CN1915273A - 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，本发明的药物组合物由淫羊藿或淫羊藿提取物和双嘧达莫组成，淫羊藿经适当方法处理与双嘧达莫混合，用常规方法制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂，主要用于治疗如冠心病、心绞痛、心律失常、脑缺血等心脑血管疾病，用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于指导生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。

技术背景

目前，我国每年心脑血管病死亡约400万人，占死亡人数的3/5以上，已成为威胁人类健康的首要因素。尽管目前有大量中西药面试，但随着疾病谱的不断变化及老龄化年龄的到来，目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。现有技术中，经现代药理证明，淫羊藿具有如下药理功能：可抑制心肌收缩力，并能明显降低外周阻力，使左室输出量增加，减少心脏负荷，增加外周器官的灌注，淫羊藿总黄酮还是一种选择性肾上腺素β1受体阻断剂，扩张血管，降低血压，改善脑缺血和脑缺氧，显著降低中、低切变率下的全血粘度，减少粘附角及降低红细胞聚集性，降血脂、降血糖；促进骨骼生长，阻止钙质流失，预防骨质疏松；具有性激素样作用；抗衰老；抗炎、抗病毒；抗肿瘤等作用；双嘧达莫具有抗血栓形成，抑制血小板聚集，扩张冠状动脉，广泛用于心脑血管疾病的治疗。迄今为止，没有两者配伍的制剂的报道。

发明内容

本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用淫羊藿或淫羊藿提取物与双嘧达莫配伍制成需要的制剂，经过药理药效试验发现该组方配伍没有毒副作用，并充分发挥了中西药的优势，起效快，疗效肯定，无毒副作用，二者合用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑血栓、动脉硬化等具有明显的协同增效功能。有效避免了目前单独使用中药或西药的弊端；本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性，进而克服现有技术存在的各种问题。

本发明所述制剂是这样构成的：按照重量组分计算，它由淫羊藿10～10000份与双嘧达莫1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的淫羊藿提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由淫羊藿100～5000份与双嘧达莫1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的淫羊藿提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。准确地说：按照重量份数计算，它由淫羊藿100～3000份与双嘧达莫1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的淫羊藿提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，剂型为注射剂和口服制剂。其中注射剂包括：水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其它药剂学上所有可以接受的剂型。特别优选的是水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物：按重量百分比计算：黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的1％；注射剂中所有可测的来源于淫羊藿药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的20％；双嘧达莫应为标示量的90.0％～110.0％。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是：取淫羊藿，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得淫羊藿粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿精提物，将淫羊藿粗提物或淫羊藿精提物与双嘧达莫混匀，用常规方法制备成需要的制剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中淫羊藿提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物具有抑制血小板聚集、抑制心肌收缩力，降低外周阻力，改善脑缺血和脑缺氧，降低血液粘度，抑制体外血栓形成，增加血流量，降糖、降脂、降压等功能；用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑缺血等心脑血管疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法中其含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。

现有技术中，淫羊藿或淫羊藿提取物和双嘧达莫均在治疗心脑血管疾病中显示出一定优势，由于其有效成分纯度较高，目前均有单味药的注射剂在急重症治疗上的应用。本发明人发现临床上将两者组合，可取得增效作用，但迄今为止，没有二者组方的制剂报道。所以，本申请人将淫羊藿提取物与双嘧达莫组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病、心绞痛、心律失常、脑缺血等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究淫羊藿或淫羊藿提取物与双嘧达莫配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对这两种药物(淫羊藿提取物∶双嘧达莫)进行了系统的处方筛选试验，结果发现以淫羊藿提取物(淫羊藿总黄酮含量为90％)∶双嘧达莫＝4∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低心肌耗氧量，从而更好的保护缺血心肌。

本发明的药物制剂，相对于淫羊藿、双嘧达莫的单独制剂不仅疗效更好，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有益效果。

(1)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论

我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对不同含量的淫羊藿提取物与双嘧达莫以不同比例进行了系统的处方筛选试验，结果发现淫羊藿或淫羊藿提取物与双嘧达莫配伍使用后的疗效较单独用双嘧达莫有显著增效作用，以淫羊藿总黄酮含量为90％的淫羊藿提取物∶双嘧达莫＝4∶1组合，处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。

                          表1  组方研究结论

配方编号	处方组成及比例淫羊藿提取物∶双嘧达莫	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	1∶101∶51∶14∶110∶120∶130∶1			84.2％80.5％77.9％82.8％75.4％72.3％69.9％	59.4％55.8％48.5％62.5％50.5％47.5％43.1％	50.2％46.2％40.5％48.1％42.3％38.5％31.0％	52.5％45.8％40.7％48.5％45.2％43.1％42.5％

