒸馏水进行溶胀过夜，分别作为C相和D相，然后将C相加入到A相中，搅拌均匀，得到E相，最后将D相分次加入到E相中，充分搅拌均匀，即得空白基质。
2.2基质性能评价方法的建立
2.2.1感官评价
感官评价指的是对凝胶膏剂膏体的外观性状、基质膜残留量、对皮肤的追随性、反复揭贴性、基质混合后的涂展性，各指标评分满分为10分，按以下评分方法情况将各指标均分为6个等级，依次为0、2、4、6、8、10分。评分标准见表6。
表6感官指标评分
Figure BDA0002114530980000081
Figure BDA0002114530980000091
2.2.2初黏力的测定
参照2015版《中国药典》贴膏剂黏附力测定法，进行初黏力的测定。
2.2.3持黏力的测定
利用实验室自制的持黏力测试装置，该装置由试验架、试验板、压辊和加载板组成。于试验前，将前期制备的凝胶剂除去防黏层，在室温条件下，互不重叠地放置2h以上。实验前，将试验板和加载板用无水乙醇浸润的干净纱布擦洗干净，将样品裁剪成3cm×8cm的尺寸，纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压三次，供试品在板上黏贴后，在室温条件下放置20min，固定于试验架。挂上200g砝码，记录供试品从试验板上脱落的时间。
2.2.4综合评分计算法
以初黏力、持黏力和外观及感观为综合指标，进行凝胶膏剂的基质组成筛选。综合分数＝初黏力分数×0.4+持黏力分数×0.4+外观感观分数×0.2。
2.3基质组成的筛选
2.3.1骨架材料的考察
选取聚丙烯酸钠作为交联骨架材料。按“2.1”项下制备方法，固定其他基质用量，制备聚丙烯酸钠用量分别为0.5g、1g、1.5g、2g、2.5g时的凝胶膏剂，于成型后对凝胶膏剂进行综合感官评价，实验结果如表7。
表7聚丙烯酸钠用量考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000092
2.3.2交联剂的考察
对交联剂的种类进行考察，选取甘羟铝和三氯化铝作为考察对象，以凝胶膏剂的综合感官评分、初黏力及持黏力进行综合评分的计算，从而优选最佳交联剂为甘羟铝。
表8交联剂种类考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000101
按“2.1”项下的制备方法，固定其他基质用量，制备甘羟铝用量分别为0.05g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g时的凝胶膏剂，室温放置固化成型，并对其进行感官评价，实验结果如表9。
表9甘羟铝用量考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000102
2.3.3交联调节剂的考察
交联调节剂的种类对凝胶膏剂基质性能有着显著的影响，常用的交联调节剂为有机酸类，通过调节溶液的pH值而产生作用。交联调节剂主要用来控制交联剂中铝离子的释放数量，来改变基质的交联状态。选取酒石酸、柠檬酸及EDTA-2Na作为考察对象，以凝胶膏剂的综合感官评分、初黏力及持黏力进行综合评分的计算，从而优选最佳交联调节剂为酒石酸。结果见表10。
表10交联调节剂种类考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000103
Figure BDA0002114530980000111
按“2.1”项下方法，固定其他基质用量，制备酒石酸用量分别为0.05g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g的凝胶膏剂，室温放置固化成型，并对其进行感官评价，实验结果如表11。
表11酒石酸用量考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000112
2.3.4保湿剂的考察
凝胶膏剂中的含水量会随着储存环境温湿度的变化而不断蒸发，可导致膏体的性能降低。凝胶膏剂的保湿效果，与其和皮肤表层发生水合的程度有关，是其发挥药效作用的一个重要的指标。凝胶膏剂基质中添加合适的保湿剂，可有效防止水分的损失，维持膏体的稳定性和黏附性。分别选取丙二醇、甘油及二者联用作为保湿剂进行考察，结果见表12。
表12保湿剂种类考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000113
上述结果表明，甘油和丙二醇联用保湿效果较好。
2.3.5保湿剂比例的考察
