CN104997823A - 一种包含银杏叶红曲三七的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种包含银杏叶红曲三七的药物组合物及其制剂。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含如下组分：银杏叶5－40重量份、红曲3－20重量份、三七1－15重量份。本发明还涉及一种药物制剂，其由本发明的药物组合物制得。本发明的药物组合物或药物制剂对于心血管疾病特别是冠心病具有良好的防治效果。

Description

一种包含银杏叶红曲三七的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种包含银杏叶红曲三七的药物组合物及其制剂。

背景技术

冠状动脉性心脏病（coronary artery heart disease,CHD）简称冠心病，是指因冠状动脉狭窄或阻塞、发生冠状循环障碍，引起心肌氧供需之间失衡导致心肌缺血缺氧或坏死的一种心脏病。

冠心病是威胁人类健康的最严重疾病之一，人群患病率和死亡率人仍不断升高，已成为人口死亡的首要原因。病理解剖发现，81%的心脏猝死的主要原因是冠心病，常见的病理改变为广泛的多支冠状动脉粥样硬化。然而，血脂过高是加速动脉粥样硬化多个因素的最危险（易患）因素，国外多项临床研究已证实降脂药物他汀具有很好的预防和治疗冠心病动脉粥样硬化的作用。

中药治疗冠心病药物主要为活血化瘀、益气活血、化痰通络类，如复方丹参片（滴丸）、速效救心丸、麝香保心丸、稳心胶囊和血府逐瘀胶囊等中成药，均具有很好的安全性和临床疗效。可见传统中药在治疗心脑血管疾病领域的具有明显的疗效和优势。结合中医治疗冠心病方法的多元化，加快和深入对冠心病类中成药研究，合理利用药用资源，开发新的用于冠心病防治的中药组合物和中药制剂，对改善人类健康具有重大意义。此外，三七资源长期处于供不应求、价格居高不下，增加了患者经济负担，因此，在保持或提高疗效的基础上，降低用药成本也是新药开发的考虑因素之一。

发明内容

本发明人根据中医理论结合现代药理学研究，创造性地将红曲、三七和银杏三者组合，得到一种防治冠心病和高血脂症为一体的中药组合物和制剂。本发明人惊奇地发现，本发明的药物组合物和制剂能够充分发挥中药在治疗心血管疾病特别是冠心病中的优势，并且复方后发挥协同增效作用。由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及一种药物组合物，其包含如下组分：

银杏叶5－40重量份、红曲3－20重量份、三七1－15重量份。

根据本发明任一项所述的药物组合物，其包含如下组分：

银杏叶9－30重量份、红曲5－15重量份、三七2－10重量份

银杏叶10－30重量份、红曲5－14重量份、三七2－6重量份；

银杏叶10－24重量份、红曲5－8重量份、三七2－5重量份；

银杏叶10－15重量份、红曲5－6重量份、三七2－3重量份；

银杏叶15－30重量份、红曲6－14重量份、三七3－6重量份；

银杏叶15－24重量份、红曲6－8重量份、三七3－5重量份；或者

银杏叶24－30重量份、红曲8－14重量份、三七5－6重量份。

根据本发明任一项所述的药物组合物，其包含如下组分：

银杏叶10重量份、红曲6重量份、三七2重量份；

银杏叶15重量份、红曲5重量份、三七3重量份；

银杏叶24重量份、红曲8重量份、三七6重量份；或者

银杏叶30重量份、红曲14重量份、三七5重量份。

本发明的另一方面涉及一种药物制剂，其由本发明中任一项所述的药物组合物制得。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其各组分的处理包括下述步骤（1）、（2）和（3），或者步骤（1）和（4）：

（1）将银杏叶粉碎，浸提得到提取液，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩得到银杏叶稠膏；

（2）将红曲粉碎成细粉，混合过80目筛，粒径不大于75μm，得到红曲细粉；或者将红曲粉碎，进行加热回流提取、加热浸提或渗漉提取，得到提取液，过滤得到滤液，浓缩滤液，收集沉淀物，干燥，得到红曲干粉；

（3）将三七粉碎成细粉，混合过80目筛，粒径不大于75μm，得到三七细粉；或者将三七粉碎，进行加热回流提取、加热浸提或渗漉提取，得到提取液，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩得到三七稠膏；

