CN1264530C - 一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于对党参和黄芪中的有效组分经过提取后，经大孔吸附树脂柱纯化，得到多糖有效部位和总皂苷类有效部位；将两种有效部位配成溶液，加适量赋形剂，滤过，分装，灭菌，低温冷冻干燥得注射用参芪扶正冻干粉。采用本发明的制备工艺，制成的成品有效成分含量高，稳定性好。
Description
所属技术领域
本发明属中药制药领域，更具体是涉及一种注射用参芪扶正冻干粉针制剂的制备工艺。
背景技术
参芪扶正注射液是目前临床应用较广的中药制剂，它由党参和黄芪二味中药等量组方而成，临床上对气虚型的晚期肿瘤患者有良好疗效，具有益肺健脾、补气养血的扶正作用，能明显改善病、患者的临床症状，提高生存质量。与化疗药配合应用，具有增效减毒，提高自身免疫力的作用。现有的参芪扶正注射液采用水提醇沉法制备(中成药部颁标准WS-459(Z-065)-95和WS-387(Z-50)-99)，用水加热提取后醇沉，该工艺采用醇沉法除杂纯化，纯化效果不是十分理想，其有效成分的含量不高，并且在醇沉除杂的同时，多糖被醇沉除掉，而党参多糖和黄芪多糖具有较好的提高免疫力的作用(张晓君，胡黎，赖小平，等.党参多糖对小鼠免疫和造血功能的影响[J].中药新药与临床药理2003，14(3)：174-176；刘星谐，王美英，吴厚生，等.黄芪多糖的分离及其免疫活性的研究[J].天然产物研究与开发，1994，16(1)：23；单俊杰，王顺春，刘涤，等.黄芪多糖的化学和药理研究进展[J].上海中医药大学学报2000，14(3)：61-65)；醇沉工艺采用大量的乙醇，成本较高，后续回收乙醇工作也较烦琐，且注射液水剂存在运输不便，质量稳定性差等问题，需要对其进行改进，为临床提供更好药品。故拟在原参芪扶正注射液的基础上，加入多糖有效组分，采用大孔吸附树脂法对皂苷类有效组分进行纯化，对其工艺进行改进。采用大孔吸附树脂法纯化富集中药有效成分，具有工艺先进、简便，纯化效果好的特点。
大孔吸附树脂(简称大孔树脂)是20世纪60年代发展起来的一种新型吸附剂。它是一类不含交换基团且具有大孔结构的分子材料。它具有很好的大孔网状结构和较大的比表面积，可通过物理吸附从水溶液中有选择性地吸附有机物。它的吸附作用是通过表面吸附、表面电性或形成氢键来完成。大孔树脂一般为白色球形颗粒状，粒度多为20-60目，通常分为非极性、弱极性、中极性和强极性。物理化学性质稳定，不溶于酸、碱及有机溶剂。对有机物选择性较好，不受无机盐类和强离子、低分子化合物存在的影响。大孔树脂为吸附性和筛选性原理相结合的分离材料，与离子交换树脂的分离原理不同。它本身具有的吸附性，是由于分子间范德华力和产生氢键的结果，筛选性原理是由于其本身的多孔性结构决定。正是由于大孔吸附树脂的这些特性，使其已广泛应用于环保、食品、医药等领域，尤其是在中药有效成分的分离与纯化中，呈现出良好的应用势态。大孔吸附树脂的应用，使得有机化合物尤其是水溶性化合物的分离纯化得以大大简化，由于其具有吸附和筛选的双重原理，有机化合物根据吸附力的不同及分子量的大小，在大孔吸附树脂上经一定的溶剂洗脱而分开，这使得化合物尤其是水溶性化合物的提纯得以大大简化，所以，大孔吸附树脂的应用，为中药复方的开发研制提供了更广泛的途径和方法。申请号为CN02155002的专利(黄芪总皂苷的制备方法)采用大孔吸附树脂纯化黄芪总皂苷，收集70-90％的乙醇洗脱部分，而将20％乙醇洗脱液和40％的乙醇洗脱液弃去，有可能将黄芪中的黄酮类或其他极性稍大的苷类等有效成分除去，本制备工艺将大孔吸附树脂技术运用于参芪扶正复方的纯化，用水洗脱下糖类等成分，将水洗液采用醇沉等步骤纯化多糖，再用40％-95％的乙醇洗下皂苷类有效成分，基本上保留了复方中的大部分有效成分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺先进合理、稳定性好的注射用参芪扶正冻干粉针制剂。其特征在于对党参和黄芪中的有效组分经过提取后，上大孔吸附树脂柱富集纯化，分别用水洗脱和醇洗脱。收集水洗脱液，进行醇沉，得多糖有效部位；收集乙醇洗脱部分，低温减压浓缩干燥，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。以党参和黄芪的总皂苷类有效部位1-10份、多糖类部位1-8份为原料，加注射用冻干赋形剂5-60份、用注射用氯化钠或者葡萄糖适量调节渗透压，加注射用水配成600-1400ml的溶液，用0.1％的活性碳脱色，滤过，调节pH值至7-7.5，分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。采用本工艺，党参和黄芪中的有效成分含量高，其总皂苷类有效部位中总皂苷类的含量可达40-70％，并且加入了多糖类有效成分，具有工艺合理，制备快的优点。因此，采用本工艺制得的成品具有有效成分含量高，水溶性好，稳定性高的特点。
本发明内容通过以下技术方案实现：
一、药材前处理
将药材党参、黄芪分别拣选、洗净、烘干、粉碎成颗粒。
二、提取工艺