将保湿剂按不同比例混合并固定用量，按2.1项下制备方法，将所制得的凝胶膏剂置于室内15d以上，以累计失水率为评价标准，筛选最佳混合比例，结果见表13。
表13保湿剂比例考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000121
注：累积失水率＝[(A－B)/A]×100％，凝胶膏剂原质量：A，失水后质量B
由结果可以看出，两种保湿剂的最佳保湿效果的比例为7:3，故选择甘油:丙二醇(7：3)作为保湿剂。
按“2.1”项下制备方法，固定其他基质用量及甘油和丙二醇比例为7:3，制备保湿剂用量分别为4g、6g、8g、10g、12g时的凝胶膏剂，室温放置固化成型，并对其进行感官评价，实验结果如表14。
表14保湿剂用量考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000122
2.3.6增黏剂的考察
凝胶膏剂制备过程中，由于黏性不足，会影响膏体的成型性，常添加合适的增黏剂，调节基质黏性，增黏剂主要是天然高分子聚合物及半合成高分子聚合物。本研究选择卡波姆和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)及二者联合作为增黏剂，进行考察，实验结果见表15。
表15增黏剂种类考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000131
实验结果表明，选取卡波姆与CMC-Na联合使用作为本研究的黏合剂。
2.3.7增黏剂比例考察
固定其他基质用量，考察CMC-Na/卡波姆比例分别为1：1、1：2、1：3、2：1、3：1。制备成不同CMC-Na/卡波姆比例的凝胶膏剂，于成型后对凝胶膏剂进行综合感官评价，实验结果如表16。
表16增黏剂比例考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000132
实验结果表明，选取卡波姆与CMC-Na联合使用以2:1作为本研究的增黏剂效果最好。
按“2.1”项下制备方法，固定CMC-Na和卡波姆的比例为2:1及其他基质用量，制备增粘剂用量为10g、15g、20g、25g、30g时的凝胶膏剂，室温放置固化成型，并对其进行感官评价，实验结果如表17。
表17增黏剂用量考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000133
Figure BDA0002114530980000141
2.4.8基质载药量考察
按“2.1”项下制备方法，固定其他基质用量，分别将10％、15％、20％、25％、30％的将干浸膏粉均匀分散在甘油中制备凝胶膏剂，室温放置固化成型，并对其进行感官评价，实验结果如表18。
表18基质载药量考察结果(n＝3)
Figure BDA0002114530980000142
实验结果表明，选取基质载药量为20％时效果最好。
2.5星点设计优选乌青外用凝胶膏剂基质配方
2.5.1因素水平设计
采用单因素实验，选取对凝胶膏剂基质性能影响较大的聚丙烯酸钠(A)、甘羟铝(B)、保湿剂(C)作为考察因素，以综合评分为评价指标，建立四因素三水平表，因素水平见表19。
表19星点设计因素水平表
Figure BDA0002114530980000143
通过星点设计-响应面法结果分析，得到最终处方：聚丙烯酸钠1.93g、甘羟铝0.09g、保湿剂8.91g，OD预测值为0.7709。按照“2.1”项下制备方法制备3批凝胶贴膏样品，重复3次试验进行验证，试验结果见表20。
表20验证试验结果
Figure BDA0002114530980000151
按照“2.2”项下进行各指标考察，综合各个指标求算平均OD值0.7680，RSD为1.24％。结果表明3份平行试验平行性较好，平行试验中平均OD值接近星点设计试验中的最优值，说明优选出的最佳处方稳定性较好，具有可行性。
实施例1：
一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂，包括基质、干浸膏粉和热感剂，所述干浸膏粉由以下重量份的原料药制成：威灵仙200g，乳香300g，当归400g,川芎300g,制草乌500g,白芥子300g,姜黄300g,青风藤300g，透骨草500g,伸筋草300g,肉桂300g；
所述基质为聚丙烯酸钠1.93g、甘羟铝0.09g、质量比为7：3甘油:丙二醇8.91g、质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆20g、酒石酸0.06g，水20g；