（4）将红曲和三七粉碎成细粉，混合过80目筛，粒径不大于75μm，得到红曲三七细粉；或者将红曲和三七粉碎，进行加热回流提取、加热浸提或渗漉提取，得到提取液，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩得到红曲三七稠膏。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其中步骤（1）包括下述步骤（1-1）和（1-2），以及选自（1-3）、（1-4）和（1-5）中的任意一项：

（1-1）将银杏叶粉碎，使用乙醇进行一次或者多次浸提，每次加入乙醇的量为按重量份3－15倍体积份，所用乙醇的浓度为50%－90%（体积浓度），浸提温度为50℃－100℃，浸提时间为1－5小时，得到提取液；将提取液过滤，对于多次浸提则合并滤液；

（1-2）从步骤（1-1）中的滤液中回收乙醇、浓缩，浓缩液中加入1－2倍去离子水混匀，室温或冷藏放置4－16小时，过滤得滤液；

（1-3）将步骤（1-2）中的滤液上大孔树脂柱，待吸附后，分别用纯净水、5%－25%（优选10%－15%）乙醇梯度冲洗，再用60%—90%（优选70%）乙醇解吸附得洗脱液，将洗脱液减压浓缩直至得到相对密度为0.95－1.05的稠膏；

（1-4）将步骤（1-2）中的滤液进行减压浓缩直至得到相对密度为0.95－1.05的稠膏

（1-5）将步骤（1-2）中的滤液进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为0.95－1.05的稠膏。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其特征在于如下的①至⑩中的任一项或者多项：

①步骤（1-1）中，每次加入乙醇的量为按重量份6－8倍体积份；

②步骤（1-1）中，所用乙醇的浓度为50%、60%或70%；

③步骤（1-1）中，浸提温度为60℃－70℃；

④步骤（1-1）中，浸提时间为3小时；

⑤步骤（1-1）中，浸提次数为2或3次；

⑥步骤（1-2）中，浓缩液中加入1.5倍去离子水混匀；

⑦步骤（1-2）中，冷藏放置时间为4、6、8、10、12或16小时；

⑧步骤（1-3）中，所用大孔树脂为DM130型、D201或D101型大孔树脂；

⑨步骤（1-3）中，梯度冲洗所用乙醇的浓度为10%、11%、12%、13%、14%或15%；

⑩步骤（1-5）中，所用超滤膜的截留分子量为20000－50000，所述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜和聚砜模；优选使用截留分子量20000的二醋酸纤维素膜。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其中步骤（2）包括下述步骤：

（2-1）将红曲粉碎，按重量份每次加入2－15倍50%－90%乙醇进行提取，提取1－3次，每次1－3小时；提取液过滤，对于多次提取则合并滤液；浓缩滤液，收集沉淀物，干燥，得到红曲干粉；

具体地，包括下述步骤：

（2-2）将红曲粉碎，加入3倍提积份75%乙醇加热回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75%乙醇加热回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，挥尽乙醇，浓缩至在55－60℃下测相对密度0.95－1.06的浓缩液，浓缩液中加1倍去离子水混匀，室温或冷藏放置8小时，离心，收集沉淀，80℃下干燥8小时，粉碎过80目筛，得到红曲干粉。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其中步骤（3）包括下述步骤：

（3-1）将三七粉碎，按重量份每次加入2－15倍50%－90%乙醇进行提取，提取1－3次，每次1－3小时；提取液过滤，对于多次提取则合并滤液；然后将滤液浓缩得到三七稠膏；

具体地，包括下述步骤：

（3-2）将三七粉碎，加入8体积份水溶液提取1.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，浓缩成稠膏，加入乙醇至75%以上，静置8小时使沉淀，过滤，滤液回收，合并滤液；浓缩成三七稠膏。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其中步骤（4）包括下述步骤：

（4-1）将红曲和三七粉碎，按重量份每次加入2－15倍50%－90%乙醇进行提取，提取1－3次，每次1－3小时；提取液过滤，对于多次提取则合并滤液；然后将滤液浓缩得到红曲三七稠膏；

具体地，包括下述步骤：

（4-2）将红曲和三七粉碎，加入8体积份水溶液提取1.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，浓缩成稠膏，加入乙醇至75%以上，静置8小时使沉淀，过滤，滤液回收，合并滤液；浓缩成红曲三七稠膏。

上述浓缩可以是减压浓缩。

根据本发明任一项所述的药物制剂，其还包括将步骤（1）中的银杏叶稠膏、步骤（3）中的三七稠膏和/或步骤（4）中的红曲三七稠膏进行干燥得到干膏粉的步骤。所述干膏粉为银杏叶干膏粉、三七干膏粉或红曲三七干膏粉。