取等量的党参、黄芪药材颗粒，用6-15倍量的去离子水提取(提取可以采用煎煮法、渗漉法和浸渍法)3次，提取液滤过，合并滤液，浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，高速离心，上清液备用；取高速离心后的上清液，上已预先处理好的大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再以40％-95％的乙醇洗脱；分别收集水洗脱液和40％-95％的乙醇洗脱液。水洗液浓缩至适量，70％醇沉，滤过。取沉淀加适量蒸馏水溶解，加乙醇搅拌使含醇量达60-90％，静置，滤过。沉淀加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位。大孔树脂柱40％-95％的乙醇洗脱液，低温减压浓缩干燥至干，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。取党参和黄芪总皂苷类有效部位1-10份，多糖类有效部位1-8份，加适量注射用水使溶解，加注射用冻干赋形剂5-60份、等渗调节剂4-70份，用注射用水配成600-1400ml的溶液，加入0.1％(g/v)的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，精滤、分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。
三、一种注射用参芪扶正冻干粉剂的制备
1、配方按重量比为：
党参和黄芪总皂苷类有效部位1-10份
党参和黄芪多糖类有效部位1-8份
冻干赋形剂：5-60份
等渗调节剂：4-70份
注射用水600-1400份
优选配方按重量比为：
党参和黄芪总皂苷类有效部位2-5份
党参和黄芪多糖类有效部位2-5份
冻干赋形剂：20-40份
等渗调节剂：6-55份
注射用水800-1200份
取党参和黄芪总皂苷类有效部位1-10份，多糖类有效部位1-8份，加适量注射用水使溶解，加注射用冻干赋形剂5-60份、等渗调节剂4-70份，用注射用水配成600-1400ml的溶液，加入0.1％(g/v)的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，滤过、灭菌，低温冷冻干燥，无菌分装，即得。
2、用于纯化有效部位的大孔吸附树脂，可以是非极性、弱极性或者极性大孔吸附树脂，优选弱极性大孔吸附树脂，包括AB-8和D101树脂。
3、大孔吸附树脂柱纯化党参和黄芪总皂苷，用乙醇溶液洗脱，优选乙醇的浓度为60-85％。
4、等渗调节剂可以是注射用氯化钠或者葡萄糖。
5、冻干赋形剂可以是甘露醇、乳糖和葡萄糖等制剂学上可接受的任何冻干用辅料中的一种或二种的混合物。
一、党参和黄芪总皂苷类有效部位的含量测定
采用香草醛比色法测定党参和黄芪有效部位中总皂苷的含量。
1、对照品的制备 取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。
2、标准曲线的制备
分别精密吸取黄芪甲苷对照品溶液(0.4mg/ml)0.00，0.10，0.20，0.30，0.40，0.50ml于具塞试管中，水浴挥去甲醇，精密加入5％的香草醛冰醋酸0.2ml，再精密加入高氯酸0.8ml，密塞，于70℃水浴中恒温加热20分钟，取出，冷却，精密加冰醋酸5.00ml，摇匀，于560nm处分别测定吸收度，得回收方程C＝1.54+283.20A，结果表明，黄芪甲苷对照品在40-200μg/ml范围内呈良好线性关系。r＝0.9988。
3、样品测定 取党参和黄芪总皂苷类有效部位0.100g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇微热使溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密吸取2ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取0.20ml，挥干溶剂，照标准曲线项下自加5％的香草醛冰醋酸0.2ml操作，以相应溶剂为空白，测定吸收值，据回归方程计算出总皂苷的含量，测得总皂苷的含量为58％。
二、下面通过本发明的一种参芪扶正冻干粉针和参芪扶正注射液对小鼠腹腔巨噬细胞功能的比较，对本发明作进一步说明。
1实验材料与仪器
昆明种雄性小鼠50只，由第一军医大学实验动物中心提供，体重20～25g；参芪扶正冻干粉针，广东天之骄药物开发有限公司实验室提供；参芪扶正注射液，丽珠集团利民制药厂生产。
2 实验方法与结果
小鼠36只随机分为3组：生理盐水对照组、参芪扶正冻干粉针剂组、参芪扶正注射液组。每日1次，0.2ml/次(参芪扶正冻干粉针和参芪扶正注射液两药注射时所含生药量相当)，连续ip给药7d，末次给药1d后，小鼠腹腔注射5％鸡红细胞1ml，50分钟后处死小鼠，取腹腔液抹片，瑞氏染色，镜检计数100个阳性吞噬细胞，计算吞噬指数。眼球采血液，制备血涂片，自然干燥，按常规方法进行α-醋酸萘酚酯酶染色(ANAE)，镜检计数200个淋巴细胞，计算ANAE+T淋巴细胞百分率。实验结果见表1。
表1 参芪扶正对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬的影响(x±s，n＝12)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 吞噬指数 | 吞噬百分率(％) |
| 对照组参芪扶正冻干粉针参芪扶正注射液 | -100100 | 1.90±0.182.96±0.36**2.35±0.40* | 42.10±4.6582.35±4.98料59.10±4.45** |
与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
本发明的一种参芪扶正冻干粉针剂在组方上与参芪扶正注射液相同，但改进了制备工艺，使参芪扶正冻干粉针剂在提取成分中加入了能增强人体免疫的多糖成份，从而在药效学方面也表现出了更好的效果。
具体实施方式
实施例一
