CN1810269A - 一种冠心宁冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种冠心宁冻干粉针剂及其制备方法。它是由丹参提取物和川芎提取物加入一定比例的赋形剂组成。其中丹参、川芎提取物占50－100份；赋形剂占0－50份。本发明的冠心宁粉针具有起效快，作用强，溶解性好，性质稳定的特点，更适合于心血管系统疾病的治疗。

Description

一种冠心宁冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法。更具体的说，是一种含有丹参提取物和川芎提取物的冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

含有丹参、川芎的注射液(简称冠心宁注射液)属部颁标准方(《部颁标准》17册174页)，由丹参、川芎两味中药材组成，处方组成合理，具有活血化瘀、通脉养心的作用，作为治疗冠心病、心绞痛等的药物，临床上具有广泛的应用，深受广大医务人员及患者欢迎。

丹参为活血化瘀的常用中药，广泛应用于心血管等中药复方中，以丹参为主药的中药制剂开发也相当活跃。药理研究表明丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循环作用，抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。

川芎含有生物碱、酚类化合物、内酯类以及中性油类等多种成分。生物碱和酚性成分有较明显的扩张冠脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，抑制ADP诱导的血小板的凝集、对已凝集的血小板有解聚作用、降低血小板的表面活性等药理作用。生物碱主要活性成分川芎嗪极易升华(22℃)，且不易溶于水，易溶于热水，溶于乙醇。酚性成分主含阿魏酸，阿魏酸水溶性较差，溶于热水、乙醇，化学稳定性不高，在水溶液中稳定性差，见光时分解更快，特别是高温灭菌对阿魏酸的破坏更大。

为了更好的发挥冠心宁的临床疗效，医药工作者对该制剂进行了大量的研究，目前已有的剂型有冠心宁片、冠心宁注射液和冠心宁胶囊。由于冠心病和心绞痛发病急而且来势凶猛，而片剂、胶囊不能达到迅速起效的作用。注射液虽然是一种速效剂型，但是该产品一直存在一个不容忽视的稳定性差的问题，主要表现在以下质量问题：

(1)丹参所含酚酸类成分在水溶液中容易发生水解、氧化及聚合等理化改变，导致制品生物活性下降或毒性增加。

(2)川芎所含川芎嗪极易升华，阿魏酸对热不稳定。

(3)提取引入的鞣质类杂质，在水溶液中可逐渐氧化聚合引起药液颜色改变，有时发生沉淀。

(4)水针剂储存期短，储存运输不便，不利于长期贮存。

发明内容

为解决上述冠心宁注射液存在的问题，本发明的目的在于提供一种质量相对稳定的含有丹参、川芎(简称冠心宁)的冻干粉针及其制备方法。

本发明所采用的技术方案是：冠心宁冻干粉针，它是由丹参、川芎提取物和一定比例的赋形剂组成。其中

丹参、川芎提取物    50-100份；

赋形剂              0-50份。

所述的丹参、川芎提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，经大孔吸附树脂分离纯化制成，具体步骤包括：

(1).分别取丹参和川芎药材粉碎成粗粒，用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔吸附树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，分别得丹参和川芎提取物；或

(2).取丹参和川芎药材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔吸附树脂柱，水洗脱除去杂质后，以任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，得丹参和川芎混合提取物。

其中，大孔吸附树脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；任意比例乙醇洗脱液浓度一般为30％-95％，优选30％-70％的乙醇液。

赋形剂可为下列之一或任一两种或两种以上的混合物：①甘露醇②乳糖③蔗糖④葡萄糖⑤山梨醇⑥氯化钠

冠心宁粉针剂的制备包括下列步骤：

(1)分别取处方量的丹参、川芎提取液或混合提取液，加入赋形剂，搅拌溶解。

(2)药液加注射用水至一定体积，并通过超滤膜(6000分子量)除菌，在无菌条件下，分装。

(3)按照预设条件冷冻干燥，压盖，包装。

本发明在制备冻干粉针过程中，药液分多段冻干。在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-30～-70℃下保持2～10h，在升温阶段温度高点0～50℃下保持1～10h。

本发明制得的粉针剂与现有注射液制剂相比具有以下优点：

(1)注射用冠心宁冻干粉针制剂复溶性好，水分低，稳定性好，能有效防止水针制剂的药材中所含活性成分在水溶液中发生水解、氧化及聚合等理化改变所导致的疗效下降或毒性增加。

(2)冠心宁冻干粉针，直接进入血液循环系统，克服了口服制剂存在的有效成分的胃内分解，肝的首过效应等问题，冻干粉针起效快，生物利用度高作用强，尤其适合用于治疗心血管系统疾病。

(3)冠心宁粉针剂用超滤法除菌，在无菌操作下采用低温冷冻干燥法将其制成固体粉末，可避免药品中热不稳定性成分因高热发生分解变质。

(4)该粉针剂制备工艺成熟，产品质量稳定，便于工业化生产。同时也便于携带和运输。

冠心宁冻干粉针药效学研究表明：

1.冠心宁冻干粉针对小鼠关闭气管心电消失时间的影响研究表明，冠心宁冻干粉针与冠心宁注射液一样具有明显延长关闭气管小鼠心电图消逝时间。

2.冠心宁冻干粉针对离体兔耳血管作用研究表明，冠心宁冻干粉针有比较强的扩张兔耳血管的作用，给药后的每个时间点与给药前正常流量相比较均有比较明显的增加兔耳血管流量的作用。

3.冠心宁冻干粉针对垂体后叶素引起大鼠心肌缺血的保护作用研究表明，冠心宁冻干粉针具有明显的对抗由脑垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血所在心电图显示的心电变化，能明显的纠正T波的升高和低平，ST段的升高。

