CN1803159A - 一种冠心宁滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种冠心宁滴丸及其制备方法。它是由丹参、川芎经过提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，将提取物加入熔融的基质及其它辅料中，混匀，滴制成滴丸，干燥，即得。各组分的重量份数比为：丹参、川芎提取物20－60份、基质10－100份、其它辅料0－5份。本发明的冠心宁滴丸用于治疗冠心病、心绞痛，为固体分散剂型，作为急救药物起效快，作用强，生物利用度高，性质稳定，使用方便。滴丸剂工艺设备简单，操作方便，自动化程度高，成本低，易于控制质量，更适用于治疗心脑血管疾病。

Description

一种冠心宁滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的中药滴丸及其制备方法。具体的说是一种含有丹参、川芎有效部位和基质及其它辅料制成的中药滴丸及其制备方法。

背景技术

冠心病和心绞痛等心血管疾病，是严重威胁人类健康的常见病、多发病。冠心病又称缺血性心脏病，被称作是“人类的第一杀手”。在发达国家其患病率高，死亡率占人口死亡率的1/3-1/2，随着生活水平的提高，人均寿命的延长，冠心病的患病率逐年增加，采用中医中药治疗取得了较好的效果。

冠心宁注射液属部颁标准方(《部颁标准》17册174页)，由丹参、川芎两味中药材组成，处方组成合理，具有活血化瘀、通脉养心的作用，作为治疗冠心病、心绞痛等的药物，临床上具有广泛的应用。

丹参为活血化瘀的常用中药，广泛应用于心血管等中药复方中，以丹参为主药的中药制剂开发也相当活跃。药理研究表明丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用，改善微循环作用，抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。

川芎含有生物碱、酚类化合物、内酯类以及中性油类等多种成分。生物碱和酚性成分有较明显的扩张冠脉，增加冠脉血流量，降低心肌耗氧量，抑制ADP诱导的血小板的凝集、对已凝集的血小板有解聚作用、降低血小板的表面活性等药理作用。生物碱主要活性成分川芎嗪极易升华(22℃)，且不易溶于水，易溶于热水，溶于乙醇。酚性成分主含阿魏酸，阿魏酸水溶性较差，溶于热水、乙醇，化学稳定性不高，在水溶液中稳定性差，见光时分解更快，特别是高温灭菌对阿魏酸的破坏更大。

为了更好的发挥冠心宁的临床疗效，医药工作者对该制剂进行了大量的研究，目前已有的剂型有冠心宁片、冠心宁注射液和冠心宁胶囊。由于冠心病和心绞痛发病急而且来势凶猛，而片剂、胶囊不能达到迅速起效的作用。注射液虽然是一种速效剂型，但也存在携带、运输不便，使用不便等缺点。此外，注射剂普遍存在稳定性差，易产生不良反应或过敏反应。

发明内容

为了解决上述制剂中存在的问题，本发明的目的是提供一种质量稳定、速效高效、使用方便的中药滴丸及其制备方法。

本发明所采用的技术方案是：一种冠心宁滴丸，它是由丹参、川芎经过提取和精制，获得有效成分含量较高的提取物，将提取物加入熔融的聚乙二醇基质及其它辅料中，混匀，滴制成滴丸，干燥，即得。

各组分的重量份数配比为：

丹参、川芎提取物(以干物质计)    20-60份

基质                            10-100份

其它辅料                        0-5份

本发明的冠心宁滴丸，各组份的重量份数配比较好的可以是：

丹参、川芎提取物(以干物质计)    30-50份

基质                            40-80份

其它辅料                        0-3份

所述的基质为聚乙二醇基质包括聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。其中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-20，较好为1∶0.2-10。

所述的其它辅料可为下列之一或任一两种或两种以上的混合物：①硬脂酸②十二烷基硫酸钠③吐温80④虫蜡

所述的丹参、川芎提取物，是采用水或任意比例的乙醇提取，经大孔吸附树脂分离纯化制成，具体步骤包括：

(1).取丹参或川芎药材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波，收取挥发油；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔吸附树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，浓缩，喷雾干燥，成细粉或浓缩成浓浸膏，加入挥发油，得丹参或川芎提取物；或

(2).取丹参和川芎药材粉碎成粗粒；用水或任意比例的乙醇提取，提取方法包括反复煎煮、热回流、渗漉、超声、微波，收取挥发油；提取液经减压(60～70℃)浓缩或不经浓缩；提取液除尽乙醇后经大孔吸附树脂柱，水洗脱杂质，任意比例乙醇洗脱有效成分；收集洗脱液，除尽乙醇，浓缩，喷雾干燥，成细粉或浓缩成浓浸膏，加入挥发油，得丹参和川芎混合提取物。

