CN1915256A - 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的复方制剂及其制备方法和质量控制方法，本发明的复方制剂由川芎或川芎提取物和奥扎格雷组方，用芎经适当方法处理与奥扎格雷混合，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于指导生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。

技术背景

在人类死亡原因中，全世界每年大约有1700万人死于心脑血管疾病，占总死亡人数的50％以上，位居第一；在人类疾病中，心脑血管病的复发率高达87％，位居第一；在人类疾病中，心脑血管疾病的致残率高达50％，位居第一，这一严峻事实已受到社会各界高度注视，目前临床用于治疗心脑血管疾病的中西药已经很多，化学药物用于症状控制，疗效确切，但顾此失彼，且副作用和不良反应多见；中药注射剂虽然一定程度上显示出优势，但由于要么质量可控性差，要么固本疗效弱，要么适用范围窄，给临床医生和部分患者带来不利，中药口服制剂虽然活血化瘀、气血双补、标本兼治，品种繁多，可供选择性较大，但生物利用度低，不能从快治疗心脑血管之急、重症，固本效果更显缓慢。现有技术中，川芎辛香行散，温通血脉，上行头颠，下走血海，功能活血行气，祛风止痛，被前人誉为血中之气药，现代研究表明：川芎嗪有解痉、降低血管阻力和强烈抑制血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，能明显降低全血粘度，增加冠脉流量，改善心肌供氧，降低心肌耗氧的作用，治疗缺血性脑血管及冠心病、心绞痛效果良好，还可以治疗重症肺心病等其他心脑血管疾病，奥扎格雷用于急性血栓性脑梗死等症，故开发一种既能适用于急、重症抢救，又能适应于平常治疗，标本兼治，生物利用度高的用于控制和治疗心脑血管疾病的药物就极为迫切。

发明内容

本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用川芎或川芎提取物与奥扎格雷配伍制成需要的制剂，经过药理药效试验发现该组方配伍没有毒副作用，并充分发挥了中西药的优势，起效快，疗效肯定，二者合用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑血管病、脑梗死等具有明显的协同增效功能。有效避免了目前单独使用中药或西药的弊端；本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性，进而克服现有技术存在的各种问题。

本发明所述制剂是这样构成的：按照重量组分计算，它由川芎10～10000份与奥扎格雷1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成；所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由川芎100～5000份与奥扎格雷1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成；准确地说：按照重量份数计算，它由川芎100～3000份与奥扎格雷1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，剂型为注射剂和口服制剂。其中注射剂包括：水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。特别优选的是水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物：按重量百分比计算：注射剂中所有可测的来源于川芎药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的20％；奥扎格雷应为标示量的90.0％～110.0％。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是：取川芎，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得川芎粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎精提物，将川芎粗提物或川芎精提物与奥扎格雷混匀，用不同的方法制备成需要的制剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中川芎提取物还可能是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物具有抑制血小板聚集，抗血栓，扩张血管，改善心肌供氧，降低心肌耗氧，抗急性心肌缺血缺氧，抗血栓形成，扩张肺血管，降低肺血管阻力等功能；用于治疗冠心病、心绞痛、肺心病、脑血管病、急性血栓性脑梗死等心脑血管疾病及脑梗死所伴随的运动障碍。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法中其含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。

现有技术中，川芎或川芎提取物和奥扎格雷均是治疗心脑血管疾病的有效药物，由于其有效成分纯度较高，在急重症治疗上多采用静脉注射给药。本发明人发现临床上随意将两者组合，可取得增效作用，但其制剂稳定性和安全性无法保证。迄今为止，没有二者组方的制剂报道。所以，本申请人将川芎提取物与奥扎格雷组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病、心绞痛、血栓性脑血管病等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究川芎或川芎提取物与奥扎格雷配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对这两种药物(川芎提取物和奥扎格雷)进行了系统的处方筛选试验，结果发现以川芎提取物∶奥扎格雷＝6∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效解毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低心肌耗氧量，从而更好的保护缺血心肌。