在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂包括上述的银杏叶稠膏或银杏叶干膏粉、红曲细粉或红曲干粉、以及三七细粉或三七稠膏或三七干膏粉。

在本发明的一个实施方案中，所述药物制剂包括上述的银杏叶稠膏或银杏叶干膏粉、以及红曲三七细粉或红曲三七稠膏或红曲三七干膏粉。

根据本发明的任一项所述的药物制剂，其还包含药学上可接受的辅料。

本发明的药物制剂优选供口服的药物制剂，其制备采用制剂学常规技术的制备方法，包括将主药和辅料进行混合的步骤。其中口服药物制剂的辅料选自淀粉、可压性淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、硫酸钙二水物、磷酸氢钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、水、乙醇、淀粉浆、糖浆、液状葡萄糖、饴糖、炼蜜、蔗糖粉、枸橼酸、香精、阿拉伯胶浆、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、胶浆、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微粉硅胶、植物油、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化油的一种或者几种的组合。

本发明所述的口服制剂可以是片剂、分散片、硬胶囊剂、丸剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、糖浆剂、口服液体制剂、煎膏剂和浸膏剂等药剂学上所有可以接受的剂型。

本发明还涉及上述药物制剂的制备方法，其包含上述的方法步骤。

本发明的再一方面还涉及本发明中任一项所述的药物组合物或者本发明中任一项所述的药物制剂在制备治疗和/预防和/或辅助治疗心血管疾病、缺血性心肌损伤、冠心病或高血脂症的药物或者在制备活血化瘀、通脉活络和祛痰化浊的药物中的用途。

本发明的再一方面涉及一种和/预防和/或辅助治疗心血管疾病、缺血性心肌损伤、冠心病或高血脂症的方法，或者一种活血化瘀、通脉活络和祛痰化浊的方法，包括给与或者使用有效量的本发明中任一项所述的药物组合物或者本发明中任一项所述的药物制剂的步骤。

本发明中，

术语“红曲”可以是普通红曲、功能性红曲、或高含量红曲。

功能性红曲：针对特定功能的需要，采取一定的红曲霉菌发酵工艺，得到的较高含量的洛伐他汀类或其他类成分的红曲，所述特定功能包括但不限于降脂、减肥等。

高含量红曲：由红曲或功能性红曲通过提取、纯化工艺得到，其有效成分含量明显高于常规市售红曲或红曲提取物。

术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。

本发明中，如果没有特别说明，所述银杏叶、红曲、三七分别为银杏叶药材、红曲药材、三七药材。

本发明中，所述乙醇的浓度，如果没有特别说明，均指体积百分比浓度。

发明的有益效果

本发明药物组合物具有活血化瘀、通脉活络、祛痰化浊的功效，对缺血性损伤心肌具有明显的保护作用，包括降低心肌梗死面积，减轻心肌缺血损伤范围与程度，降低缺血性心律失常的严重程度。并说明银杏叶、红曲、三七配伍合理，产生了协同增效作用。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：片剂的制备

1.处方：

银杏叶1200g、红曲400g、三七300g。

2.制备方法：

a、红曲粗粉，加入4倍体积份70%乙醇溶液提取2小时，滤渣加入2倍体积份70%乙醇加热回流提取1小时，提取液过滤，合并两次滤液浓缩，浓缩液中加入1倍的去离子水混匀，冷藏10小时，离心，收集沉淀，干燥；

b、三七粗粉，加入7倍体积份的水溶液提取1小时，提取3次，提取液过滤，合并滤液，浓缩成稠膏，加入乙醇至70%，冷蔵10小时使沉淀，过滤，滤液回收，浓缩至稠膏；

c、银杏叶，粉碎，加入12倍体积份70%乙醇，在60℃－70℃下浸提3小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩至稠膏，浓缩液中加入1.5倍去离子水混匀，冷藏放置5小时，过滤得滤液，上DM130型大孔树脂柱待吸附后，分别用纯净水、15%乙醇梯度冲洗，再用70%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

d、将步骤b、c所得稠膏与步骤a干粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的片剂。

实施例2：胶囊剂的制备（1）

1.处方：

银杏叶1200g、红曲200g、三七200g。

2.制备方法：

a、三七和红曲分别粉碎为粒径不大于75μm细粉，混合；

b、银杏叶，粉碎，加入8倍体积份60%乙醇，在70℃－80℃下浸提3小时，提取3次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入1倍去离子水混匀，冷藏放置6小时，过滤得滤液；

