CN1899388A - 一种双丹软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种双丹软胶囊药物。该软胶囊由软胶囊内容物和囊皮组成，所述的软胶囊内容物包括1)丹参、牡丹皮的提取物，2)辅料：包括稀释剂、助悬剂和乳化剂；由一层软胶囊皮包裹。本发明的药物是“双丹膏”改剂型而成，具有活血化瘀，通络止痛之功效；具有软胶囊剂型崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程；吸收快、含量准确；生物利用度高；功能性物质稳定性好，不易吸潮；密封性好，遮盖药物的不良气味；服用方便，外观美观，受人欢迎等特点。

Description

一种双丹软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药领域，具体涉及一种治疗冠心病、心绞痛的双丹软胶囊及其制备方法。

背景技术

冠心病、心绞痛在临床上是常见病、多发病，传统中医药在治疗冠心病、心绞痛方面具有良好的应用前景。越来越多的临床报道显示，双丹膏是一种良好的治疗这类疾病的中药。双丹膏由丹参和丹皮两味中药组成，丹参微寒入心经，能活血化瘀，通痹止痛；牡丹皮性寒亦归心经，善于凉血散瘀；二药相合，可化瘀活血，行血止痛。目前，临床上应用双丹的剂型有膏剂、颗粒剂、口服液和注射剂，未见报道软胶囊剂型。

CN1053374C公开了一种双丹口服液，是由丹参、牡丹皮、蜂蜜、苯甲酸钠等组成；其制法如下：将牡丹皮蒸馏丹皮酚后，药渣和丹参一起加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液加入乙醇使醇含量达60％，在-2℃～2℃冷藏24小时；过滤，回收乙醇至尽；过滤，在-2℃～2℃加水冷藏48小时；过滤，加入牡丹皮蒸馏液，加入蜂蜜、苯甲酸钠，灌装、消毒，共制成1000ml口服液。双丹口服液的部颁标准号是[WS-253(Z-039)-95]，具有活血化瘀，通络止痛之功效，经多年的临床应用证实，对心血瘀阻所致胸痹心痛的治疗效果显著。

CN1546162A公开了一种双丹提取物及其注射制剂，该发明是采用超临界萃取分离技术从丹参和牡丹皮中提取有效成份，然后将其制成注射液或冻干粉针剂。

软胶囊剂型具有崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程；吸收快、含量准确；生物利用度高；功能性物质稳定性好，不易吸潮；密封性好，遮盖了药物的不良气味；服用方便，外观美观，受人欢迎等特点。本发明人根据临床治疗病症的需求，结合软胶囊剂型的上述优点，在双丹膏的基础上开发了双丹软胶囊，经过深入的研究，成功地将丹参、牡丹皮等加工成软胶囊剂型。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物利用度高、含量准确、显效快、服用方便的双丹软胶囊药物。本发明的双丹软胶囊是由双丹口服液改剂型而成，处方主要由丹参、牡丹皮2味药组成。

本发明的双丹软胶囊由软胶囊内容物和囊皮组成，所述的软胶囊内容物包括1)丹参、牡丹皮的提取物，2)辅料：包括稀释剂、助悬剂和乳化剂；由一层软胶囊皮包裹。

优选所述的软胶囊内容物的稀释剂选自聚乙二醇-400和植物油中的一种，更优选使用大豆油；助悬剂为蜂蜡，乳化剂为山梨醇酐单油酸酯。

优选所述的软胶囊内容物的辅料中还含有抗氧化剂，如甘氨酸，以增加制剂的稳定性。

优选所述的囊皮包括明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂。

优选本发明的双丹软胶囊采用包括以下方法制备得到：原料丹参：牡丹皮的重量比为1-3∶1，牡丹皮用6-20倍药材重量的水蒸馏挥发性成份丹皮酚，收集蒸馏液4-24小时，优选6-12小时，更优选约10小时，另器放置，冷藏，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；将药渣和丹参用4-10倍重量的水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏；加乙醇使所述浸膏的含醇量达约60(wt)％，混匀，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏；取蜂蜡、大豆油加热溶解，与上述浸膏、丹皮酚及适量辅料搅拌均匀研磨后，制成软胶囊。