取党参40g，黄芪40g，加10倍量水煎煮3次，合并水提取液，滤过，滤液浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，高速离心，上清液通过已预先处理好的AB-8大孔吸附树脂柱上，先用30倍量蒸馏水洗脱，再用40％的乙醇洗脱，分别收集水洗脱液和醇洗脱液。水洗脱液浓缩至相对密度为1.15-1.18(50℃)的药液，缓缓加入乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过。沉淀加蒸馏水溶解，加乙醇搅拌使含醇量达80％，静置，滤过，沉淀再加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；大孔吸附树脂柱40％的乙醇洗脱液，低温减压浓缩至干，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。取党参和黄芪总皂苷类有效部位1g，多糖有效部位1g，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇20g、加注射用乳糖10g，注射用氯化钠8g，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.1％的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，精滤，分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。
实施例二
取党参40g，黄芪40g，加10倍量水煎煮3次，合并水提取液，滤过，滤液浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，高速离心，上清液通过已预先处理好的AB-8大孔吸附树脂柱上，先用30倍量蒸馏水洗脱，再用95％的乙醇洗脱，分别收集水洗脱液和醇洗脱液。水洗脱液浓缩至相对密度为1.15-1.18(50℃)的药液，缓缓加入乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过。沉淀加蒸馏水溶解，加乙醇搅拌使含醇量达80％，静置，滤过，沉淀再加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；大孔吸附树脂柱95％的乙醇洗脱液，低温减压浓缩至干，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。取党参和黄芪总皂苷类有效部位10g，多糖有效部位8g，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇20g、加注射用乳糖10g，注射用氯化钠8g，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.1％的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，精滤，分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。
实施例三
取党参40g，黄芪40g，加10倍量水煎煮3次，合并水提取液，滤过，滤液浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，高速离心，上清液通过已预先处理好的AB-8大孔吸附树脂柱上，先用30倍量蒸馏水洗脱，再用70％的乙醇洗脱，分别收集水洗脱液和醇洗脱液。水洗脱液浓缩至相对密度为1.15-1.18(50℃)的药液，缓缓加入乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过。沉淀加蒸馏水溶解，加乙醇搅拌使含醇量达80％，静置，滤过，沉淀再加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；大孔吸附树脂柱70％的乙醇洗脱液，低温减压浓缩至干，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。取党参和黄芪总皂苷类有效部位2g，多糖有效部位4g，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇20g、加注射用乳糖10g，注射用氯化钠8g，用注射用水配成1000ml的溶液，加入0.1％的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，精滤，分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。
实施例四
取党参40g，黄芪40g，粉碎成粗粉，加少量水湿润，装入渗漉筒，加5倍量水浸泡过夜，以50倍量水渗漉，收集渗漉液，浓缩成每1ml相当于1.5g生药的药液，高速离心，上清液通过已预先处理好的D101型大孔吸附树脂柱上，先用30倍量蒸馏水洗脱，再用85％的乙醇洗脱至洗脱液无苷类反应(Molish反应呈阴性)，分别收集水洗液和95％的醇洗脱液。水洗脱液浓缩至药液相对密度为1.15-1.18(50℃)，缓缓加入乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过，取沉淀加蒸馏水使溶解，加乙醇搅拌使含醇量达80％，静置，滤过，沉淀再加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；大孔吸附树脂85％的醇洗脱液，低温减压浓缩至干，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。取党参和黄芪总皂苷类有效部位2g，多糖类有效部位4g，加适量注射用水使溶解，加葡萄糖45g，用注射用水配成1000ml，加入0.1％的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，精滤，分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。