c、将步骤b所得滤液用截留分子量20000的二醋酸纤维素膜，按照常规的参数进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为0.95－1.05的稠膏；

d、将步骤c所得稠膏干燥成干膏粉与步骤a细粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的胶囊。

实施例3：软胶囊剂的制备

1.处方：

银杏叶1500、红曲300、三七100g。

2.制备方法：

a、红曲和三七粗粉，混合，第一次加入6倍体积份75%乙醇溶液提取2小时，第二次加入4倍体积份75%乙醇加热回流提取1小时，第三次加入4倍体积份75%乙醇加热回流提取1小时，提取液过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏；

b、银杏叶，粉碎，加入10倍体积份75%乙醇，在60℃－70℃下浸提3小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入1.5倍去离子水混匀，冷藏放置8小时，过滤得滤液，减压浓缩至稠膏；

c、将步骤a、b所得稠膏混合干燥成干膏粉，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的软胶囊剂。

实施例4：分散片的制备

1.处方：

银杏叶1500、红曲500、三七300g。

2.制备方法：

a、红曲粗粉，加入3倍体积份50%乙醇溶液提取3小时，滤渣加入2倍体积份50%乙醇加热回流提取1小时，提取液过滤，合并两次滤液浓缩，浓缩液中加入1倍的去离子水混匀，冷藏4小时，离心，收集沉淀，干燥；

b、三七粗粉，加入15倍体积份的60%乙醇浸润2小时，浸渍16小时后，再以3-5ml/min的速度渗漉，收集除漉液，另器保存，继续渗漏至渗漉液颜色变淡或近无色时为止，收集续漉液，浓缩至稠膏，加入初漉液，混匀浓缩至浸膏；

c、银杏叶，粉碎，加入10倍体积份50%乙醇，在70℃－80℃下浸提3小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入2倍去离子水混匀，冷藏放置6小时，过滤得滤液，上DM130型大孔树脂柱待吸附后，分别用纯净水、20%乙醇梯度冲洗，再用60%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

d、将步骤b、c所得稠膏与步骤a干粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的分散片。

实施例5：胶囊剂的制备（2）

1.处方：

银杏叶1500g、红曲700g、三七250g。

2.制备方法：

a、红曲粗粉，加入3倍体积份75%乙醇加热回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75%乙醇加热回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至在55－60℃下测相对密度0.95－1.06的浓缩液，浓缩液中加入1倍的去离子水混匀，放置8小时，离心，收集沉淀，干燥；

b、三七粗粉，每次加入6倍体积份的70%乙醇加热提取1小时，提取三次，过滤，合并滤液，浓缩，上D101型大孔树脂柱待吸附后，用纯净水冲洗，再用70%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

c、银杏叶，粉碎，加入8倍体积份60%乙醇，在70℃－80℃下浸提3.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入2倍去离子水混匀，冷藏放置6小时，过滤得滤液，上DM130型大孔树脂柱待吸附后，分别用纯净水、15%乙醇梯度冲洗，再用70%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

d、将步骤b、c所得稠膏与步骤a干粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的胶囊剂。

实施例6：滴丸剂的制备（1）

1.处方：

银杏叶1000g、红曲500g、三七300g。

2.制备方法：

a、红曲和三七粗粉，混合，每次加入5倍体积份60%乙醇溶液提取1.5小时，提取3次，提取液过滤，合并两次滤液，减压浓缩至稠膏；

b、银杏叶，粉碎，加入8倍体积份60%乙醇，在70℃－80℃下浸提3.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入2倍去离子水混匀，冷藏放置6小时，过滤得滤液，上DM130型大孔树脂柱待吸附后，分别用纯净水、15%乙醇梯度冲洗，再用70%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

c、将步骤a、b所得稠膏，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的滴丸剂。

实施例7：颗粒剂的制备

1.处方：

银杏叶1000g、红曲600g、三七200。

2.制备方法：

a、红曲粗粉，加入4倍体积份80%乙醇溶液提取3小时，滤渣加入3倍体积份80%乙醇加热回流提取1小时，提取液过滤，合并两次滤液浓缩，浓缩液中加入1倍的去离子水混匀，冷藏4小时，离心，收集沉淀，干燥；

b、三七粗粉，每次加入6倍体积份的80%乙醇加热提取1小时，提取三次，过滤，合并滤液，浓缩成稠膏；

c、银杏叶，粉碎，加入15倍体积份65%乙醇，在70℃－80℃下浸提5小时，滤过，滤渣加入8倍体积份65%乙醇，在70℃－80℃下浸提3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇浓缩至稠膏，加入2倍去离子水混匀，冷藏放置8小时，过滤得滤液，回收溶剂浓缩至稠膏；

d、将步骤b、c所得稠膏干燥成干膏粉与步骤a干粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的颗粒剂。

