CN101658542B - 软紫草总酚酸及其在制药中的用途 - Google Patents
软紫草总酚酸及其在制药中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属中药领域,具体涉及一种从软紫草中提取含软紫草总酚酸有效部位(咖啡酸四聚体为指标成分)的软紫草总酚酸及其在制药中的用途。所述的软紫草总酚酸作为药物活性成分制成抗HIV的注射剂药物,包括小容量软紫草总酚酸注射剂和软紫草总酚酸冻干粉针剂,其中软紫草总酚酸含量达80%,咖啡酸四聚体为指标成分,含量不低于20%。经试验证明,所述的注射剂具有活性成分咖啡酸四聚体血药浓度高的特点,且质量可控,符合中药现代化要求。本发明还提供上述小容量软紫草总酚酸注射剂和注射用软紫草总酚酸冻干粉针剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明属中药领域,具体涉及一种从软紫草中提取含软紫草总酚酸有效部位(咖啡酸四聚体为指标成分)的软紫草总酚酸及其在制药中的用途。
背景技术
艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的慢性致死性传染病。研究表明HIV最主要的靶细胞是CD4细胞。HIV核糖核酸(RNA)进入靶细胞后,首先需要在逆转录酶的作用下转化为脱氧核糖核酸(DNA)然后翻译、制造、装配出病毒蛋白,最终完成其复制过程。随着疾病的进展,CD4细胞进行性下降,导致免疫功能下降甚至免疫系统崩溃。现代治疗的目标主要包括病毒学目标和免疫学目标,其中病毒学目标是最大程度地降低病毒载量;免疫学目标是获得免疫功能重建/或维持免疫功能。
自1987年抗HIV药物叠氮胸昔(AZT)用于治疗艾滋病以来,已有7种核昔类和3种非核昔类HIV逆转录酶抑制剂及5种蛋白酶抑制剂共15种抗HIV药物通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。由于单独用药易产生耐药性,1995年美籍华裔科学家何大一教授提出了联合疗法一一高效抗逆转录病毒治疗(HAART),被称为艾滋病治疗的里程碑。但长期使用毒副反应大,病毒耐药性不断发生,停药后易反跳,而且不能完全清除人体内的HIV。HIV仍低水平复制。同时价格昂贵,病人难以负担,在相当程度上限制了其应用。因此,传统医学引起了人们的关注,从天然药物中寻找抗HIV活性的研究在全世界蓬勃展开。
紫草Arnebia Euchroma(Royle)Johnst.,紫草科(boraginaceae),又名软紫草,多年生草本,中国药典收载的是其干燥根,主产地为新疆。软紫草的化学成分复杂,药理活性多样,已发现具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗生育、抗肿瘤、保肝、止血等多种功能。软紫草的脂溶性成分主要为萘醌类色素,而水溶性成分主要为紫草多糖和酚酸类。
上世纪九十年代,有研究发现,软紫草干燥根的含水丙酮提取物具在急性感染Hg细胞中有对抗HIV活性的作用,其有效成分为咖啡酸四聚体(caffeic acid tetramers)的钠、钾盐。作用机制主要为选择性抑制DNA拓扑异构酶II。咖啡酸四聚体结构式如下图所示,分子式C36H30O16,分子量718,在植物中以盐的形式存在(R=Na,K)。
目前为止,现有技术有关文献中咖啡酸四聚体提取纯化方法复杂,费用昂贵且产量极低,不适于工业化大生产的需要。若干研究表明,软紫草中除包括咖啡酸四聚体在内的酚酸类外,尚有木脂体类、多糖类等多种成分有抗HIV活性,保留这些有效成分,充分利用药材资源,有益于提高治疗HIV效果。现实情况表明,有必要发展简单而又快速的提取纯化方法。
发明内容
本发明的目的在于提供含软紫草总酚酸有效部位的软紫草总酚酸。