所述热感剂为3‰的辣椒素。
所述发热凝胶膏剂的制备方法包括以下步骤：
步骤a)：取处方量的药材，分别粉碎，过20目筛，取青风藤、姜黄、乳香、肉桂、威灵仙及芥子为加10倍量的80％乙醇浸泡2h后，加热回流提2h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即得组分1；取制草乌、当归、川芎、透骨草及伸筋草加8倍量的水浸泡2h后，加热回流提取1.5h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即组分2，将上述2种组分混匀，制备得到干浸膏粉。
步骤b)：将辣椒素和20％干浸膏粉均匀分散在保湿剂(甘油/丙二醇为7:3)中，再将聚丙烯酸钠，甘羟铝加入到保湿剂中，搅拌均匀，作为A相；酒石酸加适量蒸馏水溶解作为B相；分别将CMC-Na和卡波姆提前溶胀(含量为3％)，CMC-Na和卡波姆按照2:1的比例混合作为C相，将C相加入到A相中，搅拌均匀，得到E相，再将B相分次加入到E相中，充分交联后，进行涂布，将涂布好的凝胶膏剂室温放置24h固化成型，即得所述发热凝胶膏剂。
实施例2：
一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂，包括基质、干浸膏粉和热感剂，所述干浸膏粉由以下重量份的原料药制成：威灵仙300g，乳香400g，当归500g,川芎300g,制草乌400g,白芥子400g,姜黄400g,青风藤300g，透骨草600g,伸筋草300g,肉桂200g；
所述基质为聚丙烯酸钠2.5g、甘羟铝0.2g、质量比为7：3甘油:丙二醇10g、质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆25g、酒石酸0.15g，水30g；
所述热感剂为4‰的辣椒素；
所述发热凝胶膏剂的制备方法包括以下步骤：
步骤a)：取处方量的药材，分别粉碎，过20目筛，取青风藤、姜黄、乳香、肉桂、威灵仙及芥子为加10倍量的80％乙醇浸泡2h后，加热回流提2h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即得组分1；取制草乌、当归、川芎、透骨草及伸筋草加8倍量的水浸泡2h后，加热回流提取1.5h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即组分2，将上述2种组分混匀，制备得到干浸膏粉。
步骤b)：将辣椒素和25％干浸膏粉均匀分散在保湿剂(甘油/丙二醇为7:3)中，再将聚丙烯酸钠，甘羟铝加入到保湿剂中，搅拌均匀，作为A相；酒石酸加适量蒸馏水溶解作为B相；分别将CMC-Na和卡波姆提前溶胀(含量为3％)，CMC-Na和卡波姆按照2:1的比例混合作为C相，将C相加入到A相中，搅拌均匀，得到E相，再将B相分次加入到E相中，充分交联后，进行涂布，将涂布好的凝胶膏剂室温放置24h固化成型，即得所述发热凝胶膏剂。
对比例：
痛可贴组方：威灵仙200g，乳香300g，当归400g,青风藤300g，川芎300g,草乌(制)500g，白芥子300g。将药物用90％乙醇回流提纯2次，每次4小时，然后加水煎2小时，浓缩或糊状浸膏，均匀涂在塑料薄膜上，制成7*10cm2的贴块。
效果例：
1.动物
SPF级昆明种小鼠，体重(20±2)g，由黑龙江中医药大学GLP动物实验中心提供，许可证号SYXK(黑)2013004。动物饲养于标准环境，标准颗粒饲料喂养。
2实验方法
2.1分组及给药
将健康实验小鼠随机分为6组：空白对照组、扶他林组、复方紫荆消伤巴布膏、凝胶膏剂组、发热凝胶膏剂(实施例1)组和痛可贴(对比例)组，每组8只。按实施例1发热凝胶膏剂制备方法，分别制备发热凝胶膏剂和不含热感剂的凝胶膏剂，凝胶膏剂每贴含生药10g，每贴宽8cm×12cm长，面积96cm2，含药量0.1042g/cm2。实验动物给药面积约为2cm2，扶他林组给药量每只2ml，其他凝胶膏剂和痛可贴按给药面积进行裁剪，空白对照组和基模型对照组给予生理盐水，腹部贴敷，用医用胶带固定，连续给药5d，每日一次，每次6h。
2.2给药前处理
试验开始前24h，将各组小鼠腹部用脱毛膏脱毛，脱毛面积约为4cm2，脱毛时动作应小心轻柔，避免脱毛过程小鼠皮肤受损，脱毛后用温水轻轻擦拭脱毛区皮肤，直至皮肤裸露。
2.3镇痛实验
2.3.1热板试验