注：淫羊藿提取物中淫羊藿总黄酮的含量为90％。

                          表2：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例淫羊藿提取物∶双嘧达莫	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	2∶14∶18∶110∶115∶150∶180∶1			66.2％75.5％70.9％62.8％55.4％42.3％40.9％	51.4％55.8％50.5％46.5％42.5％38.5％36.1％	31.2％37.2％32.5％34.1％31.3％28.5％22.0％	30.5％37.8％40.7％35.5％32.2％27.1％24.5％

注：淫羊藿提取物中淫羊藿总黄酮的含量为60％。

                          表3：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例淫羊藿提取物∶双嘧达莫	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	4∶110∶150∶1100∶1200∶1400∶1600∶1			38.1％32.4％30.2％27.7％25.3％32.7％20.7％	36.4％30.9％24.9％20.2％23.5％19.2％15.2％	34.1％30.5％28.9％25.9％28.4％20.9％22.9％	31.2％28.0％25.4％22.4％20.5％21.4％17.4％

注：淫羊藿提取物中淫羊藿总黄酮的含量为30％。

                          表4：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例淫羊藿提取物∶双嘧达莫	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	4∶150∶1100∶1300∶1500∶1800∶11000∶1			34.2％28.2％25.7％22.1％19.2％17.6％14.7％	25.5％18.9％16.2％12.5％11.2％15.3％9.2％	18.2％17.9％15.9％10.3％12.6％11.3％8.9％	22.5％18.4％15.4％14.2％10.9％13.2％11.4％

注：淫羊藿提取物中淫羊藿总黄酮的含量为5％。

从上述处方筛选结果可以看出，不同纯度的淫羊藿提取物与双嘧达莫配伍都会产生一定的疗效，但是经过系统考察，确定以淫羊藿总黄酮含量为90％的淫羊藿提取物与双嘧达莫以4∶1的比例配伍药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，能达到增效减毒的效果。

(2)淫羊藿提取物∶双嘧达莫＝4∶1组合处方有效性的确认及拆方研究结论

经过系统的药效研究表明，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑血栓、脑中风等方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

                          组方研究结论

试验项目	本发明组方	淫羊藿提取物组	双嘧达莫组
				犬冠状动脉结扎法所致心肌梗塞模型试验改善血瘀模型大鼠血液流变性试验抗血小板聚集试验抗小鼠尾血栓形成试验家兔纤维蛋白溶解试验	效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果明显，作用增强	效果一般效果明显效果一般效果明显效果明显	效果明显效果一般效果明显效果明显效果一般

具体的实施方式

实施例1：制备淫羊藿提取物：取淫羊藿10份(份为：公斤或克)

取淫羊藿，加20倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(50℃测)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量达70％，静置24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18～1.20(50℃测)的稠膏，放冷，加蒸馏水使溶解，室温静置约4h，过滤，上预处理好的D140型大孔树脂(以95％乙醇溶液浸泡树脂2h，充分溶胀后用湿法装柱(4cm×80cm)，以95％乙醇洗脱，至流出液与水混合不呈白色浑浊为止。再用蒸馏水洗至无醇味，备用，称取树脂时以树脂在水中溶胀后的体积(mL)为单位。)，用3倍量80％的乙醇洗脱，即得淫羊藿提取物。

实施例2：制备淫羊藿提取物：淫羊藿1000份(份为：公斤或克)

取淫羊藿，用10倍量80％乙醇提取两次，每次2小时，提取液离心过滤，上聚酰胺柱层析(用量为原药材重量的1/2)，聚酰胺用蒸馏水浸泡8h，湿法装柱，用蒸馏水洗至澄清，将醇提液上柱，待吸附饱和后，用蒸馏水洗至无色，然后用50％乙醇溶液洗脱，收集45％以上乙醇洗脱液至近无色。将50％乙醇洗脱液减压浓缩至浆状，60℃真空干燥得淫羊藿提取物。

实施例3：制备淫羊藿提取物：淫羊藿3000份(份为：公斤或克)

取淫羊藿，用10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5h；提取液适当浓缩后，加入醋酸铅溶液，至无沉淀发生为止，抽滤，自滤器上用水冲洗沉淀多次后，将沉淀混悬于70％乙醇中，加硫酸脱铅，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥得淫羊藿提取物。

