CN100336523C

CN100336523C - 一种注射用苦黄冻干粉针制剂

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Publication number: CN100336523C
Application number: CNB2005100946584A
Authority: CN
Inventors: 邹巧根; 王华娟
Original assignee: Individual
Current assignee: Zou Qiaogen
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2005-10-07
Publication date: 2007-09-12
Anticipated expiration: 2025-10-07
Also published as: CN1762461A

Abstract

本发明涉及一种注射用苦黄冻干粉针剂及其制备方法，苦黄冻干针剂由柴胡、茵陈、大黄、苦参以及大青叶原料药材经提取所得提取物与辅料制成的药物；苦黄冻干粉针剂的制备方法，分提取工艺和制备样品工艺两个步骤，本发明在现有技术的基础之上，结合本品处方药物的具体理化性质，将水提醇沉与现代的超临界萃取、超滤提纯技术很好的结合在一起，并将其制成注射用冻干剂型。优点：本工艺路线更为精湛合理，有效成分含量更高，药物呈固态存在，含水量少，稳定性强、易于运输和贮藏。可以更好的满足临床应用需要，用于湿热蕴毒而引起的黄疸型病毒性肝炎患者的退黄等病症的治疗，疗效较好。

Description

一种注射用苦黄冻干粉针制剂

技术领域

本发明涉及的是一种适用于治疗各种黄疸型病毒性肝炎的注射用苦黄冻干粉针制剂及其制备方法，属中药制药技术领域。

背景技术

苦黄注射液是一种经典中成药，方由苦参、大黄、茵陈、柴胡、大青叶组成。苦黄注射液收载于国家药品标准(新药转正标准第30册)。主要有促进胆汁分泌，保护肝损伤以及免疫调节等作用，临床主要用于湿热蕴毒而引起的黄疸型病毒性肝炎患者的退黄。苦黄注射液制备方法为：甲液取茵陈、柴胡加水蒸馏收集蒸馏液再重蒸馏制得；乙液取大黄加蒸馏水蒸煮、浓缩，用乙醇处理；丙液取苦参、大青叶和甲液茵陈、柴胡药渣加蒸馏水蒸煮、过滤、浓缩，用乙醇处理；将乙液和丙液合并，加注射水、冷藏、过滤、脱炭、过滤、浓缩，或乙液和丙液分别加注射水、冷藏、过滤、再合并脱炭、过滤、浓缩；再加甲液和注射水、吐温-80，调pH至7.5-8.5，制成针剂。上述制备方法有以下不足之处：采用重蒸馏可以提取其挥发性组分，但加热时间过长，可致使挥发性有效成分变质，同时其余非挥发性组分亦会因受热时间过长而致以破坏；提取过程采用多次乙醇沉淀处理，有效成分损失严重，且除杂效果不佳；采用增溶剂吐温-80会产生一定的溶血效应。以上不足之处对其样品质量稳定性以及疗效都带来了一定的影响。

苦黄注射液自上市以来，在临床上取得了一定的疗效，但未能达到预期的治疗效果，生物利用度不是很高，起效较慢。剂型为水针，其质量稳定性不是很好，对运输和存储亦带来一定的不便。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在有缺陷，提出一种制备工艺更为合理、有效成分含量高、稳定性好、生物利用度高、疗效显著、运输贮存方便的注射用苦黄冻干粉针制剂及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案实现：

一种注射用苦黄冻干针剂由柴胡、茵陈、大黄、苦参以及大青叶药材经提取所得提取物与相关合适辅料制成的药物，原料药材的重量分配比例为；苦参60-100，大黄100-250，大青叶150-200，茵陈200-300，柴胡200-300。其制备方法分提取工艺和制备样品工艺步骤。

步骤一、提取工艺：

取柴胡、茵陈，粉碎成粗粉，以超临界CO₂萃取方法提取，制得柴胡、茵陈挥发油，记为组分A；药渣备用；

取大黄，粉碎成粗粉，以超临界CO₂萃取方法提取，制得大黄总蒽醌类组分，记为组分B；

取大青叶，与柴胡、茵陈药渣，以6-15倍量的水进行煎煮提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为60-90％，静置18-24小时，减压回收乙醇，以8-50倍量水稀释，滤过，滤液以截留分子量为5000-8000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得相应提取物，记为组分C；

取苦参以8-12倍量水，煎煮提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为60-90％，静置18-24小时，减压回收乙醇，加8-50倍量水，溶解稀释，过已处理好的阳离子交换树脂，以4-8倍柱体积的水洗脱，再以pH为7.0-13.0的含乙醇40-80％的氨水乙醇溶液洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得苦参提取物苦参总碱，记为组分D。

步骤二、样品制备工艺：

取上述提取工艺中的组分A、B以药用辅料包合材料包合，制得水溶性的包合物；将此包合物与上述组分C、D以注射用水溶解，滤过，加入冻干赋形剂、等渗调节剂等，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，保温15-20分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH至3.5-9.0，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品；或者直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。

