CN1915304A - 一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质量控制方法，本发明的药物组合物由赤芍(或白芍)或其提取物和曲克芦丁组方；赤芍或白芍经适当方法处理后与曲克芦丁混合，制备成注射制剂和口服制剂等药剂学上允许的制剂；主要用于治疗冠心病、心绞痛、脑血管病、动脉硬化、肺心病等心脑血管疾病；用本发明的制备方法及质量控制方法控制实现的制剂工艺合理可行，疗效确切，质量可控，可直接用于指导生产。

Description

一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法

技术领域

本发明提供一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，同时提供该组合物的制备方法和质量控制方法，属于药品的技术领域。

技术背景

目前，我国每年心脑血管病死亡约400万人，平均每小时死亡456人，占死亡人数的3/5以上，已成为中国人的首位死亡病因。尽管治疗心脑血管疾病的药物层出不群，但疾病谱的不断变化、使目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发心脑血管这一重大疾病就始终成为人们关注的焦点和热点。现有技术中，从中药赤芍的活性成分没食子酸酯的结构上进行修饰而得到通脉酯注射液(赤芍801)能阻断花生四烯酸转化成环丙氧化物，阻断血栓素E2的形成，对抗血小板的集聚；改善血液流变学并促使受障碍的微循环时间缩短，有利于血栓的疏通；松弛血管平滑肌、扩张动脉；增强抗缺氧能力，临床广泛用于急性脑梗死的治疗，不仅疗效显著，且有效改善了患者的神经功能缺损评分和生活质量。同时经现代药理证明，赤芍具有如下药理功能：1、对血液系统的作用：抑制血小板聚集，明显改善其红细胞的通透性，增加红细胞对低渗张力的抗性，能稳定红细胞膜结构，抗凝和抗血栓作用，改变血液流变学指标，2、对心血管的作用：抗动脉粥样硬化作用，扩张冠脉血管，增加冠脉血流量从而增加心肌营养性血流量；保护缺血心肌，提高心肌对缺氧的耐受性；降低肺血管阻力，减轻后负荷，能减轻微循环内红细胞的聚集，3、对缺血性损伤具有明显保护作用，4、抗肿瘤作用；5、对肝脏具保护作用，另外赤芍还具有滋补强壮作用；曲克芦丁具有降低毛细血管通透性和脆性，提高毛细血管抵抗力；抑制血小板凝集，防止血栓形成等功能，广泛用于心脑血管疾病的治疗。迄今为止，没有两者配伍的制剂的报道。

发明内容

本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用赤芍(或白芍)或其提取物与曲克芦丁配伍制成需要的制剂，经过药理药效试验发现该组方配伍没有毒副作用，并充分发挥了中西药的优势，起效快，疗效肯定，无毒副作用，二者合用，对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑血管病、动脉硬化、肺心病等具有明显的协同增效功能。有效避免了目前单独使用中药或西药的弊端；本发明的另一个目的在于公开这种治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；本发明的目的还在于提供它的质量控制方法，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性，进而克服现有技术存在的各种问题。

本发明所述制剂是这样构成的：按照重量组分计算，它由赤芍10～10000份与曲克芦丁1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成；具体地说，按照重量组分计算，它由赤芍100～5000份与曲克芦丁1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成；准确地说，所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它由赤芍100～3000份与曲克芦丁1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。处方中的赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其它药剂学上所有可以接受的剂型；优选的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物：按重量百分比计算：苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的5％；注射剂中所有可测的来源于赤芍或白芍药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的20％；曲克芦丁应为标示量的90.0％～110.0％。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法是：取赤芍或白芍，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得药材粗提物，也可进一步采用醇沉、、有机溶剂萃取、絮凝沉淀法、柱层析法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得药材精提物，将药材粗提物或药材精提物与曲克芦丁混匀，用不同的方法制备成需要的制剂。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法中赤芍提取物或白芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物具有对抗血小板的集聚，抗血栓，抗动脉粥样硬化，增加冠脉血流量，保护缺血心肌，降低肺血管阻力，改善血液流变学，扩张血管，增强抗缺氧能力等功能；用于治疗闭塞性脑血管病、冠心病、心绞痛、肺心病、脉管炎等心脑血管疾病药物。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法中其含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。