实施例4：制备淫羊藿提取物：淫羊藿5000份(份为：公斤或克)

取淫羊藿干粉，水浸泡12h，加12倍量水回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，抽滤，滤液通过D101树脂柱，蒸馏水洗柱，95％的乙醇洗脱浓缩洗脱液真空干燥得浸膏为淫羊藿提取物。

实施例5：制备淫羊藿提取物：淫羊藿100份(份为：公斤或克)

取淫羊藿药材粗粉，用8倍药材量的60％乙醇超声提取淫羊藿3次，每次40min，合并提取液，浓缩至1ml相当于原药材1～2g，分别加入10倍量、8倍量、5倍量、5倍量乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层并回收，即得淫羊藿提取物。

实施例6：制备淫羊藿提取物：淫羊藿10000份(份为：公斤或克)

取淫羊藿原生药粉末，经石油醚脱脂，75％乙醇回流提取，收集回流液。放冷，静置过夜，滤过并回收乙醇，薄膜旋转蒸发器浓缩并干燥得中间产品干浸膏，对中间产品进行聚酰胺柱层析，聚酰胺粒度为80目、乙醇浓度为70％、洗脱速度为1倍量/小时，收集洗脱液至近无色，减压浓缩，干燥得淫羊藿提取物。

实施例7：淫羊藿10份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取淫羊藿，加20倍量水煎煮3次，每次煎煮2h，合并煎煮液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.13(50℃测)的稠膏，放冷，加入乙醇，使含醇量达70％，静置24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18～1.20(50℃测)的稠膏，放冷，加蒸馏水使溶解，室温静置约4h，过滤，上预处理好的D140型大孔树脂(以95％乙醇溶液浸泡树脂2h，充分溶胀后用湿法装柱(4cm×80cm)，以95％乙醇洗脱，至流出液与水混合不呈白色浑浊为止。再用蒸馏水洗至无醇味，备用，称取树脂时以树脂在水中溶胀后的体积(mL)为单位。)，用3倍量80％的乙醇洗脱，得淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取双嘧达莫，加注射用水，再加入0.5％酒石酸溶液，搅拌使之溶解；将上述两种溶液与甘露醇混匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在6.2～7.0，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。所有可测的来源于淫羊藿药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的85％。

实施例8：淫羊藿3000份  双嘧达莫：35份(份为：公斤或克)

取淫羊藿干粉，水浸泡12h，加12倍量水回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，抽滤，滤液通过D101树脂柱，蒸馏水洗柱，95％的乙醇洗脱，浓缩洗脱液，真空干燥，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取双嘧达莫，加注射用水，再加入0.5％酒石酸溶液，搅拌使之溶解；将上述两种溶液与甘露醇混匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在6.2～7.0，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥：预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。黄酮类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的56％。

实施例9：淫羊藿2000份  双嘧达莫：25份(份为：公斤或克)

取淫羊藿原生药粉末，经石油醚脱脂，75％乙醇回流提取，收集回流液。放冷，静置过夜，滤过并回收乙醇，薄膜旋转蒸发器浓缩并干燥得中间产品干浸膏，对中间产品进行聚酰胺柱层析，聚酰胺粒度为80目、乙醇浓度为70％、洗脱速度为1倍量/小时，收集洗脱液至近无色，减压浓缩，干燥得淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取双嘧达莫，加注射用水，再加入0.5％酒石酸溶液，搅拌使之溶解；将上述两种溶液与甘露醇混匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0，配液，过滤、超滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。

实施例10：淫羊藿提取物：10份  双嘧达莫：1份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取双嘧达莫，加注射用水，再加入0.5％酒石酸溶液，搅拌使之溶解；将上述两种溶液与甘露醇混匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在6.2～7.0，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。双嘧达莫的含量为标示量的105.5％。所有可测的来源于淫羊藿药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的22％。

实施例11：淫羊藿提取物：1000份，双嘧达莫：50份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取双嘧达莫，加注射用水，再加入0.5％酒石酸溶液，搅拌使之溶解；将上述两种溶液与甘露醇混匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在6.2～7.0，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥：预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。黄酮类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的87％。

实施例12：淫羊藿提取物：150份  双嘧达莫：30份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取双嘧达莫，加注射用水，再加入0.5％酒石酸溶液，搅拌使之溶解；将上述两种溶液与甘露醇混匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。黄酮类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的23％。

