CN102048821B

CN102048821B - 一种冠心宁药物制剂的制备方法

Info

Publication number: CN102048821B
Application number: CN2010106009016A
Authority: CN
Inventors: 孔德宪; 姜海; 卢树杰
Original assignee: Shenwei Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shenwei Pharmaceutical Group Co Ltd; Shenwei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-22
Filing date: 2010-12-22
Publication date: 2012-11-07
Anticipated expiration: 2030-12-22
Also published as: CN102048821A

Abstract

本发明公开了一种冠心宁药物制剂的制备方法，包括以下步骤：(a)药物组份为丹参、川芎，其重量份比为1-3份∶1-3；(b)取丹参药材，煎煮，浓缩液注入大孔吸附树脂柱，洗脱液浓缩、干燥得丹参提取物；(c)取川芎药材煎煮，浓缩液注入大孔吸附树脂柱，洗脱液浓缩、即得川芎提取物；(d)以上述提取物为活性成分，加入药理上允许使用的药物载体，制备成各种形式的药物制剂。本发明方法制备的冠心宁药物制剂其疗效优于按照现有技术制备的冠心宁药物。

Description

一种冠心宁药物制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂的制备方法，具体地说是由丹参、川芎植物有效成分组成的中药制剂的制备方法。

背景技术

冠心宁注射液含有丹参和川芎的有效提取物的中药制剂。自70年代开发研制成水针剂在国内上市已有30多年的历史，是临床常用的治疗心脑血管病的中药注射剂，具有改善冠脉循环和抗血凝作用，能显著增加冠脉血流量，改善心肌供血，预防和减少血栓的形成，使栓塞范围缩小。主要用于冠心病、心绞痛的治疗。现上市的冠心宁注射液就是按照药品标准WS3-B-3267-98制备的。其具体制备方法是：丹参、川芎按照2000g∶2000g配伍。以上二味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约2000ml，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量达75％，第二次为85％，每次加乙醇后均冷藏放置，滤过，合并滤液，浓缩至约700ml，用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节pH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节pH值至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％，稍冷，滤过，滤液调节pH值至6.8，加注射用水使成1000ml，灌封，灭菌，即得。该方法简单、易操作，但药品稳定性差，质量不易控制，尤其是临床疗效有待进一步提高。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的冠心宁药物制剂的制备方法，以进一步提高该药物的治疗效果。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的冠心宁药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

(a)药物组份为丹参、川芎，其重量份比为1～3份∶1～3；

(b)取丹参药材，粉碎，加入5～8倍生药量的水煎煮2～4次，每次1～2小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入大孔吸附树脂柱，先用5～8倍量柱体积的纯化水洗脱，再用4～10倍量柱体积10～30％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用50～95％乙醇洗脱，收集4～8倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提取物；

(c)取川芎药材，粉碎，加入4～10倍生药量的50～90％的乙醇进行加热回流提取2～4次，每次1～2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入大孔吸附树脂柱，先用4～8倍量柱体积的纯化水洗脱，再用2～6倍量柱体积10～20％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用30～50％乙醇洗脱，收集2～6倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物；

其中所述的大孔吸附树脂可为以苯乙烯和二乙烯苯为主要原料交联的非极性、弱极性或极性树脂，包括：D系列、HPD系列、SP系列以及NKA型和AB-8型；D系列优选D101，HPD系列优选HPD100，SP系列优选HP-20；

所述的干燥方式可以为烘干、真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。

(d)以上述丹参提取物、川芎提取物为活性成份，加入药理上允许使用的药物载体，制备成各种形式的药物制剂。如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、输液、冻干粉针。

本发明所述的药物载体可选自常规的药用辅剂，如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等。

以上述丹参提取物、川芎提取物为活性成份，加入水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等可制备成口服液体制剂。也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂；以淀粉等为崩解剂；以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂；明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂。

上述丹参提取物、川芎提取物还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。

制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术

采用本发明方法制备的冠心宁药物，其功能主治，以及用法用量可完全参照WS3-B-3267-98药品标准执行。

本发明方法中优选的药物制剂为胶囊剂或注射液。

本发明通过冠心宁药物制备方法的改进，提纯了丹参和川芎的有效成分，去除了药物原材料中的蛋白质、鞣质等大分子物质和其它无效杂质，提高了有效成分的含量，由此使药物疗效得到进一步的提高，增强了用药的安全性和可靠性。