现有技术中，赤芍(或白芍)药材或其提取物和曲克芦丁均在治疗心脑血管疾病中显示出一定优势，由于其有效成分纯度较高，目前均有单味药的注射剂在急重症治疗上的应用。本发明人发现临床上简单将两者组合，可取得增效作用，但安全性令人担忧。迄今为止，没有二者组方的制剂报道。所以，本申请人将赤芍(或白芍)药材或其提取物与曲克芦丁组合成新制剂进行开发研究，通过配伍发挥两者在冠心病心绞痛、脑血栓、动脉硬化等的协同互补效应，为心脑血管疾病的治疗增加一个新的用药选择。同时，可以系统深入研究赤芍(或白芍)药材或其提取物与曲克芦丁配伍的安全性和质量的可控性，为临床安全用药提供保证。通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对两种药物赤芍提取物与曲克芦丁进行了系统的处方筛选试验，结果发现以赤芍提取物(苷类成分含量为90％)∶曲克芦丁＝8∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效解毒的效果。结果显示，两味药物联合应用后，在活血化瘀方面有明显的协同作用，在治疗脑缺血方面也有明显的协同作用，同时可以明显增加冠状动脉的血流量、降低心肌耗氧量，从而更好的保护缺血心肌。

本发明的药物制剂，相对于赤芍或白芍、曲克芦丁的单独制剂不仅疗效更好，而且使用携带均很方便，提供了多种不同的注射制剂和口服制剂的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

申请人还进行了以下实验，以证明本发明提供的药物的有效的效果。

(1)药物组合配伍的处方筛选试验研究结论

我们通过抗血小板聚集试验、抑制小鼠尾血栓形成试验和抗缺糖缺氧对体外培养心肌细胞损伤的保护作用试验，对不同含量的赤芍提取物或白芍提取物与曲克芦丁以不同比例进行了系统的处方筛选试验，结果发现赤芍或赤芍提取物或白芍或白芍提取物与曲克芦丁配伍使用后的疗效较单独用曲克芦丁有显著增效作用，以总苷含量为90％的赤芍提取物∶曲克芦丁＝8∶1组合，处方药理作用较强且用量较低，故确定该比例处方为最佳组方。

                          表1  组方研究结论

配方编号	处方组成及比例赤芍提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	1∶101∶51∶15∶18∶110∶120∶1			80.2％78.5％82.9％79.8％78.4％65.3％57.9％	59.1％49.7％47.8％40.7％33.8％30.2％29.5％	42.8％40.8％38.1％42.5％48.2％38.1％30.4％	38.2％35.7％30.4％29.1％28.7％30.8％30.1％

注：赤芍提取物中苷类成分的含量为90％。

                          表2：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例赤芍提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	2∶16∶18∶115∶130∶150∶1150∶1			71.6％55.7％55.2％46.4％43.7％40.4％34.8％	49.8％41.5％46.4％31.7％25.4％24.8％23.8％	38.1％35.7％38.4％30.7％28.4％27.1％28.1％	34.7％40.4％32.1％35.5％24.7％20.4％19.4％

注：赤芍提取物中苷类成分的含量为60％。

                          表3：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例赤芍提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	8∶150∶180∶1100∶1200∶1400∶1600∶1			45.6％39.3％38.1％32.7％30.1％22.7％15.5％	40.1％30.7％28.5％25.8％28.2％16.5％17.5％	35.7％29.4％15.9％21.7％26.8％15.1％13.0％	20.2％27.0％20.7％20.7％19.5％17.2％9.4％

注：赤芍提取物中苷类成分的含量为30％。

                          表4：组方研究结论

配方编号	处方组成及比例赤芍提取物∶曲克芦丁	筛选评价指标
						血小板抑制率(％)	血栓形成抑制率(％)	培养心肌细胞损伤试验
		LDH降低％	CK降低％
				1234567	8∶150∶1100∶1300∶1500∶1800∶11000∶1			38.5％30.2％32.7％29.1％22.2％18.6％10.6％	25.8％18.9％18.6％18.8％23.2％21.5％14.7％	27.6％25.9％20.4％15.3％20.6％20.4％10.8％	21.6％15.4％20.8％18.2％21.8％11.7％9.2％

注：赤芍提取物中苷类成分的含量为5％。

从上述处方筛选结果可以看出，不同纯度的赤芍提取物与曲克芦丁配伍都会产生一定的疗效，但是经过系统考察，确定以总苷含量为90％的赤芍提取物或白芍提取物与曲克芦丁以8∶1的比例配伍药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，能达到增效解毒的效果。

(2)赤芍提取物∶曲克芦丁＝8∶1组合处方有效性的确认及拆方研究结论

经过系统的药效研究表明，两位药物联合应用后，在活血化瘀方面具有明显的协同作用，在治疗脑血栓、脑中风等方面也有明显的协同作用，同时，可以明显增加冠脉的血流量、降低缺血心脏的后负荷、对抗心肌耗氧量的增加，从而更好的保护缺血心肌。