本发明的药物制剂，相对于川芎、奥扎格雷的单独制剂不仅疗效更好，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，心脏病及高血压患者也可以长期服用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有益效果。

实验例1药物组合配伍的处方筛选试验研究

我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验，对不同含量的川芎提取物与奥扎格雷以不同比例进行了系统的处方筛选试验，结果发现川芎或川芎提取物与奥扎格雷配伍使用后的疗效较单独用奥扎格雷有显著增效作用，以川芎提取物∶奥扎格雷＝6∶1组合，处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。

                      表  组方研究结论

配方编号	处方组成及比例	筛选评价指标
				川芎提取物∶奥扎格雷	血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)
	1234567	1∶103∶51∶12∶16∶110∶115∶1	83.2％81.5％79.9％78.9％80.4％73.2％70.9％				58.4％52.8％47.2％51.5％50.1％47.5％43.2％

从上述处方筛选结果可以看出，川芎提取物与奥扎格雷的不同配伍都会产生一定的疗效，但是经过系统考察，确定以川芎提取物与奥扎格雷以6∶1的比例配伍药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，能达到增效解毒的效果。

(2)川芎提取物∶奥扎格雷＝6∶1组合处方有效性的确认及拆方研究结论

经过系统的药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑血栓、脑中风等方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

                                   组方研究结论

试验项目	本发明组方	川芎提取物组	奥扎格雷组
				犬冠状动脉结扎法所致心肌梗塞模型试验大鼠颈内动脉注射血栓局部脑缺血模型试验改善血瘀模型大鼠血液流变性试验抗血小板聚集试验抗小鼠尾血栓形成试验活血化瘀试验	效果显著，作用增强效果显著效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著	效果明显效果一般效果明显效果一般效果明显效果明显	效果一般效果明显效果一般效果明显效果明显效果明显

具体的实施方式

实施例1：制备川芎提取物：取川芎10份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小时后，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小时，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小时，合并提取液，提取液过滤浓缩后，再流经大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩，即得川芎提取物。

实施例2：制备川芎提取物：川芎1000份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，加水提取3次，每次10倍量水，1.5h，提取液滤过，滤液合并浓缩成稠膏，加适量水，加热溶解，加到已处理好的大孔树脂柱(干膏和树脂的比例为1∶15-20)，先用水洗至糖的反应呈阴性(1ml洗脱液，加入5％a一萘酚乙醇液2-3滴，摇匀，沿试管壁缓缓加入0.5ml浓硫酸，在试液与硫酸的交界面产生紫红色环)用30％乙醇洗脱至无色，收集洗脱液减压回收，低温干燥(50℃)得川芎提取物I，残渣加6倍量80％乙醇回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，浓缩得提取物II，合并提取物I、II即得川芎提取物。

实施例3：制备川芎提取物：川芎3000份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，提取液减压浓缩，放冷，除去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物。将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得川芎提取物。

实施例4：制备川芎提取物：川芎5000份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合并提取液并减压浓缩，冷却，去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物，将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得总碱。将总碱用石油醚(60～90℃)处理，石油醚可溶部分浓缩。冰箱放置得粗晶，母液浓缩后再经碱性氧化铝柱层析分离，石油醚-氯仿(8∶2)洗脱部分也得粗晶，合并粗晶并经升华，得川芎嗪粗品。

实施例5：制备川芎提取物：川芎100份(份为：公斤或克)

取川芎粗粉，用80℃热水提取2次，每次1.5小时，冷却，过滤，残渣依次用30％、50％、70％、80％乙醇沉淀，滤液浓缩干燥，得川芎提取物。

实施例6：制备川芎提取物：川芎10000份(份为：公斤或克)

取川芎药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取两次，每次1.5h，合并药液，回收乙醇，加水冷浸8小时，过滤，滤液浓缩后加到已前处理得AB 8树脂柱，流速为0.3ml/min，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用40％乙醇洗脱至流出液无色，收集洗脱液，浓缩，即得川芎提取物。