实施例13：淫羊藿10000份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取淫羊藿，用10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5h；提取液适当浓缩后，加入醋酸铅溶液，至无沉淀发生为止，抽滤，自滤器上用水冲洗沉淀多次后，将沉淀混悬于70％乙醇中，加硫酸脱铅，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥得淫羊藿提取物，，粉碎，加入双嘧达莫，混匀，加入聚乙二醇6000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸剂。

实施例14：淫羊藿提取物5000份、双嘧达莫40份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物、双嘧达莫混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入植物油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至60~70℃，搅拌5小时同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。

实施例15：淫羊藿提取物300份、双嘧达莫15份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物、双嘧达莫混合均匀，加入少量甘露醇，压制成片，即得口崩片。

实施例16：淫羊藿10000份、双嘧达莫50份(份为：公斤或克)

取淫羊藿，用10倍量70％乙醇提取3次，每次1.5h；提取液适当浓缩后，加入醋酸铅溶液，至无沉淀发生为止，抽滤，自滤器上用水冲洗沉淀多次后，将沉淀混悬于70％乙醇中，加硫酸脱铅，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥得淫羊藿提取物，与双嘧达莫混匀，加入淀粉适量，烘干，制粒，压制成片，即得片剂。

实施例17：淫羊藿提取物500份、双嘧达莫10份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物，加入双嘧达莫，混匀，粉碎，加4％羧甲基淀粉钠，混合，干燥，制粒，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例18：淫羊藿提取物100份、双嘧达莫8份(份为：公斤或克)

取淫羊藿提取物，双嘧达莫混合均匀，加入交联聚维酮PVPP、CMC-Na、适量与柠檬黄混匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，压片，即得分散片。

实施例19：淫羊藿10份、双嘧达莫2份(份为：公斤或克)

取淫羊藿原生药粉末，经石油醚脱脂，75％乙醇回流提取，收集回流液。放冷，静置过夜，滤过并回收乙醇，薄膜旋转蒸发器浓缩并干燥得中间产品干浸膏，对中间产品进行聚酰胺柱层析，聚酰胺粒度为80目、乙醇浓度为70％、洗脱速度为1倍量/小时，收集洗脱液至近无色，减压浓缩，干燥得淫羊藿提取物，，加入双嘧达莫，混匀，干燥，加入羟丙基纤维素、柠檬香精适量，压片，即得口含片。双嘧达莫的含量为标示量的97.3％。

实施例20：淫羊藿提取物300份、双嘧达莫20份(份为：公斤或克)

取适量K-卡拉胶，槐豆胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入流浸膏，混合均匀，在40℃的温度下温浸2小时。将淫羊藿提取物与双嘧达莫混匀，缓慢的加入胶体溶液中，搅拌混合均匀；另取乳糖及山梨酸钾，用适量的水溶解，过滤，加入上述胶体溶液中，加水至规定量，混合均匀，过胶体磨，分装，即得口服凝胶剂。

实施例21：淫羊藿100份、双嘧达莫30份(份为：公斤或克)

取淫羊藿药材粗粉，用8倍药材量的60％乙醇超声提取淫羊藿3次，每次40min，合并提取液，浓缩至1ml相当于原药材1～2g，分别加入10倍量、8倍量、5倍量、5倍量乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层并回收，即得淫羊藿提取物，浓缩，干燥，粉碎，加可溶性淀粉，喷雾干燥，加双嘧达莫、混匀，制粒，过筛，即得颗粒剂。黄酮类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的4％。

Claims (11)

1、一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由淫羊藿10～10000份与双嘧达莫1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的淫羊藿提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由淫羊藿100～5000份与双嘧达莫1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的淫羊藿提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。

3、按照权利要求2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它由淫羊藿100～3000份与双嘧达莫1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的淫羊藿提取物与相应重量份双嘧达莫制作而成。

4、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其它药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

6、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按重量百分比计算：黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的1％；注射剂中所有可测的来源于淫羊藿药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和双嘧达莫量的总固体量的20％；双嘧达莫应为标示量的90.0％～110.0％。

7、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取淫羊藿，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得淫羊藿粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿精提物，将淫羊藿粗提物或淫羊藿精提物与双嘧达莫混匀，用常规方法制备成需要的制剂。

8、按照权利要求7所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：淫羊藿提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

9、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明具有抑制血小板聚集、抑制心肌收缩力，降低外周阻力，改善脑缺血和脑缺氧，降低血液粘度，抑制体外血栓形成，增加血流量，降糖、降脂、降压等功能。

10、按照权利要求1-3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑缺血等心脑血管疾病药物中的应用。

11、按照权利要求4或5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层色谱扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。