                          组方研究结论

试验项目	本发明组方	赤芍提取物组	曲克芦丁组
				犬冠状动脉结扎法所致心肌梗塞模型试验改善血瘀模型大鼠血液流变性试验抗血小板聚集试验抗小鼠尾血栓形成试验活血化瘀试验	效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著，作用增强效果显著	效果明显效果明显效果一般效果明显效果明显	效果明显效果一般效果明显效果明显效果明显

具体的实施方式

实施例1：制备赤芍提取物：取赤芍10份(份为：公斤或克)

取赤芍，粉碎成粗粉，以30％乙醇提取2次，第1次加10倍量提取1h，第2次加8倍量提取0.5h，提取液通过已处理的树脂柱，水洗至糖的反应为阴性后，以4倍柱体积40％乙醇可洗脱吸附，得赤芍提取物。

实施例2：制备赤芍提取物：赤芍1000份(公斤或克)

取赤芍的细粉，置圆底烧瓶内，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，提取液过滤，减压回收至干，残渣以适量水加热溶解，抽滤，滤液加入一预先准备好的大孔吸附树脂上(干膏和树脂的比例为1∶15～20)，慢慢滴加完后，先用水洗脱至还原糖的反应呈阴性，改用20％乙醇洗脱，最初部分单独收集，后继续收集20％乙醇洗脱液，最后部分单独收集。合并中间20％乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，低温真空干燥，即赤芍提取物。

实施例3：制备赤芍提取物：赤芍3000份(公斤或克)

取赤芍，粉碎成粗粉，加13倍量水煎煮3次，每次2.5h，合并煎煮液，加乙醚脱酯，水层通过离子交换树脂去无机杂质及有机酸类，再通过D140型大孔树脂吸附柱，用3倍量35％乙醇为洗脱液，收集洗脱液，浓缩得赤芍提取物。

实施例4：制备赤芍提取物：赤芍5000份(公斤或克)

取赤芍，粉碎成粗粉，加8倍量水，回流提取2次，每次1.5h，合并提取液，浓缩，使1ml相当于原药材1～2g，依次加50％乙醇、75％乙醇、95％乙醇沉淀，过滤，滤液回收乙醇，得赤芍提取物。

实施例5：制备白芍提取物：白芍100份(公斤或克)

白芍粗粉用14倍量80％乙醇热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，水稀释过滤后上大孔树脂，乙醇洗脱，回收乙醇到粗膏，用乙酸乙酯精制，干燥即得白芍提取物。

实施例6：制备白芍提取物：白芍10000份(公斤或克)

取白芍，粉碎成过3号筛的粗粉，用0.7倍量乙醇浸润0.5h后均匀装入渗漉筒中，边装边压(以防产生裂隙或气泡)，装毕在顶端压一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度为2mL/min下渗漉提取，收集渗漉液，将渗漉液减压回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，即得白芍提取物。

实施例7：白芍10份、曲克芦丁1份(份为：公斤或克)

取白芍，粉碎成过3号筛的粗粉，用0.7倍量乙醇浸润0.5h后均匀装入渗漉筒中，边装边压(以防产生裂隙或气泡)，装毕在顶端压一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度为2mL/min下渗漉提取，收集渗漉液，将渗漉液减压回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，加注射用水，搅拌使之溶解；取曲克芦丁，加入注射用水，搅拌使之溶解，将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0左右，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥：预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。

实施例8：赤芍5000份  曲克芦丁：30份(份为：公斤或克)

取赤芍，粉碎成粗粉，加13倍量水煎煮3次，每次2.5h，合并煎煮液，加乙醚脱酯，水层通过离子交换树脂去无机杂质及有机酸类，再通过D₁₄₀型大孔树脂吸附柱，用3倍量35％乙醇为洗脱液，收集洗脱液，浓缩，干燥，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，调pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取曲克芦丁，加注射用水搅拌使之溶解；将上述药液与适量甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。

实施例9：白芍3000份  曲克芦丁：20份(份为：公斤或克)

白芍粗粉用14倍量80％乙醇热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，水稀释过滤后上大孔树脂，乙醇洗脱，回收乙醇到粗膏，用乙酸乙酯精制，干燥，粉碎，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；取曲克芦丁，加入注射用水搅拌使之溶解，备用；将上述两种溶液和适量甘露醇混匀，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。曲克芦丁的含量为标示量的105.8％。

实施例10：赤芍10000份  曲克芦丁：10份(份为：公斤或克)