本发明的另一个目的是提供双丹软胶囊药物的制备方法。

本发明的双丹软胶囊药物的制备方法，具体包括以下步骤：

a)牡丹皮蒸馏提取丹皮酚

牡丹皮用6-20倍重量的水蒸馏挥发性成分丹皮酚，收集蒸馏液4-24小时，另器放置，冷藏18-36小时，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；

b)水提取

取1-3倍牡丹皮重量的丹参，和步骤a)得到的药渣，用4-10倍重量的水煎煮二次，第一次1-3小时；第二次1小时，合并煎液，滤过；

c)浓缩

将步骤b)得到的滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使所述的浸膏的含醇量约达60(wt)％，混匀，冷藏18-36小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)，含水量为20-23(wt)％的浸膏；

d)软胶囊内容物制备

取包括稀释剂、混悬剂、乳化剂和抗氧化剂的辅料加热溶解，与步骤c)得到的浸膏、步骤a)得到的丹皮酚混合，搅拌均匀，用胶体磨研磨，得到软胶囊内容物，备用；

e)软胶囊成型

将步骤d)得到的软胶囊内容物，与由明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂制成的囊皮一起，采用压制法，进行压制、定型、洗丸、干燥、捡丸，制得双丹软胶囊。

优选在所述的步骤a)中，用15倍牡丹皮重量的水蒸馏10小时提取丹皮酚；在所述的步骤b)中，用8倍药渣和丹参总重量的水煎煮丹参及药渣二次。

优选在所述的步骤d)中，稀释剂选用大豆油、混悬剂选用蜂蜡、乳化剂选用山梨酸酐单油酸酯、抗氧化剂为甘氨酸，以软胶囊内容物总重为100份计，它们的用量如下：

大豆油                30～50份，

蜂蜡                  2～4份，

山梨酸酐单油酸酯      2～5份，

甘氨酸                0.5～2份。

优选在所述的步骤e)中，所述的崩解剂选用柠檬酸，所述的遮光剂选用二氧化钛，所述的着色剂选用胭脂红色素，以明胶的用量为100份计，它们的用量如下：

甘油                  20～50份，

水                    80～120份，

柠檬酸                2～5份，

二氧化钛              0.2～0.5份，

胭脂红色素            0.2～0.5份。

优选在所述的囊皮中还含有对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，以明胶的用量为100份计，其用量为0.1～0.2份。

更优选，在所述的步骤e)中，以明胶的用量为100份计，甘油∶水∶柠檬酸∶对羟基苯甲酸乙酯∶二氧化钛∶色素的用量比为25-45∶80-120∶2-5∶0.1-0.2∶0.2-0.5∶0.2-0.5称取原料，先将水、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯加入到溶胶桶中，加入二氧化钛与甘油的混悬液，加热到75-90℃，加入明胶搅拌均匀；真空脱气20-50分钟，65℃保温备用。

现有的制备软胶囊的技术都可用于制备本发明的双丹软胶囊。本发明优选使用压制法制备本发明的软胶囊。

在本发明的双丹软胶囊的制备方法中，所涉及的工艺条件选定的依据如下：

1、软胶囊内容物的组成及配比确定

一般，软胶囊内容物的基本组成为提取物、稀释剂、助悬剂、乳化剂等。为了将上述得到的双丹提取物浸膏制成本发明的软胶囊，需要对各种相关辅料的适用性进行研究，选择适合的辅料，得到稳定性好、分散均匀、质量合格的内容物。

a)稀释剂的选择

软胶囊常用的稀释剂主要有PEG-400和植物油，植物油中以大豆油的性质最为稳定，故上市品种多选用PEG-400和大豆油为稀释剂。以PEG-400作为稀释剂时制备的内容物有较粗的颗粒，不利于软胶囊的压制，而大豆油作为稀释剂时基本可以符合压制要求，故选用大豆油为稀释剂。

b)助悬剂的选择及用量确定

选用大豆油为稀释剂时通常要加入一定量助悬剂，提高内容物的稳定性。由于大豆油为脂溶性辅料，现大都选用蜂蜡与大豆油合用。用下述方法确定其用量：称取按照本发明的制法得到的提取物干粉，分别加水适量溶解成稠膏，制成软胶囊来考察蜂蜡用量及稠膏密度，以沉降比(离心试验：500转/分，5分钟后分散相沉降的高度与原始高度之比)为考察指标。沉降比越大分散越均匀，内容物的稳定性越好，细腻度及流动性越好，软胶囊的压制越好。在内容物的稳定性可控的基础上，综合考虑内容物粘度、膏体的流动性，确定大豆油中蜂蜡的比例。