所述的含软紫草总酚酸有效部位以咖啡酸四聚体为指标成分,通过下述方法提取纯化:将粉碎的软紫草药材加10倍体积的20%乙醇提取,共提取3次,合并提取液,过滤,大孔吸附树脂动态吸附提取液,达饱和后分别用去离子水、50%乙醇洗脱,收集50%乙醇洗脱液,50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,制得以咖啡酸四聚体为指标成分的软紫草总酚酸。其特征是软紫草总酚酸有效部位含量达80%,其中咖啡酸四聚体的含量20%以上。
所述药材为紫草干燥根Arnebia Euchroma(Royle)Johnst.,紫草科(boraginaceae),又名软紫草,产地为新疆。
本发明的另一个目的是提供软紫草总酚酸在制药中的用途。
所述的软紫草总酚酸作为药物活性成分制成药物组合物,尤其是含软紫草总酚酸注射剂。
所述的软紫草总酚酸注射剂包括小容量软紫草总酚酸注射剂和软紫草总酚酸冻干粉针剂,均由适量软紫草总酚酸、药用辅料和注射用水制成。其中软紫草总酚酸含量达80%,咖啡酸四聚体为指标成分,含量不低于20%。经试验证明,所述的注射剂血药浓度高,质量可控,符合中药现代化要求。
本发明的进一步目的是提供上述含软紫草总酚酸药物组合物的制备方法,尤其是其中的小容量软紫草总酚酸注射剂和注射用软紫草总酚酸冻干粉针剂的制备方法。
所述的小容量软紫草总酚酸注射剂,由适量的软紫草总酚酸加适量的辅料和注射用水组成,其特征在于所用软紫草总酚酸为软紫草药材的有效部位,含有咖啡酸四聚体指标成分,其中软紫草总酚酸20~40mg,加入处方量的0.2%焦亚硫酸钠,0.02%EDTA,调节pH4.2,注射用水加至2~4mL组成。
所述的注射用软紫草总酚酸冻干粉针剂,由软紫草总酚酸20~40mg,以180~360mg的甘露醇或葡聚醇或木糖醇或山梨醇作膨松剂,调节pH4.2,注射用水加至2~4mL,经冷冻干燥制成0.2~0.5g冻干粉针剂。
上述软紫草总酚酸及其注射剂的制备方法中,其中软紫草总酚酸的提取纯化为:粉碎的软紫草药材加10倍体积的20%乙醇提取,共提取3次,合并提取液,过滤,大孔吸附树脂动态吸附提取液,达饱和后分别用去离子水、20%乙醇洗柱,45%乙醇洗脱,收集45%乙醇洗脱液,50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,得软紫草总酚酸。软紫草总酚酸含量达80%,咖啡酸四聚体为指标成分,含量不低于20%。
注射剂的制备特征在于:取软紫草总酚酸20~40mg,加入处方量的0.2%焦亚硫酸钠,0.02%EDTA,加处方量约20%的注射用水,调节pH值4.2左右,加注射用水至全量。冻干粉针剂加180~360mg的甘露醇或葡聚醇或木糖醇或山梨醇作膨松剂,调节pH,精滤澄明,灌封,灭菌,灯检,包装,成品检验;冻干粉针剂经冷冻干燥,成品检验,包装即得。
本发明的优点在于:提取纯化方法简单,经济,充分利用了软紫草的有效部位,提取效率高,质量可控,避免了资源浪费,增加了药物稳定性。
本发明采用药物动力学实验以测定药物在大鼠体内的血药浓度变化:
SD大鼠12只,随机分成两组,适应性饲养1周后进行药动学试验。给药方式为尾静脉注射。第一组注射剂,第二组冻干粉针。给药剂量均为300mg/kg。眼眶取血0.5mL。取血时间点为5,10,20,30,45,60,120,180,240,360min。血样采集后立即离心取上清,-20℃保存。
血样预处理:采用内标—液液萃取法:精密吸取200μl血浆,加50μg/mL的迷迭香酸内标10μL,涡旋1min混匀,加入100μL甲醇,100μL1M的盐酸,涡旋混匀后加3mL乙酸乙脂萃取,10000rpm离心8min,取上层有机层,N2流下吹干,-20℃保存备测。
样品测定:取预处理好的样品,精密吸取100μL甲醇复溶,HPLC分析,进样量20μL.