所述药用辅料包合材料为环糊精或环糊精衍生物的一种或几种的混合物；组分A、B与包合材料的重量比范围为1∶5～1∶500。

所述调节pH的材料可以是葡甲胺以及氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾等药用碱。

所用的冻干赋形剂可以是制剂学上可接受的任意常用的冻干赋形剂。优选为甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖、右旋糖苷以及氯化钠中的一种或几种的组合物。

所用的等渗调节剂可以是注射用氯化钠或者是葡萄糖。

本发明与同类品种苦黄注射液比较，具有如下特点：

本品是以苦黄注射液为基础，并且针对现有苦黄注射液工艺上不足之处，将传统的中药文化和先进的制剂工艺相结合，运用现代科学方法，结合中药化学、分析化学、中药药理学及其临床疗效的实验研究及大量文献资料总结的基础之上再次开发的中药注射剂。

1、关于本品工艺路线，我们采取水提醇沉与超临界萃取、超滤提纯技术以及阳离子交换树脂等现代的提取方法相结合，于工艺提取过程中，我们应用高效液相色谱技术，对其进行从原料到制剂的指纹图谱研究，以指纹图谱作为质控指标之一，以对工艺路线进行合理的科学改进，从而实现了更好的去除杂质、高效的保留其有效成分，其工艺路线更为精湛合理；同时我们积极开展其有效部位和作用机理的研究，创制了新一代注射用苦黄冻干制剂。

2、关于苦黄产品，市场上现有苦黄注射液，具有运输不方便、质量稳定性差等问题，本发明中冻干制剂呈固态存在，含水量少，具有稳定性强、易于运输和贮藏的特点。

经实验研究表明：关于注射用苦黄冻干制剂，本工艺路线的改进、本剂型的开发具有较强的科学性、可行性，本工艺所制得的样品纯度较高、质量稳定，符合治疗的质量要求。

具体实施方式

实施例1：

1、处方：苦参60g，大黄125g，大青叶180g，茵陈200g，柴胡230g

2、提取、制备工艺：

1)、提取工艺，其步骤分：

取大青叶，与柴胡、茵陈药渣，以8倍量的水进行煎煮提取22次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，静置18小时，减压回收乙醇，以25倍量水稀释，滤过，滤液以截留分子量为5000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得相应提取物，记为组分C；

取苦参以8倍量水，煎煮提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为75％，静置24小时，减压回收乙醇，加20倍量水，溶解稀释，过已处理好的阳离子交换树脂，以4倍柱体积的水洗脱，再以pH为9.2的含乙醇50％的氨水乙醇溶液洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得苦参提取物苦参总碱，记为组分D。

2)、制备工艺，其步骤分：

取上述提取工艺中的组分A、B以药用辅料环糊精包合，制得水溶性很好的包合物；将此包合物与提取物C、D以注射用水溶解，滤过，加入冻干赋形剂甘露醇375g、等渗调节剂葡萄糖等，加入0.5％(g/v)针用活性炭，保温15分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH至5.0，用注射用水配成2000ml的溶液，滤过除菌，分装，每瓶2ml，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品。

实施例2：

1、处方：苦参80g，大黄150g，大青叶150g，茵陈200g，柴胡250g

2、提取、制备工艺：

1)、提取工艺，其步骤分

取大青叶，与柴胡、茵陈药渣，以12倍量的水进行煎煮提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为80％，静置24小时，减压回收乙醇，以35倍量水稀释，滤过，滤液以截留分子量为5000-8000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得相应提取物，记为组分C；

取苦参以10倍量水，煎煮提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为80％，静置18小时，减压回收乙醇，加30倍量水，溶解稀释，过已处理好的阳离子交换树脂，以6倍柱体积的水洗脱，再以pH为10.0的含乙醇65％的氨水乙醇溶液洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得苦参提取物苦参总碱，记为组分D。

2)、制备工艺，其步骤分

取上述提取工艺中的组分A、B以药用辅料β-环糊精包合，制得水溶性很好的包合物；将此包合物与提取物C、D以注射用水溶解，滤过，加入冻干赋形剂甘露醇200g、等渗调节剂氯化钠，加入0.7％(g/v)针用活性炭，保温15分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH至7.0，用注射用水配成1500ml的溶液，滤过除菌，分装，每瓶1.5ml，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品。

实施例3：

1、处方：苦参100g，大黄200g，大青叶160g，茵陈250g，柴胡200g

2、提取、制备工艺：

1)、提取工艺，其步骤分

取大青叶，与柴胡、茵陈药渣，以15倍量的水进行煎煮提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为750％，静置20小时，减压回收乙醇，以50倍量水稀释，滤过，滤液以截留分子量为5000-8000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得相应提取物，记为组分C；