由于双丹提取工艺为水提醇沉，因此浸膏中水溶性物质占大多数。将胶囊内容物制成油包水型乳剂，成为均一液体，就不会像混悬剂那样发生沉降，制剂稳定性会提高。且乳剂中加水量在一定范围内越大，胶囊内容物越稳定。由于软胶囊制剂剂型的限制，内容物含水量过高囊皮不稳定，因此内容物含水不宜过高，有文献报道胶囊内容物含水量控制在10(wt)％～15(wt)％，内容物状态是适宜的。因此，本发明优选使用含水量为20％～23(wt)％，相对密度控制在1.30～1.35(80℃)的浸膏，与辅料一起制备胶囊内容物。

c)蜂蜡的种类确定

对各种蜂蜡产品进行实用性考察，以沉降比为考察指标，实验结果显示，不同工厂生产的天然黄蜂蜡和天然白蜂蜡，效果相近，因此，选用天然蜂蜡为助悬剂。

d)乳化剂用量的确定

由于水的加入促进了双丹提取物在油相中的分散，提高了内容物的稳定性、流动性与细腻度，为进一步提高稳定性，对乳化剂进行考察，确定合适的乳化剂用量。

e)抗氧化剂的确定

由于本发明的药物中含有丹参素等酸性成分，故在制剂中加入一些抗氧化剂，有利于制剂的稳定。常用的抗氧化剂为甘氨酸，故本品选用0.5～2％软胶囊内容物总重的甘氨酸作为抗氧化剂。

2、囊皮相关的工艺参数确定

一般囊皮由胶料、增塑剂、附加剂和水制成，附加剂包括崩解剂、遮光剂、着色剂等。本发明的囊皮选用明胶作为胶料，甘油作为增塑剂。

a)明胶的选择

由于骨胶的质量优于皮胶，且符合药用标准，故选用药用骨胶。

b)胶液含水量

根据试验，当明胶∶甘油∶水的比例约为1.0∶0.35∶1.0时，胶液的性质比较适合软胶囊的压制，故加水量优选为明胶量的1倍。

c)崩解剂种类及用量

崩解剂的选择以胶液的质量及崩解时限为考察指标进行。在加入一定量崩解剂后，胶液的性质改变不大，可以满足压制要求的情况下，根据崩解时限，确定崩解剂的用量。

d)遮光剂及着色剂的选择

明胶的老化是崩解时限延长的主要因素，而加入一定量的遮光剂是延缓明胶老化的有效措施，可以加速试验后的崩解时限为指标，考察其种类及用量。在加入一定量的遮光剂及着色剂后，应使胶液的性质如黏度、冻力等改变不大，可以满足压制要求，且崩解时限的改善明显。

本发明的有益效果如下：

1、本发明的双丹软胶囊剂型具有崩解后在肠道直接吸收，无需溶解过程；吸收快、含量准确；生物利用度高，显效快；功能性物质稳定性好，不易吸潮；

2、双丹药物是由丹参、牡丹皮经提取加工而成，其中提取的丹皮酚具有挥发性，故要求制剂密封性要好，本发明的双丹软胶囊剂型具有密封性好的特点，且遮盖了药物的不良气味。

3、本发明的双丹软胶囊根据药物的功能主治，对药物所含成份进行取舍，针对性的提取有效成分，其中填充的是中药提取物，在人体作用迅速、吸收快且含量准确，极其适用于双丹药物临床上治疗的病症。

4、本发明的双丹软胶囊服用方便，外观美观，受人欢迎。

具体实施方式

下面举例说明本发明的双丹提取物的具体制备方法。

实施例1

取原料丹参2000g，牡丹皮1000g，按下述步骤制备本发明的双丹软胶囊：

1)称取牡丹皮饮片1000g，加15倍牡丹皮重量的水，水蒸气蒸馏提取丹皮酚，10小时，收集蒸馏液，另器放置，冷藏(4℃)24h，滤过，结晶30℃干燥，称重，备用；

2)将1)得到的药渣和丹参2000g用8倍水煎煮二次，第一次2小时；第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使含醇量达60％，混匀，冷藏24小时，滤过；

3)将2)得到的滤液，先采用真空浓缩，在真空度-0.06Kpa，温度70-80℃的条件下回收乙醇，再采用常压浓缩，并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏，得到290g双丹浸膏；

4)取天然黄蜂蜡1(河北省东光县东光果园蜂蜡加工厂生产)18g、大豆油242g，加热至蜂蜡完全溶解，置电动搅拌机中搅拌，冷却，加入山梨醇酐单油酸酯35g；向步骤3)得到的双丹稠膏加入甘氨酸65g，搅拌均匀；倒入搅拌机中，搅拌均匀，用胶体磨研磨，制成内容物650g备用；