其中，大孔吸附树脂可以是HPD-100、D101、AB-8或者LSA-30；任意比例乙醇洗脱液浓度一般为30％-95％，优选30％-70％的乙醇液。

本发明的冠心宁滴丸的制备方法，包括下列步骤：

(1).熔融：取基质及其它辅料在油浴中加热至熔融，将丹参、川芎提取物加入，混匀，熔融，于60-90℃状态下保温。

(2).滴制：将上述混合物置入专用的滴丸机，以每分钟20-80滴的速度滴入到混合冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。

本发明所述的制备方法中最佳条件为80℃保温，以每分钟50±5滴的速度滴入到混合冷凝剂中。

本发明所述的混合冷凝剂是指二甲基硅油与液体石蜡的混合液，其中二甲基硅油与液体石蜡的混合物重量比为3∶0.1-4较好为3∶1(混合冷凝剂上部的温度控制在35-40℃)。中

丹参提取物以丹酚酸B为含量测定指标，采用高效液相色谱法测定含量，色谱条件：C₁₈柱(200×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇-乙腈-水-冰醋酸(33∶9∶56∶2)，流速1.0mL/min，检测波长280nm；川芎提取物以阿魏酸为含量测定指标，采用高效液相色谱法测定含量，色谱条件：C₁₈柱(200×4.6mm，5μm)，流动相：甲醇-1％冰醋酸(40∶60)，流速1.0mL/min，检测波长313nm。

经初步试验，丹参、川芎有效成分制成滴丸稳定性好，阿魏酸的溶解度极大地提高，稳定性也有较大提高。

本滴丸外观棕色，圆整度均匀，各项指标均符合《中国药典》2000年版一部附录的有关规定。

本发明的冠心宁滴丸与现有的口服剂型相比具有如下的优点：

(1)丹参酚酸性质不稳定，经胃肠道易发生分解，本发明的滴丸剂型使有效成分通过粘膜上表皮细胞吸收，直接进入血液循环系统，避免了肝脏首过效应，克服了有效成分的胃肠分解。

(2)有效成分阿魏酸和川芎嗪的水溶性均较差，本发明的滴丸剂型采用固体分散技术，使药物在基质中的分散呈分子状态，增加了有效成分的溶出和吸收。

(3)本发明的滴丸剂型起效快，作用强，生物利用度高，作为急救药物更适合于治疗心脑血管疾患。性质稳定，使用方便，便于携带和运输。

(4)在生产方面，滴丸剂工艺设备简单，操作方便，自动化程度高。成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护，适用于工业大生产。

(5)丹参酚酸的性质不稳定，遇酸、碱、热等剧烈条件会发生降解，采用丹酚酸B为含测指标，利于控制制剂质量，具有专属性。

下面通过实验数据进一步说明本发明的积极效果：

实验考察：

本发明的冠心宁滴丸，对不同冷凝剂的成型条件进行了研究。

基质	与药物融合性	冷却剂	滴制情况	成型情况
					PEG4000	易互融	甲基硅油	油滴状快速滴出，下沉较慢	扁球形，丸较小，丸较软
PEG6000	易互融	甲基硅油	滴速较慢，下沉较慢	扁球形，脱尾，丸较大
					PEG4000	易互融	液体石蜡	油滴状快速滴出，下沉较快	扁球形，丸较小，丸较软
PEG6000	易互融	液体石蜡	滴速较慢，下沉较快	扁球形，丸较小
					PEG4000∶PEG6000	易互融	甲基硅油	滴速较慢，下沉较快	扁球形，丸较大
PEG4000∶PEG6000	易互融	液体石蜡	油滴状快速滴出，下沉较快	扁球形，丸较小
					PEG4000∶PEG6000	易互融	甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)	油滴状快速滴出，下沉适中	圆球形，丸较小，均匀光滑

结果显示：上述冷凝剂中，采用甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)比单一的甲基硅油、液体石蜡及二者其它配比的成型性均好。

本发明的冠心宁滴丸加速稳定性考察及结果：

取实施例3制备的冠心宁滴丸在上市包装条件下，于温度40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，在实验期间第0、1、2、3个月各考察一次，结果见表1。

                表1加速试验考察结果

结果表明，样品在温度40℃，相对湿度75％条件下放置3个月，各项指标均符合质量标准要求，按照规定可以初步确定本品的有效期为三年。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅仅是解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