实施例8：胶囊剂的制备（3）

1.处方：

银杏叶800g、红曲600g、三七400g。

2.制备方法：

a、红曲粉碎为粒径不大于75μm细粉；

b、三七粗粉，每次加入5倍体积份的85%乙醇加热提取1小时，提取三次，过滤，合并滤液，浓缩成稠膏；

c、银杏叶，粉碎，每次加入8倍体积份85%乙醇，在70℃－80℃下浸提43时，浸提3次，滤过，合并滤液，回收乙醇浓，浓缩，加入1倍去离子水混匀，冷藏放置12小时，过滤得滤液，回收溶剂浓缩至稠膏；

d、将步骤b、c所得稠膏干燥成干膏粉与步骤a细粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的胶囊剂。

实施例9：丸剂的制备

1.处方：

银杏叶800g、红曲800g、三七300g。

2.制备方法：

a、红曲粗粉，每次加入3倍体积份90%乙醇溶液加热回流提取2小时，提取2次，过滤，合并合并滤液，浓缩至稠膏；

b、三七粉碎为粒径不大于75μm细粉；

c、银杏叶，粉碎，每次加入8倍体积份90%乙醇，在60℃－70℃下浸提4小时，提取2次，滤过，合并滤液，回收乙醇浓缩，加入1.5倍去离子水混匀，冷藏放置16小时，过滤得滤液，回收乙醇浓缩至稠膏；

d、将步骤a、c所得稠膏干燥成干膏粉与步骤b干粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的丸剂。

实施例10：滴丸剂的制备（2）

1.处方：

银杏叶600g、红曲800g、三七500g。

2.制备方法：

a、红曲粗粉，加入3倍体积份75%乙醇加热回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75%乙醇加热回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至在55－60℃下测相对密度0.95－1.06的浓缩液，浓缩液中加入1倍的去离子水混匀，放置8小时，离心，收集沉淀，干燥；

b、三七粗粉，每次加入6倍体积份的70%乙醇加热提取1小时，提取三次，过滤，合并滤液，浓缩，上D101型大孔树脂柱待吸附后，用纯净水冲洗，再用70%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

c、银杏叶，粉碎，加入8倍体积份60%乙醇，在70℃－80℃下浸提3.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入2倍去离子水混匀，冷藏放置6小时，过滤得滤液，上D101型大孔树脂柱待吸附后，分别用纯净水、15%乙醇梯度冲洗，再用70%乙醇解吸附得洗脱液，洗脱液浓缩至稠膏；

c、将步骤b、c所得稠膏与步骤a干粉混合，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的滴丸。

实施例11：口服液的制备

1.处方：

银杏叶400g、红曲800g、三七400g。

2.制备方法：

a、红曲和三七粗粉，混合，每次加入5倍体积份60%乙醇溶液提取2小时，提取3次，提取液粗滤，合并滤液；

b、银杏叶，粉碎，加入8倍体积份60%乙醇，在70℃－80℃下浸提5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，回收乙醇浓缩，浓缩液中加入1倍去离子水混匀，冷藏放置6小时，过滤得滤液；

c、将步骤a、b滤液用截留分子量20000的二醋酸纤维素膜，按照常规的参数进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为0.95－1.05的稠膏；

d、将步骤c所得稠膏干燥成干膏粉，加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的口服液。

以下通过药效学试验证明本发明具有的技术效果。

试验例1：本发明药物组合物对整体大鼠心肌缺血模型的研究

1.实验材料：

（1）受试药制备

复方1组：为实施例1的片剂；

复方2组：为实施例2的胶囊剂；

复方3组：为实施例3的软胶囊剂；

复方4组：为实施例4的分散片剂；

简化1组：取银杏叶1200g、红曲400g，按照实施例1的工艺制成片剂；

简化2组：取银杏叶1200g、三七300g，按照实施例1的工艺制成片剂；

简化3组：取红曲400g、三七300g，按照实施例1的工艺制成片剂；

复方丹参片组：取市售的复方丹参片（广州白云山和记黄埔中药有限公司生产）。

以上各药均在临用前加水溶液配制成0.75g（生药）/ml（液体）。

（2）动物：SD大鼠100只，体重255.04±18.32g，雄性，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。