实施例五
取党参40g，黄芪40g，粉碎成细粉，加15倍量水浸渍提取3次，滤过，滤液浓缩至每1ml相当于1.5g生药的药液，高速离心，上清液通过已预先处理好的D101型大孔吸附树脂柱上，先用30倍量蒸馏水洗脱，再用70％的乙醇洗脱至洗脱液无苷类反应(Molish反应呈阴性)，分别收集水洗脱液和85％的醇洗脱液。水洗脱液浓缩至药液相对密度为1.15-1.18(50℃)，缓缓加入乙醇使含醇量达70％，静置过夜，滤过，取沉淀加蒸馏水使溶解，加乙醇搅拌使含醇量达80％，静置，滤过，沉淀再加蒸馏水溶解成1％的溶液，过中空纤维柱超滤(截留分子量大于6000)，超滤液减压浓缩至干，得多糖有效部位；大孔吸附树脂70％的醇洗脱液，低温减压浓缩至干，得党参和黄芪总皂苷类有效部位。取党参和黄芪总苷类有效部位2g，多糖类有效部位4g，加适量注射用水使溶解，加注射用甘露醇30g，注射用氯化钠8g，加注射用水配成1000ml，加入0.1％的活性碳，煮沸15分钟，滤过，调节pH值至7-7.5，精滤，分装，灭菌，低温冷冻干燥，即得。
Claims (7)
1.一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：
(1)取等量的党参和黄芪，党参和黄芪中的有效组分可采用煎煮法、渗漉法、浸渍法提取；
(2)提取后含有效组分的药液经高速离心后过大孔吸附树脂柱纯化，先用水洗，再用40％-95％的乙醇洗脱；收集水洗脱部位，醇沉，得多糖有效部位；收集大孔树脂40％-95％乙醇洗脱部位，干燥，得党参和黄芪总皂苷类有效部位；
其中的配方按重量比组成为：党参和黄芪总皂苷类有效部位1-10份，党参和黄芪多糖有效部位1-8份，冻干赋形剂5-60份，等渗调节剂4-70份，注射用水600-1400份。
2.根据权利要求1所述的一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于配方按重量比为：党参和黄芪总皂苷类有效部位2-5份，党参和黄芪多糖有效部位2-5份，冻干赋形剂20-40份，等渗调节剂6-55份，注射用水800-1200份。
3.根据权利要求1所述的一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于党参和黄芪多糖分子量大于6000。
4.根据权利要求1所述的一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于纯化有效部位的大孔吸附树脂为AB-8或D101树脂。
5.权利要求1所述的一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于用大孔吸附树脂柱纯化以乙醇溶液洗脱的浓度为60％-85％。
6.根据权利要求1中所述的一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于冻干赋形剂是甘露醇、乳糖和葡萄糖中的一种或二种的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种注射用参芪扶正冻干粉针剂的制备方法，其特征在于等渗调节剂是注射用氯化钠或者葡萄糖中的一种。
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Owner name: TASLY PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: TIANJIN TASLY PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300402 Beichen science and Technology Park, Tianjin Patentee after: TASLY PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 300402 Beichen science and Technology Park, Tianjin Patentee before: TIANJIN TASLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300402 Beichen science and Technology Park, Tianjin Patentee after: TASLY PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 300402 Beichen science and Technology Park, Tianjin Patentee before: TASLY PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060719 |
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| CX01 | Expiry of patent term |