本发明经药效学实验表明，按照本发明方法制备的药物制剂能够改善心肌缺血，能够提高心肌缺血犬冠脉流量和心肌血流量，降低冠脉阻力，降低心肌耗氧量，可适用于治疗冠心病、心绞痛等症。其治疗效果优于目前上市的冠心宁注射液。

具体实施方式

以下实施例用于对本发明作进一步的说明，但并不以此对本发明的保护范围进行限制。

实施例1

取丹参药材20000g，粉碎，加入6倍生药量的水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱，先用6倍量柱体积的纯化水洗脱，再用6倍量柱体积15％(v/v)乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用60％(v/v)乙醇洗脱，收集5倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提取物；

取川芎药材20000g，粉碎，加入6倍生药量的60％(v/v)的乙醇进行加热回流提取3次，每次2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱，先用4倍量柱体积的纯化水洗脱，再用5倍量柱体积15％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用40％乙醇洗脱，收集4倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物；

将上述丹参提取物、川芎提取物，按照以下配方制备成口服片剂：

丹参提取物 200g

川芎提取物 100g

淀粉 200g

0.05％PVP乙醇溶液(30％) 适量

硬脂酸镁 30g

取上述比例丹参提取物、川芎提取物和淀粉混合均匀，以0.05％PVP乙醇溶液(30％)制软材，18目筛制粒，干燥后整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。

实施例2

取丹参药材20000g，粉碎，加入8倍生药量的水煎煮2次，第一次2小时，第二1.5小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入HPD100型大孔吸附树脂柱，先用5倍量柱体积的纯化水洗脱，再用4倍量柱体积20％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用80％醇洗脱，收集6倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提取物；

取川芎药材20000g，粉碎，加入8倍生药量的80％的乙醇进行加热回流提取2次，每次2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入D101型大孔吸附树脂柱，先用8倍量柱体积的纯化水洗脱，再用4倍量柱体积10％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用35％乙醇洗脱，收集4倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物。

将上述丹参提取物、川芎提取物，按照以下配方制备成胶囊剂：

配方：丹参提取物 100g

川芎提取物 200g

微晶纤维素 100g

硬脂酸镁 24g

取上述比例丹参提取物、川芎提取物、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，灌装胶囊。

实施例3

取丹参药材2000g，粉碎，加入5倍生药量的水煎煮4次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，第四次各1小时，合并煎液，滤过，减压回收，将得到的浓缩液注入HP-20型大孔吸附树脂柱，先用7倍量柱体积的纯化水洗脱，再用8倍量柱体积20％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用75％乙醇洗脱，收集8倍量柱体积的洗脱液；将得到的洗脱液浓缩，干燥，粉碎，即得丹参提取物；

取川芎药材2000g，粉碎，加入10倍生药量的70％的乙醇进行加热回流提取3次，每次2小时；合并提取液，减压回收溶剂；将得到的浓缩液注入HP-20型大孔吸附树脂柱，先用4倍量柱体积的纯化水洗脱，再用4倍量柱体积20％乙醇洗脱，弃去洗脱液，然后用30％乙醇洗脱，收集4倍量柱体积的洗脱液；浓缩，干燥，粉碎，即得川芎提取物。

将上述丹参提取物、川芎提取物，按照以下配方制备成注射液：

配方：丹参提取物 200g

川芎提取物 200g

注射用水适量

将丹参提取物和川芎提取物混合后用注射用水稀释至4000ml，用稀盐酸调节PH值至3.2，冷藏，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节PH至6.8，浓缩至1000ml，冷藏，滤过，再调节PH至6.8，煮沸30分钟，加活性炭0.2％，稍冷，滤过，滤液调PH值至6.8，加注射用水使成1000ml，灌封，灭菌，即得。

本发明的有益效果通过以下试验得到了验证。

以下实验例是对本发明方法制备的药物制剂进行的药效学研究。

实验例1对大鼠心肌缺血作用的比较

SD大鼠30只，雄性，体重250-350g，实验动物随机分为5组，空白对照组(等容量生理盐水)、冠心宁注射液组(0.03ml/kg)，A组(18mg/kg)，B组(18mg/kg)，C组(18mg/kg)。6只/组，戊巴比妥纳(30mg/Kg)腹腔注射麻醉，仰卧固定，气管插管，连接呼吸机，潮气量1ml，频率14次/min，呼吸比3∶1。调节生理刻录仪，右颈总动脉插管，连接压力转换器测量动脉收缩压(SBP)舒张压(BDP)。连接肢体导联测定ECG II，待稳定后记录各参数正常值，左胸部去毛消毒，沿左锁骨中线，在第3或第4肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，轻压右侧胸廓，微微挤出心脏，在左心耳下缘距肺动脉圆锥根部约2mm，以左冠状静脉为标志，将无损缝合针刺入心肌约0.5mm，结扎左冠状动脉前降支。立即将心脏送回胸腔，胸外按摩，缝合胸腔，待自主呼吸恢复后拔掉呼吸机。静脉注射给药，在其后0、10、30、60、90、120min分别记录各项指标。