方法学考察:方法专属性好,精密符合要求,提取回收率大于80%,在1μg/mL~150μg/mL范围内线性良好。
表1为药动学参数结果。
表1
其中:**P<0.01;*P<0.05。
实验结果表明,所述药物在大鼠体内血药浓度高。
附图说明
图1软紫草总酚酸的制备工艺流程图。
图2软紫草总酚酸注射剂制备工艺流程图。
图3注射用软紫草总酚酸冻干粉针剂制备工艺流程图。
图4注射剂和冻干粉针的药-时曲线。
具体实施方式
实施例1
取60~70℃干燥的软紫草根,30~80目粉碎,加10倍体积的水(HCl调节pH3.0),50℃保温提取,每次3h,共提取3次,合并提取液,分别用定性滤纸,0.45μm微孔滤膜过滤2次,用大孔吸附树脂进一步纯化。采用LK001树脂,动态吸附法上柱,流速10BV/h。吸附近饱和后分别用去离子水、20%乙醇快速洗柱至无色,45%乙醇洗脱至淡黄色.洗脱液50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,即得。其中软紫草总酚酸有效部位含量80.5%,咖啡酸四聚体指标成分含量21%。
实施例2
取60~70℃干燥的软紫草根,30~80目粉碎,加10倍体积的水(稀HCl调节pH3.0),50℃保温提取,每次3h,共提取3次,合并提取液,分别用定性滤纸,0.45μm微孔滤膜过滤2次,用大孔吸附树脂进一步纯化。采用AB8型树脂,动态吸附法上柱,流速10BV/h。吸附近饱和后分别用去离子水、20%乙醇快速洗柱,45%乙醇洗脱至淡黄色.洗脱液50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,得浅咖啡色软紫草总酚酸。其中软紫草总酚酸有效部位含量80.9%,咖啡酸四聚体指标成分含量21.2%。
实施例3
取60~70℃干燥的软紫草根,30~80目粉碎,加10倍体积的10%乙醇(稀HCl调节pH3.0),50℃保温提取,每次3h,共提取3次,合并提取液,分别用定性滤纸,0.45μm微孔滤膜过滤2次,用大孔吸附树脂进一步纯化。采用LK001型树脂,动态吸附法上柱,流速10BV/h。吸附近饱和后分别用去离子水、20%乙醇快速洗柱,50%乙醇洗脱至淡黄色.洗脱液50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,得浅咖啡色软紫草总酚酸。其中软紫草总酚酸有效部位含量81%,咖啡酸四聚体指标成分含量21.3%。
实施例4
取60~70℃干燥的软紫草根,30~80目粉碎,加10倍体积的10%乙醇(稀HCl调节pH3.0),50℃保温提取,每次3h,共提取3次,合并提取液,分别用定性滤纸,0.45μm微孔滤膜过滤2次,用大孔吸附树脂进一步纯化。采用AB8型树脂,动态吸附法上柱,流速10BV/h。吸附近饱和后分别用去离子水、20%乙醇快速洗柱,45%乙醇洗脱至淡黄色.洗脱液50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,得浅咖啡色软紫草总酚酸。其中软紫草总酚酸有效部位含量82%,咖啡酸四聚体指标成分含量22%。
实施例5
取60~70℃干燥的软紫草根,30~80目粉碎,加10倍体积的20%乙醇(稀HCl调节pH3.0),50℃保温提取,每次3h,共提取3次,合并提取液,分别用定性滤纸,0.45μm微孔滤膜过滤2次,用大孔吸附树脂进一步纯化。采用LK001型树脂,动态吸附法上柱,流速10BV/h。吸附近饱和后用去离子水快速洗柱,50%乙醇洗脱至淡黄色.洗脱液50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,得浅咖啡色软紫草总酚酸。其中软紫草总酚酸有效部位含量82%,咖啡酸四聚体指标成分含量23%。
实施例6
取60~70℃干燥的软紫草根,30~80目粉碎,加10倍体积的20%乙醇(稀HCl调节pH3.0),50℃保温提取,每次3h,共提取3次,合并提取液,分别用定性滤纸,0.45μm微孔滤膜过滤2次,用大孔吸附树脂进一步纯化。采用AB8型树脂,动态吸附法上柱,流速10BV/h。吸附近饱和后用去离子水快速洗柱,45%乙醇洗脱至淡黄色。洗脱液50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,得浅咖啡色软紫草总酚酸。其中软紫草总酚酸有效部位含量80.5%,咖啡酸四聚体指标成分含量22.1%。
实施例7
2mL软紫草总酚酸注射剂:取软紫草总酚酸20mg,4mg焦亚硫酸钠,0.4mgEDTA,加处方量约20%的注射用水,10%氢氧化钠调节pH值4.2左右,注射用水至2mL,用0.45μm、0.22μm滤膜精滤澄明,灌封于2mL曲颈安瓶中,65℃低温间歇灭菌3次,经检漏、灯检、印字、成品检验、包装即得。
实施例8
4mL软紫草总酚酸注射剂:取软紫草总酚酸40mg,8mg焦亚硫酸钠,0.8mgEDTA,加处方量约20%的注射用水,10%氢氧化钠调节pH值4.2左右,加注射用水至4mL,用0.45μm、0.22μm滤膜精滤澄明,灌封于5mL曲颈安瓶中,65℃低温间歇灭菌3次,经检漏、灯检、印字、成品检验、包装即得。
实施例9
注射用软紫草总酚酸(冻干粉针剂):软紫草总酚酸20mg,加甘露醇180mg,加处方量约60%的注射用水,10%NaOH调节pH4.2,注射用水加至2mL,精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装,制成冻干粉针剂0.2g。
实施例10