5)取明胶800.0g、甘油280.0g、水800.0g、柠檬酸24.0g、对羟基苯甲酸乙酯1.2g、二氧化钛2.4g、胭脂红色素2.4g，将水、柠檬酸、对羟基苯甲酸乙酯加入到溶胶桶中，倒入甘油、二氧化钛的混悬液，混合均匀加热到85℃，加入明胶搅拌均匀。开启电搅拌器，真空脱气30分钟，65℃保温备用；

6)采用压制法，进行压制、定型、洗丸、干燥、捡丸，即得本发明的双丹软胶囊1000粒。

Claims (11)

1、一种双丹软胶囊药物，其特征在于，其由软胶囊内容物和囊皮组成，所述的软胶囊内容物包括1)丹参、牡丹皮的提取物，2)辅料：包括稀释剂、助悬剂和乳化剂；由一层软胶囊皮包裹。

2、根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的软胶囊内容物的稀释剂选自聚乙二醇-400和植物油中的一种，助悬剂为蜂蜡，乳化剂为山梨醇酐单油酸酯。

3、根据权利要求2所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的稀释剂为大豆油。

4、根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的软胶囊内容物的辅料含有抗氧化剂甘氨酸。

5、根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于所述的囊皮包括明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂。

6、根据权利要求1所述的双丹软胶囊药物，其特征在于通过包括以下步骤的方法制备得到：原料丹参：牡丹皮的重量比为1-3∶1，牡丹皮用6-20倍药材重量的水蒸馏挥发性成份丹皮酚，收集蒸馏液4-24小时，另器放置，冷藏，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；将药渣和丹参用4-10倍重量的水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏；加乙醇使所述浸膏的含醇量达60(wt)％，混匀，冷藏，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏；取蜂蜡、大豆油加热溶解，与上述浸膏、丹皮酚及适量辅料搅拌均匀研磨后，制成软胶囊。

7、权利要求1-6之一所述的双丹软胶囊药物的制备方法，包括以下步骤：

a)牡丹皮蒸馏提取丹皮酚

牡丹皮用6-20倍重量的水蒸馏挥发性成分丹皮酚，收集蒸馏液4-24小，时，另器放置，冷藏18-36小时，滤过，沉淀物丹皮酚低温干燥，备用；

b)水提取

取1-3倍牡丹皮重量的丹参，和步骤a)得到的药渣，用4-10倍重量的水煎煮二次，第一次1-3小时；第二次1小时，合并煎液，滤过；

c)浓缩

将步骤b)得到的滤液浓缩至相对密度为1.14～1.16(60℃)的浸膏，加乙醇使所述的浸膏的含醇量达60(wt)％，混匀，冷藏18-36小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(80℃)的浸膏；

d)软胶囊内容物制备

取包括稀释剂、混悬剂、乳化剂和抗氧化剂的辅料加热溶解，与步骤c)得到的浸膏、步骤a)得到的丹皮酚混合，搅拌均匀，用胶体磨研磨，得到软胶囊内容物，备用；

e)软胶囊成型

将步骤d)得到的软胶囊内容物，与由明胶、甘油、水、崩解剂、遮光剂和着色剂制成的囊皮一起，采用压制法，制得双丹软胶囊。

8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在所述的步骤d)中，稀释剂为大豆油、混悬剂为蜂蜡、乳化剂为山梨酸酐单油酸酯、抗氧化剂为甘氨酸，以软胶囊内容物总重为100份计，它们的用量如下：

大豆油              30～50份，

蜂蜡                2～4份，

山梨酸酐单油酸酯    2～5份，

甘氨酸              0.5～2份。

9、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在所述的步骤e)中，所述的崩解剂选用柠檬酸，所述的遮光剂选用二氧化钛，所述的着色剂选用胭脂红色素，以明胶的用量为100份计，它们的用量如下：

甘油                20～50份，

水                  80～120份，

柠檬酸                2～5份，

二氧化钛              0.2～0.5份，

胭脂红色素            0.2～0.5份。

10、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的囊皮中含有对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，以明胶的用量为100份计，其用量为0.1～0.2份。

11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在所述的步骤a)中，用15倍牡丹皮重量的水蒸馏10小时提取丹皮酚；在所述的步骤b)中，用8倍药渣和丹参总重量的水煎煮丹参及药渣。