将雌性健康昆明种小鼠，放入预热至(55±0.5)℃的智能热板仪上，从小鼠后足接触热板开始计时，以小鼠舔后足为疼痛反应指标。挑选基础痛阈在5-30s的小鼠，将痛阈值合格的48只小鼠按“2.1”项下进行分组，给药前测定痛阈值2次，间隔时间为30min，计算两次痛阈平均值作为给药前基础痛阈值。于实验前24h对实验动物按“2.2”项下进行脱毛处理。于末次给药后按上诉方法测定15min、30min、60min痛阈值。比较给药前后痛阈值的变化，并按公式计算痛阈提高百分率，实验结果见表21。
痛阈提高率＝(给药后平均痛阈值－给药前平均痛阈值)/给药前平均痛阈值×100％
2.3.2醋酸扭体试验
取健康昆明种小鼠40只，雌雄各半。分组及给药方法同“2.1”项下，于末次给药后1h，各组均腹腔注射0.7％冰醋酸溶液0.2ml/只，立即观察并记录小鼠腹腔注射冰醋酸后扭体反应出现的时间及15min内扭体反应次数作为疼痛反应指标。按公式计算镇痛扭体率，实验结果见表22。
镇痛扭体率＝(对照组扭体反应次数－给药组扭体反应次数)/对照组扭体反应次数×100％
2.4抗炎实验
2.4.1二甲苯致小鼠耳廓肿胀试验
取健康昆明种小鼠40只，雌雄各半。分组及给药方法同“2.1”项下。于末次药30min后，各实验组每只小鼠的右耳前后两面涂100％二甲苯20μL/只致右耳廓肿胀，左耳廓不作处理。1h后脱颈椎处死小鼠，用直径9mm的打孔器将双耳同部位等面积打下圆耳片，用天平称重。以左右两耳质量差为肿胀度，按下列公式计算肿胀率和肿胀抑制率。结果见表23。
肿胀抑制率＝(基质组平均肿胀度－给药组平均肿胀度)/基质组平均肿胀度×100％
肿胀率＝(右耳片重－左耳片重)/左耳片重×100％
2.4.2小鼠足趾肿胀模型IL-1β、PGE2含量测定
取健康昆明种小鼠48只，雌雄各半，随机分成6组，每组8只，按以下分组在各组脱毛部位贴敷相对应的药物：空白对照组、模型组、扶他林组、复方紫荆消伤巴布膏、凝胶膏剂组、发热凝胶膏剂组。给药方法同“2.1”项下，于末次给药后30min，将100％鸡蛋清0.1mL注入小鼠右后足跖皮下致炎，致炎1h后，将小鼠进行摘眼球取血，置于离心管中，37℃恒温水浴中孵育30min，4000r/min离心10min，分离血清，按试剂盒说明书方法，测定PGE2、IL-1β含量，实验结果见表24。
2.5统计方法
实验结果采用均数±标准差表示，采用SPSS17.0统计软件进行数据的统计分析。多组间数据进行显著性检验时采用单因素方差分析，两组间数据比较采用独立样本t检验法(P＜0.05为显著性差异，P＜0.01为极显著性差异)。
3结果
3.1镇痛实验
3.1.1乌青姜发热凝胶膏剂对小鼠热板致痛的影响
与空白对照组比较，各给药组对于不同时间小鼠的痛阈值均有明显提高，(P<0.01，P<0.05)；与凝胶膏剂组和痛可贴组比较，发热凝胶膏剂组各时间段痛阈值均有显著性提高(P<0.05)；扶他林组、紫荆消伤膏组及发热凝胶膏剂组痛阈无显著性差异，无统计学意义，见表21。
表21对热板法致痛小鼠的影响(n＝8)
Figure BDA0002114530980000181
Figure BDA0002114530980000191
注:与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与凝胶膏剂组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与痛可贴组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01。
3.1.2.乌青姜发热凝胶膏剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响
与空白对照组比较，各给药组均可延长给药后疼痛潜伏期并减少扭体反应次数(P<0.05或P<0.01)；与凝胶膏剂组比较，发热凝胶膏剂组扭体反应次数少于凝胶膏剂组具有显著性差异((P<0.05)，与痛可贴组比较，发热凝胶膏剂及凝胶膏剂组对醋酸致痛的小鼠的疼痛潜伏期延长及扭体次数减少效果更显著，见表22。
表22对醋酸致小鼠扭体反应的影响(n＝8)
Figure BDA0002114530980000192
3.2抗炎实验
3.2.1.乌青发热凝胶膏剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
与空白对照组比较，扶他林组、紫荆消伤组及发热凝胶膏剂组均可极显著的抑制二甲苯所致耳廓肿胀(P<0.01)，凝胶膏剂组可显著抑制二甲苯所致耳廓肿胀，痛可贴对小鼠耳肿胀的抑制作用较弱，肿胀抑制率为21.58％，与凝胶膏剂组比较，发热凝胶膏剂组对二甲苯所致耳廓肿胀的抑制没有显著影响(P>0.05)，见表23。
