CN1686275A - 注射用丹红冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用丹红冻干粉针制剂及其制备方法，是由丹参药材以及红花药材经提取所得丹参酚酸类有效部位、丹参酮类有效部位、红花黄酮类有效部位组成的药物。其特征在于：在现有技术的基础之上，结合本品处方药物的具体理化性质，将有机溶剂萃取与现代的超滤提纯技术很好地结合在一起，并将其制成注射用冻干剂型。优点：本工艺路线更为精湛合理，有效成分含量更高，药物呈固态存在，含水量少，稳定性强、易于运输和贮藏。可以更好的满足临床应用需要，用于冠心病、心绞痛、脑血管病等多种疾病的治疗。

Description

注射用丹红冻干粉针制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种含丹参、红花有效部位的药物---注射用丹红冻干粉针制剂及其制备方法。属于中药制药技术领域。

背景技术

丹参系唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。味苦，性微寒。归心、肝经。具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦等功效。用于月经不调、经闭痛经、癥瘕积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、疮疡肿痛、心烦不眠、肝脾肿大、心绞痛等。

红花系菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花。味辛，性温。归心、肝经。具活血通经、散瘀止痛之功效，主要用于治疗经闭、痛经、恶露不行、跌扑损伤、疮疡肿痛等。现代研究表明红花主要含红花红色素、红花黄色素等化学成分。红花红色素是一种二聚查耳酮；红花黄色素是一种多种水溶性组分的混合物，为红花活血化瘀功效之主要有效成分，具有以下多种功效：扩张冠状动脉，改善心肌血供；降低血压、扩张血管、改善器官供血；能抗凝血、抑制血栓形成，还具有耐缺氧、降脂作用。

关于丹红注射液，现行标准采用工艺标准为：对丹参药材进行稀醇提取后，再与红花共水提，纯化效果不好，有效成分含量亦不高，且剂型为注射剂水剂，具有运输不方便、质量稳定性差等问题。

发明内容

本发明的目的就是针对上述存在的缺陷，提供一种制备工艺更为合理、有效成分含量更高、稳定性好、运输贮存方便的注射用丹红冻干粉针制剂及其制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

注射用丹红冻干针剂由丹参药材以及红花药材经提取所得丹参酚酸类有效部位、丹参酮类、红花黄酮类有效部位组成的药物，其制备方法分提取工艺和制备样品工艺步骤。

步骤一、提取工艺：

取丹参，粉碎成粗粉，用40-95％乙醇温浸二次，每次1-2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得丹参提取物A；药渣加8-15倍量水，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，以20％NaOH调节pH至8.5-10，静置24h，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，以稀盐酸调节pH为1-2，离心，上清夜以等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，真空干燥，粉碎，制得丹参提取物B；取红花，加8-20倍量20-90℃的水温浸三次，每次0.5-2.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05~1.15(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为60-80％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.05~1.15(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为70-85％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右，或真空干燥，粉碎，制得红花提取物；

取红花提取物，加20-80℃水搅拌使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得红花黄酮类有效部位；取丹参提取物A、B加适量注射用水，加热使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得丹参酮类、丹参酚酸类有效部位；亦可将红花超滤液与丹参提取物超滤液混合，制得混合超滤液或减压浓缩并干燥制得有效部位；或者将红花提取物、丹参提取物一并加水溶解稀释，冷藏24小时，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥。

步骤二、样品制备工艺：

取丹参酚酸类有效部位、丹参酮类有效部位、红花黄酮类有效部位，加注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，保温15-20分钟，过滤，滤液以20％Na0H调节pH值至6.0-7.5，用注射用水配成400-2000ml的溶液，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品；或者直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。

丹参酚酸类有效部位，其特征在于其制备是取药材经现有技术水提醇沉后，以有机溶剂乙酸乙酯等萃取，再经超滤纯化而制得。

红花黄酮类有效部位，其特征在于其制备是取药材经现有技术水提醇沉提取后再进行超滤纯化而制得。

丹参酚酸类有效部位、丹参酮类有效部位、红花黄酮类有效部位是药材经提取超滤后所得超滤液或是干燥固体。

所用的冻干赋形剂可以是制剂学上可接受的任意常用的冻干赋形剂。优选为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖以及右旋糖苷中的一种或几种的组合物。