注射用软紫草总酚酸(冻干粉针剂):软紫草总酚酸30mg,甘露醇270mg,加处方量约60%的注射用水,10%NaOH调节pH4.2,注射用水加至2mL,精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装,制成冻干粉针剂0.3g。
实施例11
注射用软紫草总酚酸(冻干粉针剂):软紫草总酚酸40mg,甘露醇360mg,加处方量约60%的注射用水,10%NaOH调节pH4.2,注射用水加至2mL,精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装,制成冻干粉针剂0.4g。
实施例12
注射用软紫草总酚酸(冻干粉针剂):软紫草总酚酸20mg,葡聚醇180mg,加处方量约60%的注射用水,10%NaOH调节pH4.2,注射用水加至2mL,精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装,制成冻干粉针剂0.2g。
实施例13
注射用软紫草总酚酸(冻干粉针剂):软紫草总酚酸20mg,木糖醇180mg,加处方量约60%的注射用水,10%NaOH调节pH4.2,注射用水加至2mL,精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装,制成冻干粉针剂0.2g。
实施例14
注射用软紫草总酚酸(冻干粉针剂):软紫草总酚酸20mg,山梨醇180mg,加处方量约60%的注射用水,10%NaOH调节pH4.2,注射用水加至2mL,精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装,制成冻干粉针剂0.2g。
实施例15
SD大鼠4只,体重200g±20g,分别尾静脉注射小剂量软紫草总酚酸注射剂。给药剂量为300mg/kg。眼眶取血0.5mL。取血时间点为5,10,20,30,45,60,120,180,240,360min。血样采集后立即离心取上清,-20℃保存。血样预处理采用内标—液液萃取法。具体操作方法是:精密吸取200μl血浆,加50μg/mL的迷迭香酸内标10μL,涡旋1min混匀,加入100μL甲醇,100μL1M的盐酸,涡旋混匀后加3mL乙酸乙脂萃取,10000rpm离心8min,取上层有机层,N2流下吹干,-20℃保存备测。样品测定采用UV-HPLC分析方法,进样量20μL.各个时间点的平均血药浓度依次为26.5,13.4,9.2,8.5,6.9,6.1,5.9,3.7,3.2,3.0μg/mL。
实施例16
SD大鼠4只,体重200g±20g,分别尾静脉注射用软紫草总酚酸(冻干粉针)。给药剂量为300mg/kg。眼眶取血0.5mL。取血时间点为5,10,20,30,45,60,120,180,240,360min。血样采集后立即离心取上清,-20℃保存。血样预处理采用内标—液液萃取法。具体操作方法是:精密吸取200μl血浆,加50μg/mL的迷迭香酸内标10μL,涡旋1min混匀,加入100μL甲醇,100μL1M的盐酸,涡旋混匀后加3mL乙酸乙脂萃取,10000rpm离心8min,取上层有机层,N2流下吹干,-20℃保存备测。样品测定采用UV-HPLC分析方法,进样量20μL.各个时间点的平均血药浓度依次为27.6,11.4,7.6,5.4,4.9,3.7,3.1,2.7,2.6,2.4μg/mL。
Claims (6)
1.软紫草总酚酸,其特征是含软紫草总酚酸有效部位含量达80%,所述的含软紫草总酚酸有效部位以咖啡酸四聚体为指标成分,其中咖啡酸四聚体的含量为20%以上;通过下述方法制备:将粉碎的软紫草药材加10倍体积的20%乙醇提取,提取3次,合并提取液,0.45μm微孔滤膜过滤,大孔吸附树脂动态吸附提取液,流速10BV/h,达饱和后分别用去离子水、45%或50%乙醇洗脱,收集45%或50%乙醇洗脱液,50℃旋转蒸发除去有机溶剂,50℃常压蒸干,粉碎,制得以咖啡酸四聚体为指标成分的软紫草总酚酸。
2.一种软紫草总酚酸药物组合物,其特征是由权利要求1的软紫草总酚酸、药用辅料和注射用水组成。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征是制成软紫草总酚酸注射剂,所述的注射剂包括小容量软紫草总酚酸注射剂和软紫草总酚酸冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征是所述的小容量软紫草总酚酸注射剂通过下述方法制备:取软紫草总酚酸20~40mg,加入处方量0.2%的焦亚硫酸钠,0.02%的EDTA,加处方量20%的注射用水,10%氢氧化钠调节pH值4.2,注射用水至全量,用0.45μm、0.22μm滤膜精滤澄明,灌封于2~5mL曲颈安瓶中,65℃低温间歇灭菌3次,经检漏、灯检、印字、成品检验、包装即得。
5.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征是所述的软紫草总酚酸冻干粉针剂通过下述方法制备:软紫草总酚酸20~40mg,加180~360mg膨松剂,加处方量60%的注射用水,10%NaOH调节pH 4.2,注射用水加至2~4mL精滤澄明,预冻后冷冻干燥,成品检验,包装即得。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征是所述的冻干粉针剂中的膨松剂选自甘露醇或葡聚醇或木糖醇或山梨醇。
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