（3）试剂：磷酸肌酸激酶（CK）试剂盒和乳酸脱氢酶（LDH小时）试剂盒购买于南京建成生物工程研究所，水合氯醛购买于中国医药公司北京采购供应站。

（4）动物分组及给药将动物随机分为10组，每组10只，分别为：

①空白对照组：给予溶剂灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予溶剂5ml；

②模型对照组：给予溶剂灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予溶剂5ml；

③复方1组：给予复方1溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方1溶液5ml；

④复方2组：给予复方2溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方2溶液5ml；

⑤复方3组：给予复方3溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方3溶液5ml；

⑥复方4组：给予复方4溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方4溶液5ml；

⑦简化1组：给予简化1组溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予简化1组溶液5ml；

⑧简化2组：给予简化2组溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予简化2组溶液5ml；

⑨简化3组：给予简化3组溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予简化3组溶液5ml；

⑩复方丹参片组：给予复方丹参片溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方丹参片溶液5ml。

2.实验方法

将雄性SD大鼠用水合氯醛（0.4g/kg,i.p.）腹腔注射麻醉，每隔30min定量补充水合氯醛（0.016g/kg,i.p.）维持麻醉状态，固定于鼠手术台，在颈部做正中切口，暴露气管，作气管插管并接呼吸机（潮气量2ml，呼吸频率为70次/分），然后分离大鼠左侧颈总动脉，将颈总动脉插管插入颈总动脉，留作采血用；再于胸骨正中切开皮肤，在大鼠左侧胸廓第四肋间打开胸腔，用拉钩拉开，暴露心脏，用玻璃分针挑开心包膜，用5/0的细丝线于冠状动脉前降支上1/3处下面穿过结扎；缺血120min后颈总动脉取血，测定血清LDH小时和CK，摘取心脏，以TTC染色测定心肌梗死面积。

试验数据以平均数±标准差表示，采用SPSS19.0统计软件进单因素方差分析。

3.实验结果

表1：中药复方组对大鼠心肌缺血后心肌梗死面积、血清LDH和CK（U/L）浓度的影响

*p＜0.01，**p＜0.05与模型对照组比较；▲p＜0.05与简化2组、复方丹参片组比较。

与冠脉结扎模型组比较，冠状动脉前降支结扎2小时后，复方组、简化组和复方丹参片组均可显著降低心肌梗死面积、LDH浓度和CK浓度（P＜0.01或P＜0.05，表1），复方组降低幅度高于简化组和复方丹参片组。表明本发明中药组合物具有更明显的降低心肌梗死面积、LDH浓度和CK浓度的作用。

试验例2：本发明药物组合物对垂体后叶诱发大鼠急性心肌缺血的研究

1.实验材料

（1）受试药

复方1组：为实施例7的颗粒剂；

复方2组：为实施例5的胶囊剂；

复方3组：为实施例6的滴丸剂；

复方4组：为实施例8的胶囊剂；

简化1组：取银杏叶1000g、红曲600g，按照实施例7的工艺制成颗粒剂；

简化2组：取银杏叶1000、三七200g，按照实施例7的工艺制成颗粒剂；

简化3组：取红曲600g、三七200g，按照实施例7的工艺制成颗粒剂；

复方丹参片组：取市售的复方丹参片（广州白云山和记黄埔中药有限公司生产）。

以上各药均在临用前加水溶液配制成0.75g（生药）/ml（液体）。

（2）动物：SD大鼠100只，体重248.25±18.34g，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。

（3）试剂：实验用试剂盒购买于南京建成生物工程研究所，垂体后叶索(Pit)购买与沈阳济世制药有限公司，水合氯醛购买于中国医药公司北京采购供应站。

（4）仪器：RM-6240型多道生理信号采集处理系统(成都仪器厂)；TU-1901型紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)。

（5）动物分组及给药大鼠雌雄分开饲养，并标记，对大鼠进行垂体后叶素敏感性筛选实验。方法：大鼠舌下静脉注射垂体后叶素0.35U/kg（浓度为1U/2ml），观察Ⅱ导联心电图变化情况，选取对垂体后叶素敏感大鼠用于实验（ST段抬高或压低0.1mV以上，T波先高耸后低平或倒置），将不敏感及心电图不正常大鼠淘汰，筛选Pit敏感大鼠50只随机分组，分别为：