左冠状动脉节扎制作大鼠心肌缺血模型，从大鼠心电图J点变化看，进行组间t检验，结果表明，冠心宁注射液和A、B、C组都具有一定降低J点的作用，与生理盐水组比较均有显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。各组对心肌缺血均有不同程度的保护及恢复作用，A、B、C组比较，差异不显著(P＞0.05)，冠心宁注射液组与B组比较差异显著(P＜0.05)。说明A、B、C组的治疗作用均强于冠心宁注射液。结果见表1。

表1各组对冠脉结扎大鼠心电图J点变化的影响

mV×10-2

注：与生理盐水组比较：*P＜0.05，**P＜0.01

实验例2对犬急性心肌缺血冠脉流量的影响

健康成年Beagle犬，30只，体重12kg±2kg，普通级，雌雄不拘。随机分为生理盐水组、冠心宁注射液组(0.5ml/kg)，A组(，0.3g/kg)，B组(0.3g/kg)，C组(0.3g/kg)。麻醉下结扎犬冠状动脉左前降支造成急性心肌缺血模型。动物称重后以3％戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉。固定，气管插管，接DG电动人工呼吸机，待开胸后行机械通气，呼吸频率16～18次/min，潮气量350～550mL。分离左侧颈动脉，插入动脉插管(管内充满1000U/ml的肝素生理盐水)，以测量动脉血压。分离颈静脉，插入静脉插管至冠状静脉窦(管内充满1000U/ml的肝素生理盐水)，以备抽血用。分离股静脉，插管并予以生理盐水补液。监测、记录心电图(ECG)变化。沿腹部正中线开腹，分离十二指肠并穿棉线，以备给药用。沿胸骨左缘第4肋间开胸，暴露心脏，剪开心包并作心包吊床。分离冠状动脉左旋支，放置25mm内径的电磁血流量仪探头，连接于MFV-3200电磁血流量仪上，测量冠脉流量(CBF)。以上指标均同步记录于RM-6000八道生理仪。以左冠状动脉前降支第2～3分支间游离冠状动脉，并在其下穿2根丝线，备用于二步结扎。首次结扎前2min，利多卡因5mg/kg，股静脉注射预防心律失常。在结扎时将一段直径1mm的钢丝插入第1松结内。完全结扎后15min开始记录，作为用药前对照值，经十二指肠给予配制好的等体积实验药物或生理盐水。分别于给药前和给药后10、30、60、90、120min记录冠脉流量，计算心肌血流量。

A、B、C组和冠心宁注射液组犬的CBF动态曲线下降明显，均有提高心肌缺血犬心肌血流量的趋势，A、B、C组和冠心宁注射液组心肌缺血犬的冠脉流量保持平衡，与冠心宁注射液组比较，A、B、C组在给药60min后呈显著性差异(P＜0.05)，B组优于冠心宁注射液组。结果见表2。

表2各组对急性心肌缺血犬心肌血流量的影响ml(min·100g)

注：与生理盐水组比较：ΔP＜0.05

实验例1、实验例2中的冠心宁注射液组采用的药物为按照WS3-B-3267-98制备的注射液。A组采用的药物为实施例1所制备的片剂。B组采用的药物为实施例3所制备的注射剂。C组采用的药物为实施例3所制备的胶囊剂。

从上述是试验可以看出，本发明方法制备的冠心宁药物制剂其疗效优于按照现有技术制备的冠心宁药物。

Claims

1.一种冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在它包括以下步骤：

(a)药物组份为丹参、川芎，其重量份比为1～3份∶1～3；

(d)以上述丹参提取物、川芎提取物为活性成份，加入药理上允许使用的药物载体，制备成各种形式的药物制剂。

2.根据权利要求1所述的冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在于所述大孔吸附树脂为D101、HPD100或HP-20中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂。

4.根据权利要求1或2所述的冠心宁药物制剂的制备方法，其特征在于所述的药物制剂为注射液。