所用的等渗调节剂可以是注射用氯化钠或者是葡萄糖。

本发明的优点：

注射用丹红冻干粉针剂与同类品种丹红滴注液比较，具有如下特点：

本品是以丹红滴注液为基础，将传统的中药文化和先进的制剂工艺相结合，运用现代科学方法，结合中药化学、分析化学、中药药理学及其临床疗效的实验研究及大量文献资料总结的基础之上新开发的中药新产品。

1、关于本品工艺路线，我们采取水提醇沉、有机溶剂萃取结合现代的超滤提纯技术，于工艺提取过程中，我们应用高效液相色谱技术，对其进行从原料到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质控指标之一，以对工艺路线进行合理的科学改进，从而实现了更好的去除杂质、高效的保留其有效成分，其工艺路线更为精湛合理；同时我们积极开展其有效部位和作用机理的研究，创制了新一代注射用丹红冻干剂。

2、关于丹红产品，市场上现有丹红滴注液，具有运输不方便、质量稳定性差等问题，本发明中冻干制剂呈固态存在，含水量少，具有稳定性强、易于运输和贮藏的特点。

经实验研究表明：关于注射用丹红冻干制剂，本工艺路线的改进、本剂型的开发具有较强的科学性、新颖性、可行性，本工艺所制得的样品纯度较高、质量稳定，符合治疗的质量要求。

具体实施方式

实施例1：

1、处方：丹参1500g    红花500g

2、提取、制备工艺：

1)、提取：

取丹参，粉碎成粗粉，用50％乙醇温浸二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得丹参提取物A；药渣加8倍量水，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.17(50℃)，加乙醇

至含醇量为65％，以20％NaOH调节pH至8.5，静置24h，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10(50℃)，以稀盐酸调节pH为1.7，离心，上清夜以等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，真空干燥，粉碎，制得丹参提取物B。

取红花，加8倍量60℃的水温浸三次，每次2h，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.06(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为70％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.08(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为80％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.23(50℃)，真空干燥，粉碎，制得红花提取物。

取红花提取物，加60℃水搅拌使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液；取丹参提取物A、B加适量注射用水，加热使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，并与红花超滤液混合。

2)、制备：

取以上丹参超滤液与红花超滤液混合液，加注射用冻干赋形剂甘露醇375g、等渗调节剂葡萄糖等，加入0.5％(g/v)针用活性炭，保温15分钟，过滤，滤液以20％NaOH调节pH值至6.0，用注射用水配成2000ml的溶液，滤过除菌，分装，每凭2ml，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品。

实施例2：

1、处方：丹参1500g  红花500g

2、提取、制备工艺：

1)、提取：

取丹参，粉碎成粗粉，用60％乙醇温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得丹参提取物A；药渣加10倍量水，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.13(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，以20％NaOH调节pH至9.2，静置24h，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.11(50℃)，以稀盐酸调节pH为1-2，离心，上清夜以等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，真空干燥，粉碎，制得丹参提取物B。

取红花，加10倍量50℃的水温浸三次，每次1.5h，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.09(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为70％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为80％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.31(50℃)，制得红花提取物。

取红花提取物，加50℃水搅拌使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液；取丹参提取物A、B加适量注射用水，加热使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，并与红花超滤液混合。

2)、制备：

取以上丹参超滤液与红花超滤液混合液，加注射用冻干赋形剂甘露醇200g、等渗调节剂氯化钠，加入0.7％(g/v)针用活性炭，保温15分钟，过滤，滤液以20％NaOH调节pH值至7.3，用注射用水配成1500ml的溶液，滤过除菌，分装，每瓶1.5ml，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品。

实施例3：

1、处方：丹参1500g  红花500g

2、提取、制备工艺：

1)、提取：

取丹参，粉碎成粗粉，用80％乙醇温浸二次，每次1.0小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得丹参提取物A；药渣加12倍量水，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.13(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，以20％NaOH调节pH至9.7，静置24h，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.14(50℃)，以稀盐酸调节pH为1.8，离心，上清夜以等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，真空干燥，粉碎，制得丹参提取物B。

取红花，加15倍量70℃的水温浸三次，每次1.5h，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.08(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为70％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为80％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.26(50℃)，真空干燥，粉碎，制得红花提取物。