丹参、川芎提取物的制备：

取已清理干净的丹参、川芎药材，称取丹参2000g，加水煎煮三次，每次1.0h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml(0.1MP，70℃)。浓缩液通过HPD-100型大孔吸附树脂柱纯化，流速1BV/mL，先用4BV蒸馏水洗脱，再用30％乙醇6BV洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩(0.1MP，60℃)至浓浸膏，得丹参提取物(HPLC测定丹参酚酸B含量为0.52g/g)。称取川芎2000g，加入10倍量95％乙醇回流提取3次，每次1.5h，提取液滤过，合并提取液，减压回收乙醇(0.1MP，60℃)，并加入适量蒸馏水加热溶解，抽滤。滤液通过D301型大孔吸附树脂柱，流速1BV/mL，先用水洗至糖的反应呈阴性，再用60％乙醇洗脱，收集60％乙醇洗脱液，减压浓缩(0.1MP，60℃)至浓浸膏，得川芎提取物((HPLC测定阿魏酸含量为0.12g/g)。

实施例1

将丹参、川芎提取物(以干物质计132g)，加聚乙二醇4000 5g，加聚乙二醇6000 20g，硬脂酸1.5g，加热溶化均匀后，在60℃状态下，以每分钟20滴的速度滴入二甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在35-40℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重20mg)。

实施例2

将丹参、川芎提取物(以干物质计132g)，加聚乙二醇4000 150g，十二烷基硫酸钠1g，加热溶化均匀后，在90℃状态下，以每分钟80滴的速度滴入二甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在35-40℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重70mg)。

实施例3

将丹参、川芎提取物(以干物质计132g)，加聚乙二醇4000 30g，加聚乙二醇6000 100g，加热溶化均匀后，在80℃状态下，以每分钟50滴的速度滴入二甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在35-40℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重40mg)。

实施例4

将丹参、川芎提取物(以干物质计132g)，加聚乙二醇6000 300g，加热溶化均匀后，在90℃状态下，以每分钟90滴的速度滴入二甲基硅油∶液体石蜡(3∶1)冷凝剂(冷凝剂上部的温度控制在35-40℃)中，成形后，取出，去除冷凝剂，干燥，得本发明产品(每丸重80mg)。

Claims (9)

1、一种冠心宁滴丸，其特征在于：它是由丹参、川芎提取物(以干物质计)与基质及其它辅料按下述重量份数比组成：

丹参、川芎提取物    20-60份

基质                10-100份

其它辅料            0-5份

其中的丹参、川芎提取物是经水或乙醇提取，上大孔树脂分离纯化制得。

2、根据权利要求1所述的冠心宁滴丸，其特征在于所述提取物(以干物质计)与基质及其它辅料的重量份数比是：

丹参、川芎提取物    30-50份

基质                40-80份

其它辅料            0-3份

3、根据权利要求1或2所述的冠心宁滴丸，其特征在于所述的基质为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇4000与聚乙二醇6000的混合物。

4、根据权利要求3所述的冠心宁滴丸，其特征在于所述的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-20。

5、根据权利要求1或2所述的冠心宁滴丸，其特征在于所述的其它辅料为下列之一或任一两种或两种以上的混合物：①硬脂酸②十二烷基硫酸钠③吐温80④虫蜡。

6、权利要求1或2所述冠心宁滴丸的制备方法，包括下列步骤：

(1)提取物的制备：称取丹参和川芎药材，采用水或任意比例的乙醇单独或混合提取，收取挥发油，提取液浓缩，经大孔吸附树脂分离纯化，浓缩，喷雾干燥，成细粉或浓缩成浓浸膏，加入挥发油，得丹参、川芎提取物；

(2)熔融：按比例称取聚乙二醇基质及其它辅料在油浴中加热至熔融，将丹参、川芎提取物加入，混匀，熔融，于60-90℃状态下保温；

(3)滴制：将上述混合物置入专用的滴丸机，以每分钟20-80滴的速度滴入到混合冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。

7、根据权利要求6所述的冠心宁滴丸的制备方法，其特征在于所述的保温温度为80℃，以每分钟50±5滴的速度滴入到混合冷凝剂中。

8、根据权利要求6所述的冠心宁滴丸的制备方法，其特征在于所述的混合冷凝剂上部的温度控制在35-40℃。

9、根据权利要求6或7或8所述的冠心宁滴丸的制备方法，其特征在于所述的混合冷凝剂为二甲基硅油∶液体石蜡3∶0.1-4(重量比)。