①空白对照组：给予溶剂灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予溶剂5ml；

②模型对照组：给予溶剂灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予溶剂5ml；

③复方1组：给予复方1溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方1溶液5ml；

④复方2组：给予复方2溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方2溶液5ml；

⑤复方3组：给予复方3溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方3溶液5ml；

⑥复方4组：给予复方4溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方4溶液5ml；

⑦简化1组：给予简化1组溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予简化1组溶液5ml；

⑧简化2组：给予简化2组溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予简化2组溶液5ml；

⑨简化3组：给予简化3组溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予简化3组溶液5ml；

⑩复方丹参片组：给予复方丹参片溶液灌胃5ml×7天，手术前灌胃给予复方丹参片溶液5ml。

2.实验方法

于末次给药后1小时，对动物进行造模，称重后，将SD大鼠用水合氯醛（0.4g/kg,i.p.）腹腔注射麻醉，仰卧位固定于鼠手术台，四肢连续多道电生理记录仪，测定正常标准肢体Ⅱ导联心电图，空白组给予舌下静脉注射生理盐水，模型组及给药组给予舌下静脉注射PIT0.6U/kg，于5S内注射完毕，注射垂体后叶素后连续记录心电图5min，分析心电图ST-T改变情况。

试验数据以平均数±标准差表示，采用SPSS19.0统计软件进行单因素方差分析。

3.实验结果

表2：中药复方组对垂体后叶素诱发的急性缺血心肌ST-T（mV）改变的影响

*p＜0.01，**p＜0.05与模型对照组比较。

大鼠注射Pit后，T波明显抬高，30s时达到高峰，45s后出现T波低平、双相、倒置，心率减慢等。与模型组比较，注射垂体后叶素后15s和30s，复方组、简化组及复方丹参片组均使由垂体后叶素引起的急性心肌缺血性ST-T抬高显著降低（P＜0.01或P＜0.05，表2），复方组较简化组和复方丹参片降低更明显，且5分钟内给药组ST-T抬高均表现降低趋势。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其包含如下组分：

银杏叶5－40重量份、红曲3－20重量份、三七1－15重量份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含如下组分：

银杏叶9－30重量份、红曲5－15重量份、三七2－10重量份；

银杏叶10－30重量份、红曲5－14重量份、三七2－6重量份；

银杏叶10－24重量份、红曲5－8重量份、三七2－5重量份；

银杏叶10－15重量份、红曲5－6重量份、三七2－3重量份；

银杏叶15－30重量份、红曲6－14重量份、三七3－6重量份；

银杏叶15－24重量份、红曲6－8重量份、三七3－5重量份；或者

银杏叶24－30重量份、红曲8－14重量份、三七5－6重量份。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含如下组分：

银杏叶10重量份、红曲6重量份、三七2重量份；

银杏叶15重量份、红曲5重量份、三七3重量份；

银杏叶24重量份、红曲8重量份、三七6重量份；或者

银杏叶30重量份、红曲14重量份、三七5重量份。

4.一种药物制剂，其由权利要求1至3中任一项所述的药物组合物制得。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其各组分的处理包括下述步骤（1）、（2）和（3），或者步骤（1）和（4）：

（1）将银杏叶粉碎，浸提得到提取液，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩得到银杏叶稠膏；

（2）将红曲粉碎成细粉，混合过80目筛，粒径不大于75μm，得到红曲细粉；或者将红曲粉碎，进行加热回流提取、加热浸提或渗漉提取，得到提取液，过滤得到滤液，浓缩滤液，收集沉淀物，干燥，得到红曲干粉；

（3）将三七粉碎成细粉，混合过80目筛，粒径不大于75μm，得到三七细粉；或者将三七粉碎，进行加热回流提取、加热浸提或渗漉提取，得到提取液，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩得到三七稠膏；

（4）将红曲和三七粉碎成细粉，混合过80目筛，粒径不大于75μm，得到红曲三七细粉；或者将红曲和三七粉碎，进行加热回流提取、加热浸提或渗漉提取，得到提取液，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩得到红曲三七稠膏。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其中步骤（1）包括下述步骤（1-1）和（1-2），以及选自（1-3）、（1-4）和（1-5）中的任意一项：