4.冠心宁冻干粉针对兔体内血栓的影响研究表明，冠心宁冻干粉针具有使兔体内血栓减少的作用和抑制体内血栓的形成。

结论：本发明的冠心宁冻干粉针对急性心肌缺血具有较好的保护作用。可以降低由于心肌缺血引起的心电图S-T段抬高，缩小由于梗塞造成的心肌缺血范围，并可抑制体内血栓的形成。

下面再结合实验数据，对本发明做进一步的描述：

本发明的冠心宁冻干粉针加速稳定性考察及结果

取实施例3制备的注射用冠心宁冻干粉针制剂，于温度40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，对放置第0、1、2、3个月的样品外观和内在质量各考察一次，结果见表1。

表1注射用冠心宁冻干粉针稳定性加速试验考察结果

结果表明，样品在温度40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，各项指标均符合质量标准要求，按照规定可以初步确定本品的有效期为两年。

实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的决不意味着它以任何方式限制本发明的范围.

实施例1：

称取丹参2000g，加水煎煮三次，每次1.0h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml(0.1MP，70℃)。浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用30％乙醇6BV洗脱，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩至100mL，得丹参提取物。

称取川芎2000g，加入10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1.5h，提取液滤过，合并提取液，减压回收乙醇(0.1MP，60℃)，并加入适量蒸馏水加热溶解，抽滤。滤液通过大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩(0.1MP，60℃)至100mL，得川芎总提物。

合并丹参提取物和川芎提取物，用注射用水稀释至500mL，加入132g甘露醇，溶解后，加注射用水使成1000mL，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌操作下，灌装于5mL灭菌小瓶内(每瓶装2mL)，置冷冻干燥机内冻干，封口，即得粉针剂。

实施例2：

称取丹参1000g，加8倍量30％乙醇回流提取3次，每次1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约1000ml(0.1MP，70℃)。浓缩液通过D101型大孔吸附树脂柱纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用40％乙醇6BV洗脱，收集40％乙醇洗脱液，并减压浓缩至50mL，得丹参提取物。

称取川芎1000g，加入10倍量80％乙醇回流提取3次，每次1h，提取液滤过，合并提取液，减压回收乙醇(0.1MP，60℃)，并加入适量蒸馏水加热溶解，抽滤。滤液通过D101型大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩(0.1MP，60℃)至50mL，得川芎总提物。

合并丹参提取物和川芎提取物，加注射用水使成1000mL，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌操作下，灌装于5mL灭菌小瓶内(每瓶装2mL)，置冷冻干燥机内冻干，封口，即得粉针剂。

实施例3：

称取丹参药材2000g，川芎药材2000g，以上二味，加水煎煮三次，每次1.0h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml(0.1MP，70℃)。浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用30％乙醇6BV洗脱，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩至100mL，得丹参和川芎提取物。丹参和川芎提取物用注射用水稀释至500mL，加入25g葡萄糖，10g山梨醇溶解后，加注射用水使成1000mL，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌操作下，灌装于5mL灭菌小瓶内(每瓶装2mL)，置冷冻干燥机内冻干，封口，即得粉针剂。

实施例4：

称取丹参药材2000g，川芎药材2000g，以上二味，加30％乙醇回流三次，每次1.0h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml(0.1MP，70℃)。浓缩液通过AB-8型大孔吸附树脂柱纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用30％乙醇6BV洗脱，收集30％乙醇洗脱液，并减压浓缩至100mL，得丹参和川芎提取物。丹参和川芎提取物用注射用水稀释至500mL，加入25g甘露醇，溶解后，加注射用水使成1000mL，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌操作下，灌装于5mL灭菌小瓶内(每瓶装2mL)，置冷冻干燥机内冻干，封口，即得粉针剂。

实施例5：

称取丹参药材500g，川芎药材500g，以上二味，加45％乙醇回流三次，每次1.0h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约1000ml(0.1MP，70℃)。浓缩液通过D101型大孔吸附树脂柱纯化，先用4BV蒸馏水洗脱，再用40％乙醇6BV洗脱，收集40％乙醇洗脱液，并减压浓缩至100mL，得丹参和川芎提取物。丹参和川芎提取物加注射用水使成1000mL，超滤膜过滤(6000分子量)除菌，在无菌操作下，灌装于5mL灭菌小瓶内(每瓶装2mL)，置冷冻干燥机内冻干，封口，即得粉针剂。

Claims (6)

1、一种冠心宁冻干粉针，它是由丹参、川芎提取物和一定比例的赋形剂组成。

2、如权利要求1所述的冠心宁冻干粉针，其特征在于由下述重量份数比的原料组成：

丹参、川芎提取物    50-100份

赋形剂              0-50份。

3、如权利要求1或2所述的冠心宁冻干粉针，其特征在于所述的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠的一种或任一两种或两种以上的混合物。

4、如权利要求1或2所述冠心宁冻干粉针，其特征在于所述的丹参和川芎提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，浓缩，经大孔吸附树脂分离纯化，浓缩制成。

5、一种冠心宁冻干粉针的制备方法包括下列步骤：

(1)按处方量分别取丹参和川芎药材，依照权利要求4分别获得丹参和川芎提取物或混合提取物；

(2)取丹参和川芎提取物或混合提取物，加入赋形剂，搅拌溶解，药液加注射用水至一定体积，并通过超滤膜过滤，灌装；装

(3)按照预设条件冷冻干燥，压盖，包装封口，即得。

6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于在冻干过程中，药液在冻干曲线降温段温度低点-30～-70℃下保持2～10h，在升温阶段温度高点0～50℃下保持1～10h。