实施例7：川芎10份、奥扎格雷50份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合并提取液并减压浓缩，冷却，去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物，将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调pH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得提取物，将提取物用石油醚(60～90℃)处理，石油醚可溶部分浓缩，冰箱放置得粗晶，母液浓缩后再经碱性氧化铝柱层析分离，石油醚氯仿(8∶2)洗脱部分得粗晶，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，调pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸10min，过滤，滤液加入注射用水，搅拌均匀备用；取奥扎格雷，加注射用水搅拌使之溶解；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。奥扎格雷的含量为制剂标示量的98.5％。

实施例8：川芎150份    奥扎格雷：30份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小时后，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小时，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小时，合并提取液，提取液过滤浓缩后，再流经大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥，加注射用水搅拌使之溶解，备用；奥扎格雷，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥：预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。

实施例9：川芎：1000份，奥扎格雷：20份(份为：公斤或克)

取川芎药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取两次，每次1.5h，合并药液，回收乙醇，浓缩液加到已前处理得AB-8树脂柱，流速为0.3ml/min，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用80％乙醇洗脱至流出液无色，收集洗脱液，浓缩、干燥，粉碎，加注射用水搅拌使之溶解，备用；取奥扎格雷，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤、超滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。

实施例10：川芎：10000份，奥扎格雷：50份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，加水提取3次，每次10倍量水，1.5h，滤液合并浓缩至干，加适量水，加热溶解，加到已处理好的大孔树脂柱(干膏和树脂的比例为1∶15-20)，先用水洗至糖的反应呈阴性(1ml洗脱液，加入5％a-萘酚乙醇液2-3滴，摇匀，沿试管壁缓缓加入0.5ml浓硫酸，在试液与硫酸的交界面产生紫红色环)用30％乙醇洗脱至无色，收集洗脱液减压回收，低温干燥(50℃)得川芎提取物I，残渣加6倍量80％乙醇回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，浓缩得提取物II，合并提取物I、II即得川芎总提物，加入注射用水搅拌使溶解，搅拌均匀备用；另取奥扎格雷，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，加入聚山梨酯适量，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。

实施例11：川芎提取物5份    奥扎格雷：1份(份为：公斤或克)

取川芎提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，调pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸10min，过滤，滤液加入注射用水，搅拌均匀备用；取奥扎格雷，加注射用水，搅拌使之溶解；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0左右，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分包括生物碱类、内酯类、酚类成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的22％。

实施例12：川芎提取物100份    奥扎格雷：8份(份为：公斤或克)

取川芎提取物，加注射用水搅拌使之溶解，备用；取奥扎格雷，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0左右，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥：预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分包括生物碱类、内酯类、酚类成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的53％。

实施例13：川芎提取物8000份    奥扎格雷：10份(份为：公斤或克)

取川芎提取物，加注射用水搅拌使之溶解，备用；取奥扎格雷，加注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤、超滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分包括生物碱类、内酯类、酚类成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的92％。

实施例14：川芎提取物100份    奥扎格雷：20份(份为：公斤或克)

取川芎提取物，加入注射用水搅拌使溶解，搅拌均匀备用；另取奥扎格雷，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，加入聚山梨酯适量，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，调节pH在5.8～7.0，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。制剂中所有可测的来源于川芎药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的13％。

实施例15：川芎10000份、奥扎格雷50份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇回流提取2次，合并提取液并减压浓缩，冷却，去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物，将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得总碱。将总碱用石油醚(60～90℃)处理，石油醚可溶部分浓缩。冰箱放置得粗晶，母液浓缩后再经碱性氧化铝柱层析分离，石油醚-氯仿(8∶2)洗脱部分也得粗晶，合并粗晶并经升华，得川芎嗪粗品。粉碎，加入奥扎格雷，混匀，加入聚乙二醇6000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸剂。

实施例16：川芎提取物125份、奥扎格雷25份(份为：公斤或克)

取川芎提取物、奥扎格雷混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至60~70℃，搅拌5小时同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。

实施例17：川芎提取物10份、奥扎格雷15份(份为：公斤或克)