（1-1）将银杏叶粉碎，使用乙醇进行一次或者多次浸提，每次加入乙醇的量为按重量份3－15倍体积份，所用乙醇的浓度为50%－90%，浸提温度为50℃－100℃，浸提时间为1－5小时，得到提取液；将提取液过滤，对于多次浸提则合并滤液；

（1-2）从步骤（1-1）中的滤液中回收乙醇、浓缩，浓缩液中加入1－2倍去离子水混匀，室温或冷藏放置4－16小时，过滤得滤液；

（1-3）将步骤（1-2）中的滤液上大孔树脂柱，待吸附后，分别用纯净水、5%－25%乙醇梯度冲洗，再用60%—90%乙醇解吸附得洗脱液，将洗脱液减压浓缩直至得到相对密度为0.95－1.05稠膏；

（1-4）将步骤（1-2）中的滤液进行减压浓缩直至得到相对密度为0.95－1.05稠膏；

（1-5）将步骤（1-2）中的滤液进行超滤，超滤液浓缩得到相对密度为0.95－1.05的稠膏。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于如下的①至⑩中的任一项或者多项：

①步骤（1-1）中，每次加入乙醇的量为按重量份6－8倍体积份；

②步骤（1-1）中，所用乙醇的浓度为50%、60%或70%；

③步骤（1-1）中，浸提温度为60℃－70℃；

④步骤（1-1）中，浸提时间为3小时；

⑤步骤（1-1）中，浸提次数为2或3次；

⑥步骤（1-2）中，浓缩液中加入1.5倍去离子水混匀；

⑦步骤（1-2）中，冷藏放置时间为4、6、8、10、12或16小时；

⑧步骤（1-3）中，所用大孔树脂为DM130、D201或D101型大孔树脂；

⑨步骤（1-3）中，梯度冲洗所用乙醇的浓度为10%、11%、12%、13%、14%或15%；

⑩步骤（1-5）中，所用超滤膜的截留分子量为20000－50000，所述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜和聚砜模；优选使用截留分子量20000的二醋酸纤维素膜。

8.根据权利要求5所述的药物制剂，其中步骤（2）包括下述步骤：

（2-1）将红曲粉碎，按重量份每次加入2－15倍50%－90%乙醇进行提取，提取1－3次，每次1－3小时；提取液过滤，对于多次提取则合并滤液；浓缩滤液，收集沉淀物，干燥，得到红曲干粉；

具体地，包括下述步骤：

（2-2）将红曲粉碎，加入3倍提积份75%乙醇加热回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75%乙醇加热回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，挥尽乙醇，浓缩至在55－60℃下测相对密度0.95－1.06的浓缩液，浓缩液中加1倍去离子水混匀，室温或冷藏放置8小时，离心，收集沉淀，80℃下干燥8小时，粉碎过80目筛，得到红曲干粉。

9.根据权利要求5所述的药物制剂，其中步骤（3）包括下述步骤：

（3-1）将三七粉碎，按重量份每次加入2－15倍50%－90%乙醇进行提取，提取1－3次，每次1－3小时；提取液过滤，对于多次提取则合并滤液；然后将滤液浓缩得到三七稠膏；

具体地，包括下述步骤：

（3-2）将三七粉碎，加入8体积份水溶液提取1.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，浓缩成稠膏，加入乙醇至75%以上，静置8小时使沉淀，过滤，滤液回收，合并滤液；浓缩成三七稠膏。

10.根据权利要求5所述的药物制剂，其中步骤（4）包括下述步骤：

（4-1）将红曲和三七粉碎，按重量份每次加入2－15倍50%－90%乙醇进行提取，提取1－3次，每次1－3小时；提取液过滤，对于多次提取则合并滤液；然后将滤液浓缩得到红曲三七稠膏；

具体地，包括下述步骤：

（4-2）将红曲和三七粉碎，加入8体积份水溶液提取1.5小时，提取2次，提取液过滤，合并滤液，浓缩成稠膏，加入乙醇至75%以上，静置8小时使沉淀，过滤，滤液回收，合并滤液；浓缩成红曲三七稠膏。

11.根据权利要求5所述的药物制剂，其还包括将步骤（1）中的银杏叶稠膏、步骤（3）中的三七稠膏和/或步骤（4）中的红曲三七稠膏进行干燥得到干膏粉的步骤。

12.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物或者权利要求4至11中任一项所述的药物制剂在制备治疗和/预防和/或辅助治疗心血管疾病、缺血性心肌损伤、冠心病或高血脂症的药物或者在制备活血化瘀、通脉活络和祛痰化浊的药物中的用途。