表23对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝8)
Figure BDA0002114530980000193
注:与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与凝胶膏剂组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与痛可贴组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01。
3.2.2.小鼠足趾肿胀模型IL－1β、PGE2含量测定
表24对小鼠血清中IL－1β、PGE2含量的影响(n＝8)
Figure BDA0002114530980000201
注:与空白组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与凝胶膏剂组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与痛可贴组比较，※P＜0.05，※※P＜0.01
血清中IL－1β含量结果显示，与空白对照组比较，模型对照组动物血清中IL－1β含量极显著增加(p<0.01)。与模型对照组比较，扶他林组、紫荆消伤膏组、凝胶膏剂组及发热凝胶膏剂组血清中PGE2极显著降低(p<0.01)。与凝胶膏剂组比较，痛可贴组血清中IL－1β含量无显著性差异，发热凝胶膏剂组IL－1β含量相对较高，具有显著性差异(p<0.05)。扶他林组、紫荆消伤膏组、发热凝胶膏剂组IL－1β含量差异不显著。
血清中PGE2含量结果显示，与空白对照组比较，模型对照组动物血清中PGE2含量极显著增加(p<0.01)。与模型对照组比较，扶他林组、紫荆消伤膏组、凝胶膏剂组及发热凝胶膏剂组血清中PGE2极显著降低(p<0.01)。与凝胶膏剂组比较，痛可贴组血清中PGE2含量差异不显著，发热凝胶膏剂组具有显著性差异(p<0.05)。扶他林组、紫荆消伤膏组、发热凝胶膏剂组PGE2含量差异不显著。
综上，镇痛实验中，与空白对照比较，凝胶膏剂和发热凝胶膏剂都能极显著的提高小鼠痛阈值、减少扭体次数(P<0.01)，与凝胶膏剂组比较，发热凝胶膏剂的镇痛作用更强，具有显著性差异(P<0.05)；抗炎实验中，与空白对照比较，凝胶膏剂和发热凝胶膏剂都能极显著的抑制小鼠耳肿胀、降低炎性因子含量(P<0.01)，与凝胶膏剂组比较，发热凝胶膏剂的抗炎作用相当，二者具有显著性差异(P<0.05)。因此，本发明的发热凝胶膏具有显著地抗炎镇痛作用，显著优于痛可贴，并优于普通凝胶膏剂，具有稳定性高、保湿性强、亲和性好、使用舒适方便等优势，疗效显著，可成为临床上治疗肌筋膜炎的新型制剂。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (1)

1.一种治疗肌筋膜炎的乌青姜发热凝胶膏剂，其特征在于，所述发热凝胶膏剂包括基质、干浸膏粉和热感剂，所述干浸膏粉由以下重量份的原料药制成：威灵仙200g，乳香300g，当归400g，川芎300g，制草乌500g，白芥子300g，姜黄300g，青风藤300g，透骨草500g，伸筋草300g，肉桂300g；
所述基质为聚丙烯酸钠1.93g、甘羟铝0.09g、质量比为7：3甘油:丙二醇8.91g、质量比为2：1的CMC-Na/卡波姆20g、酒石酸0.06g，水20g；
所述热感剂为3‰的辣椒素；
所述发热凝胶膏剂的制备方法包括以下步骤：
步骤a)：取处方量的药材，分别粉碎，过20目筛，取青风藤、姜黄、乳香、肉桂、威灵仙及白芥子，加10倍量的80％乙醇浸泡2h后，加热回流提2h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即得组分1；取制草乌、当归、川芎、透骨草及伸筋草，加8倍量的水浸泡2h后，加热回流提取1.5h，提取2次，合并提取液减压浓缩至适量，真空干燥箱减压干燥成粉末，即组分2，将上述2种组分混匀，制备得到干浸膏粉；
步骤b)：将辣椒素和20％干浸膏粉均匀分散在7：3甘油:丙二醇中，再将聚丙烯酸钠，甘羟铝加入到7：3甘油:丙二醇中，搅拌均匀，作为A相；酒石酸加水溶解作为B相；分别将CMC-Na和卡波姆提前溶胀，含量为3％，CMC-Na和卡波姆按照2:1的比例混合作为C相，将C相加入到A相中，搅拌均匀，得到E相，再将B相分次加入到E相中，充分交联后，进行涂布，将涂布好的凝胶膏剂室温放置24h固化成型，即得所述发热凝胶膏剂。
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