取川芎提取物、奥扎格雷混合均匀，加入少量甘露醇，压制成片，即得口崩片。

实施例18：川芎3000份、奥扎格雷30份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用乙醇回流提取，提取液减压浓缩，放冷，除去糖和油，于水浴去残存乙醇，加热水溶解，冷却后用乙醚提取，醚提液用盐酸提取，酸液用饱和碳酸钠调PH9-10，用氯仿提取，减压回收氯仿得氯仿提取物。将氯仿提取物用盐酸溶解，再用氨水调PH约10左右，以氯仿提取，减压回收氯仿得川芎提取物。与奥扎格雷混匀，加入淀粉适量，烘干，制粒，压制成片，即得片剂。奥扎格雷的含量为标示量的103.5％。

实施例19：川芎500份、奥扎格雷40份(份为：公斤或克)

取川芎药材，粉碎成粗粉，加10倍量70％乙醇回流提取两次，每次1.5h，合并药液，回收乙醇，加水冷浸8小时，过滤，滤液浓缩后加到已前处理得AB 8树脂柱，流速为0.3ml/min，上样完毕后，用蒸馏水洗至流出液无色，再用40％乙醇洗脱至流出液无色，收集洗脱液，浓缩，干燥，加入奥扎格雷，粉碎，4％羧甲基淀粉钠，混合，干燥，制粒，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例20：川芎提取物100份、奥扎格雷45份(份为：公斤或克)

取川芎提取物，奥扎格雷混合均匀，加入交联聚维酮PVPP、CMC-Na、适量与柠檬黄混匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，压片，即得分散片。

实施例21：川芎2000份、奥扎格雷38份(份为：公斤或克)

取川芎粗粉，用80℃热水提取2次，每次1.5小时，冷却，过滤，残渣依次用30％、50％、70％、80％乙醇沉淀，滤液浓缩干燥，得川芎提取物，加入奥扎格雷，混匀，干燥，加入羟丙基纤维素、柠檬香精适量，压片，即得口含片。

实施例22：川芎提取物300份、奥扎格雷10份(份为：公斤或克)

取适量K-卡拉胶，槐豆胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入流浸膏，混合均匀，在40℃的温度下温浸2小时。将川芎提取物与奥扎格雷混匀，缓慢的加入胶体溶液中，搅拌混合均匀；另取乳糖及山梨酸钾，用适量的水溶解，过滤，加入上述胶体溶液中，加水至规定量，混合均匀，过胶体磨，分装，即得口服凝胶剂。

实施例23：川芎180份、奥扎格雷18份(份为：公斤或克)

取川芎，粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡1小时后，回流提取2次，第一次加8倍量乙醇，提取2小时，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小时，合并提取液，提取液过滤浓缩后，再流经大孔吸附树脂柱，先用水洗，再用30％乙醇洗脱，收集30％乙醇洗脱液，减压浓缩，即得川芎提取物，加可溶性淀粉，喷雾干燥，加奥扎格雷、混匀，制粒，过筛，即得颗粒剂。

Claims (11)

1、一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由川芎10～10000份与奥扎格雷1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由川芎100～5000份与奥扎格雷1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成。

3、按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它由川芎100～3000份与奥扎格雷1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的川芎提取物与相应重量份奥扎格雷制作而成。

4、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

6、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按重量百分比计算：注射剂中所有可测的来源于川芎药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和奥扎格雷量的总固体量的20％；奥扎格雷含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

7、如权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取川芎，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得川芎粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得川芎精提物，将川芎粗提物或川芎精提物与奥扎格雷混匀，用常规方法制备成需要的制剂。

8、如权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：川芎提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

9、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的药物组合物具有抑制血小板聚集，抗血栓，扩张血管，改善心肌供氧，降低心肌耗氧，抗急性心肌缺血缺氧，抗血栓形成，扩张肺血管，降低肺血管阻力等功能。

10、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗冠心病、心绞痛、肺心病、脑血管病、急性血栓性脑梗死等心脑血管疾病及脑梗死所伴随的运动障碍药物中的应用。

11、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。