取赤芍的细粉，置圆底烧瓶内，以8倍量70％乙醇回流提取3次，每次1.5小时，提取液过滤，减压回收至干，残渣以适量水加热溶解，抽滤，滤液加入一预先准备好的大孔吸附树脂上(干膏和树脂的比例为1∶15～20)，慢慢滴加完后，先用水洗脱至还原糖的反应呈阴性，改用20％乙醇洗脱，最初部分单独收集，后继续收集20％乙醇洗脱液，最后部分单独收集。合并中间20％乙醇洗脱液，减压浓缩成浸膏，低温真空干燥，粉碎，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；另取曲克芦丁，加入注射用水搅拌使之溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，加入聚山梨酯40适量，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。

实施例11：赤芍提取物：8000份，曲克芦丁：30份(份为：公斤或克)

取赤芍提取物、加注射用水，搅拌使之溶解；取曲克芦丁，加入注射用水，搅拌使之溶解；将上述药液和甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，调节pH在5.8～7.0左右，中间体取样，待检测合格后，定量分装于西林瓶中，冷冻干燥：预冻温度-45～-40℃，预冻时间6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升温至-30～-25℃，保持6～8h；升温至-20～-15℃，保持6～8h；升温至-10～-5℃，保持3～5h；升温至0℃，保持3～5h；升温至15～20℃，保持1～3h；升温至25～30℃，保持1～3h，升温至35～40℃，保持1～3h，包装即得冻干粉针剂。苷类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的85％，所有可测的来源于赤芍药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的97％。

实施例12：白芍提取物：50份  曲克芦丁：6份(份为：公斤或克)

取白芍提取物，用注射用水溶解后冷藏滤过，浓缩至1∶5，调pH值至6.8，加0.2％活性炭煮沸15min，过滤，滤液备用；取曲克芦丁，加注射用水搅拌使之溶解；将上述药液与适量甘露醇混合均匀，再加入0.2％活性炭，加热煮沸，保持徽沸15分钟，精滤，冷却，过滤，滤液加注射用水至全量，分装到安瓿瓶，封口灭菌即得小容量注射液。所有可测的来源于白芍药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的56％。

实施例13：赤芍提取物：300份  曲克芦丁：40份(份为：公斤或克)

取赤芍提取物，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；取曲克芦丁，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；将上述两种溶液和适量甘露醇混匀，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得葡萄糖注射液。苷类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的16％，所有可测的来源于赤芍药材的成分含量之和为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的21％。

实施例14：赤芍提取物8份、曲克芦丁1份(份为：公斤或克)

取赤芍提取物，加入注射用水，搅拌使之溶解，备用；另取曲克芦丁，加入注射用水溶解，搅拌均匀备用；将上述两份溶液和甘露醇混合均匀，加入聚山梨酯40适量，加入0.3％活性炭，加热煮沸，保持微沸15分钟，精滤，冷却，粗滤，精滤，加入适量经过煮沸的氯化钠溶液中，用注射用水稀释至全量，灌封，灭菌，即得氯化钠注射液。苷类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的35％。

实施例15：赤芍5000份、曲克芦丁10份(份为：公斤或克)

取赤芍，粉碎成粗粉，以30％乙醇提取2次，第1次加10倍量提取1h，第2次加8倍量提取0.5h，提取液通过已处理的树脂柱，水洗至糖的反应为阴性后，以4倍柱体积40％乙醇可洗脱吸附，得赤芍提取物，粉碎，加入曲克芦丁，混匀，加入聚乙二醇6000，混合均匀，加热熔融，搅拌均匀，转移至滴丸机，滴制，收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，即得滴丸剂。

实施例16：赤芍提取物100份、曲克芦丁20份(份为：公斤或克)

取赤芍提取物、曲克芦丁混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入植物油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水＝100∶40∶100，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至60~70℃，搅拌5小时同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；调试压丸机，压丸；干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，干燥相对湿度应低于65％，干燥时间在24～48小时，即得软胶囊剂。苷类成分的含量为制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的16％。

实施例17：赤芍提取物10份、曲克芦丁2份(份为：公斤或克)

取赤芍提取物、曲克芦丁混合均匀，加入少量甘露醇，压制成片，即得口崩片。

实施例18：白芍10000份、曲克芦丁36份(份为：公斤或克)