取苦参以12倍量水，煎煮提取2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为700％，静置24小时，减压回收乙醇，加35倍量水，溶解稀释，过已处理好的阳离子交换树脂，以5倍柱体积的水洗脱，再以pH为9.3的含乙醇50％的氨水乙醇溶液洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得苦参提取物苦参总碱，记为组分D。

2)、制备工艺，其步骤分

取上述提取工艺中的组分A、B以药用辅料羟丙基-β-环糊精包合，制得水溶性很好的包合物；将此包合物与提取物C、D以注射用水溶解，滤过，加入甘露醇200g、注射用乳糖200g，加入1.0％(g/v)针用活性炭，保温20分钟，过滤，滤液以20％NaOH调节pH值至7.8，加注射用用注射用水配成2000ml的溶液，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品。

实施例4：

1、处方：苦参90g，大黄250g，大青叶200g，茵陈300g，柴胡300g

2、提取、制备工艺：

1)、提取工艺，其步骤分

取大青叶，与柴胡、茵陈药渣，以15倍量的水进行煎煮提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为85％，静置24小时，减压回收乙醇，以15倍量水稀释，滤过，滤液以截留分子量为5000-8000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得相应提取物，记为组分C；

取苦参以12倍量水，煎煮提取3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.10~1.20(50℃)，加乙醇至含醇量为65％，静置24小时，减压回收乙醇，加40倍量水，溶解稀释，过已处理好的阳离子交换树脂，以7倍柱体积的水洗脱，再以pH为13.0的含乙醇80％的氨水乙醇溶液洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得苦参提取物苦参总碱，记为组分D。

2)、制备工艺，其步骤分

取上述提取工艺中的组分A、B以药用辅料β-环糊精包合，制得水溶性很好的包合物；将此包合物与提取物C、D以注射用水溶解，滤过，加入冻干赋形剂甘露醇300g、注射用氯化钠适量，加入0.5％(g/v)针用活性炭，保温20分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH至8.2，用注射用水配成2500ml的溶液，滤过除菌，直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。

Claims

1、一种注射用苦黄冻干粉针制剂，其特征是该制剂的各原料药材的重量分配比例为：苦参60-100，大黄100-250，大青叶150-200，茵陈200-300，柴胡200-300；其制备方法包括以下工艺步骤：

步骤一、提取工艺：

取大青叶，与柴胡、茵陈药渣，以6-15倍量的水进行煎煮提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至在温度50℃下相对密度为1.10-1.20，加乙醇至含醇量为60-90％，静置18-24小时，减压回收乙醇，以8-50倍量水稀释，滤过，滤液以截留分子量为5000-8000的超滤器超滤，收集超滤液，或减压浓缩并干燥，制得相应提取物，记为组分C；

取苦参以8-12倍量水，煎煮提取2-3次，每次1-2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至在温度50℃下相对密度为1.10-1.20，加乙醇至含醇量为60-90％，静置18-24小时，减压回收乙醇，加8-50倍量水，溶解稀释，过已处理好的阳离子交换树脂，以4-8倍柱体积的水洗脱，再以pH为7.0-13的含乙醇40-80％的氨水乙醇溶液洗脱，合并洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得苦参提取物苦参总碱，记为组分D；

步骤二、样品制备工艺：

取上述提取工艺步骤一中的组分A、B以药用辅料包合材料包合，制得水溶性很好的包合物；将此包合物与上述提取工艺步骤一中的组分C、D以注射用水溶解，滤过，加入冻干赋形剂、等渗调节剂，加入0.1％～1.0％(g/v)针用活性炭，保温15-20分钟，过滤，加注射用水至规定量，调节pH至3.5-9.0，用注射用水补足体积至规定量，滤过除菌，分装，半塞胶塞，装盘进箱，按冻干曲线进行冻干，冻干后，压塞放真空，出箱，轧铝塑盖，贴标签，包装，检验，即得成品；或者直接用托盘冻结，将托盘取出，在无菌条件下粉碎成细粉，再用无菌操作法分装于抗生素玻璃瓶中，封口，包装，检验，即得成品。

2、根据权利要求1所述的一种注射用苦黄冻干粉针制剂，其特征在于所用的药用辅料包合材料为环糊精；组分A、B与包合材料的重量比范围为1∶5～1∶500。

3、根据权利要求1所述的一种注射用苦黄冻干粉针制剂，其特征在于所述调节pH的材料是葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾药用碱。

4、根据权利要求1所述的一种注射用苦黄冻干粉针制剂，其特征在于所用的冻干赋形剂是甘露醇，葡萄糖，乳糖，肌醇，葡聚糖，右旋糖苷，氯化钠中的一种或几种的组合物。

5、根据权利要求1所述的注射用苦黄冻干粉针制剂，其特征在于所用的等渗调节剂是注射用氯化钠或者是葡萄糖。