取红花提取物，加70℃水搅拌使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液；取丹参提取物A、B加适量注射用水，加热使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，并与红花超滤液混合，减压浓缩干燥即得丹参酮类、丹参酚酸类以及红花黄酮类有效部位混合物。

2)、制备：

取以上丹参酮类、丹参酚酸类以及红花黄酮类有效部位混合物，加注射用甘露醇200g、注射用乳糖200g，加入1.0％(g/v)针用活性炭，保温15分钟，过滤，滤液以20％Na0H调节pH值至7.4，用注射用水配成2000ml的溶液，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品。

实施例4：

1、处方：丹参1500g  红花500g

2、提取、制备工艺：

1)、提取：

取丹参，粉碎成粗粉，用75％乙醇温浸二次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得丹参提取物A；药渣加12倍量水，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.17(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，以20％NaOH调节pH至9.2，静置24h，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.14(50℃)，以稀盐酸调节pH为1.2，离心，上清夜以等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，真空干燥，粉碎，制得丹参提取物B。

取红花，加10倍量60℃的水温浸三次，每次2h，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.07(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为70％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.09(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为80％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.28(50℃)左右，真空干燥，粉碎，制得红花提取物。

取红花提取物，丹参提取物A、B，加60℃水搅拌使溶解稀释，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液。

2)、制备：

取以上超滤液，加注射用甘露醇300g、注射用氯化钠适量，加入0.5％(g/v)针用活性炭，保温20分钟，过滤，滤液以20％NaOH调节pH值至7.0，用注射用水配成2000ml的溶液，滤过除菌，直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。

Claims (7)

1、注射用丹红冻干粉针制剂，其特征在于它是由丹参药材以及红花药材经提取所得丹参酚酸类有效部位、丹参酮类有效部位、红花黄酮类有效部位组成的药物。

2、注射用丹红冻干粉针制剂的制备方法，其特征是工艺步骤一、提取工艺：

取丹参，粉碎成粗粉，用40-95％乙醇温浸二次，每次1-2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得丹参提取物A；药渣加8-15倍量水，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，以20％NaOH调节pH至8.5-10，静置24h，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，以稀盐酸调节pH为1-2，离心，上清夜以等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，真空干燥，粉碎，制得丹参提取物B；取红花，加8-20倍量20-90℃的水温浸三次，每次0.5-2.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.05~1.15(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为60-80％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.05~1.15(50℃)，调节pH至7.0，加乙醇使含醇量为70-85％，静置24h，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.30(50℃)左右，或真空干燥，粉碎，制得红花提取物；

取红花提取物，加20-80℃水搅拌使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得红花黄酮类有效部位；取丹参提取物A、B加适量注射用水，加热使溶解，冷藏24h，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得丹参酮类、丹参酚酸类有效部位；亦可将红花超滤液与丹参提取物超滤液混合，制得混合超滤液或减压浓缩并干燥制得有效部位；或者将红花提取物、丹参提取物一并加水溶解稀释，冷藏24小时，取上清夜滤过，滤液以截留分子量为3000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥；

步骤二、样品制备工艺：

取丹参酚酸类有效部位、丹参酮类有效部位、红花黄酮类有效部位，加注射用水至规定量，搅匀，加入注射用冻干赋形剂、等渗调节剂等，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，保温15-20分钟，过滤，调节滤液pH值至5.5-7.5，用注射用水补足体积至规定量，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品；或者直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。

3、根据权利要求1所述的注射用丹红冻干针剂，其特征是所述的丹参酚酸类有效部位的制备是取药材经水提醇沉后，以有机溶剂乙酸乙酯等萃取，再经超滤纯化而制得。

4、根据权利要求1所述的注射用丹红冻干粉针制剂，其特征是所述的红花黄酮类有效部位的制备是取药材经水提醇沉提取后再进行超滤纯化而制得。

5、根据权利要求1所述的注射用丹红冻干粉针制剂，其特征是所述的丹参酚酸类有效部位、丹参酮类有效部位、红花黄酮类有效部位是药材经提取超滤后所得超滤液或是干燥固体。

6、根据权利要求2所述的注射用丹红冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所用的冻干赋形剂可以是制剂学上可接受的任意常用的冻赶赋形剂。优选为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖以及右旋糖苷中的一种或几种的组合物。

7、根据权利要求2所述的注射用丹红冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于所用的等渗调节剂可以是注射用氯化钠或者是葡萄糖。