取白芍，粉碎成过3号筛的粗粉，用0.7倍量乙醇浸润0.5h后均匀装入渗漉筒中，边装边压(以防产生裂隙或气泡)，装毕在顶端压一重物，加入50％乙醇，浸泡6h，流出速度为2mL/min下渗漉提取，收集渗漉液，将渗漉液减压回收至干，置于真空干燥箱60℃干燥，即得白芍提取物。与曲克芦丁混匀，加入淀粉适量，烘干，制粒，压制成片，即得片剂。

实施例19：白芍提取物5000份、曲克芦丁28份(份为：公斤或克)

取白芍提取物，加入曲克芦丁，混匀，粉碎，加4％羧甲基淀粉钠，混合，干燥，制粒，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例20：赤芍提取物90份、曲克芦丁45份(份为：公斤或克)

取赤芍提取物，曲克芦丁混合均匀，加入交联聚维酮PVPP、CMC-Na、适量与柠檬黄混匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，压片，即得分散片。

实施例21：白芍160份、曲克芦丁20份(份为：公斤或克)

白芍粗粉用14倍量80％乙醇热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，水稀释过滤后上大孔树脂，乙醇洗脱，回收乙醇到粗膏，用乙酸乙酯精制，干燥即得白芍提取物，加入曲克芦丁，混匀，干燥，加入羟丙基纤维素、柠檬香精适量，压片，即得口含片。曲克芦丁的含量为标示量的100.6％。

实施例22：赤芍提取物300份、曲克芦丁15份(份为：公斤或克)

取适量K-卡拉胶，槐豆胶，用少量水使溶胀，微热使溶解，缓慢加入流浸膏，混合均匀，在40℃的温度下温浸2小时。将赤芍提取物与曲克芦丁混匀，缓慢的加入胶体溶液中，搅拌混合均匀；另取乳糖及山梨酸钾，用适量的水溶解，过滤，加入上述胶体溶液中，加水至规定量，混合均匀，过胶体磨，分装，即得口服凝胶剂。

实施例23：赤芍100份、曲克芦丁8份(份为：公斤或克)

取赤芍，粉碎成粗粉，加13倍量水煎煮3次，每次2.5h，合并煎煮液，加乙醚脱酯，水层通过离子交换树脂去无机杂质及有机酸类，再通过D140型大孔树脂吸附柱，用3倍量35％乙醇为洗脱液，收集洗脱液，浓缩得提取物，加可溶性淀粉，喷雾干燥，加曲克芦丁、混匀，制粒，过筛，即得颗粒剂。

Claims (12)

1、一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由赤芍10～10000份与曲克芦丁1～50份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量组分计算，它由赤芍100～5000份与曲克芦丁1～30份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物与相应重量份曲克芦丁曲克芦丁制作而成。

3、按照权利要求1-2任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它由赤芍100～3000份与曲克芦丁1～20份经提取精制而成；或是由相应重量份药材经提取后得到的赤芍提取物与相应重量份曲克芦丁制作而成。

4、按照权利要求1-3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述处方中的赤芍及其提取物还可以是相同比例的白芍及其提取物。

5、按照权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为注射剂和口服制剂；注射剂包括：小水针、粉针或大输液；口服制剂包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂、凝胶剂、膜剂及其它药剂学上所有可以接受的剂型。

6、按照权利要求5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：本发明所述的制剂为水针、粉针、大输液、口服液、滴丸剂、胶囊剂、软胶囊剂、口腔崩解片、片剂、胶囊剂、分散片、含片、口服凝胶剂或颗粒剂。

7、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按重量百分比计算：苷类成分的含量不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的5％；注射剂中所有可测的来源于赤芍或白芍药材的成分含量之和不低于制剂中扣除辅料量、水分量和曲克芦丁量的总固体量的20％；曲克芦丁应为标示量的90.0％～110.0％。

8、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：取赤芍或白芍，加入水或乙醇提取，提取液浓缩干燥得药材粗提物，也可进一步采用醇沉、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制，得药材精提物，将药材粗提物或药材精提物与曲克芦丁混匀，用不同的方法制备成需要的制剂。

9、按照权利要求8所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于：赤芍提取物或白芍提取物还可以是市售的或者采用其他制备方法制备得到的。

10、按照权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物具有对抗血小板的集聚，抗血栓，抗动脉粥样硬化，增加冠脉血流量，保护缺血心肌，降低肺血管阻力，改善血液流变学，扩张血管，增强抗缺氧能力等功能。

11、按照权利要求1-4中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物在制备治疗闭塞性脑血管病、冠心病、心绞痛、肺心病、脉管炎等心脑血管疾病药物中的应用。

12、按照权利要求5或6所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：含量测定是采用高效液相色谱法、分光光度法、薄层扫描法、滴定法中的一种或几种测得的。