CN1460517A - 复方丹参口腔崩解片及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可在口腔里迅速崩解释放药物的复方丹参口腔崩解片，其中包括治疗有效量的丹参提取物、三七总皂甙、冰片，和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。其在口腔内崩解的时间在40秒以内。其中，可药用赋形剂包括填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂。其特征在于填充剂为微晶纤维素，用量为处方总重量的40％－90％，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素，崩解剂的用量为处方总重量的5％－25％。本发明的制备工艺为直接压片法。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药药物制剂，具体是复方丹参口腔崩解片，同时，本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术
复方丹参制剂主要有复方丹参片、复方丹参滴丸、复方丹参颗粒等，是由丹参、三七和冰片经提取或加工制成，由于疗效确切此类制剂一直是心血管疾病方面的重要药物， 但这几种制剂都存在不同程度的缺陷。复方丹参片的提取和制剂的工艺较为落后，丹参的提取物中主要的活性成分为脂溶性的丹参酮，其生物活性低于水溶性的丹参素，而且复方丹参片中的三七是原药材粉末未经提取，直接压片，所以存在溶出慢，生物利用度低的问题。复方丹参颗粒的主要活性成分同样是生物活性较低的丹参酮，而且颗粒剂的服用不方便。复方丹参滴丸剂的主要活性成分是丹参素，是以PEG材料为载体，在熔融状态下与主药形成固体分散体，再滴加到液体石蜡中冷凝收缩制成滴丸，由于主药高度分散在水性载体PEG中，所以复方丹参滴丸的溶出速度和生物利用度均明显高于复方丹参片，可以用于心绞痛急性发作的抢救，但固体分散体长时间贮存，会出现析出药物结晶、溶出度降低等老化现象，进而影响药物的吸收，而且复方丹参滴丸每次服用10丸，此类疾病的患者大多数年老眼花，服用相当不便。由于现有复方丹参的口服剂型存在以上明显不足，迫切的需要开发新的效果更好的口服制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方丹参口腔崩解片。口腔崩解片可方便部分患者用药，如吞咽困难者(尤其是老人、儿童)，或特殊不能得到水的环境下的病人用药。该剂型与普通片剂相比，可提供一种新的服用方法。其特点为：不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，药物置于口中，迅速崩解后，在口腔内通过粘膜吸收，迅速起效，也可以借助几个吞咽动作入胃迅速起效。
对于本发明作为心血管系统用药除了具有上述口腔崩解片共同的优点外，还具有更重要的意义：
1、口腔崩解片比滴丸和普通片的崩解速度速度有本质的飞跃，口腔崩解片的崩解一般在30秒以内，最多不超过1分钟，而滴丸剂中国药典规定的溶散时限为30分钟内，普通片剂中国药典规定的崩解时限为5分钟左右全部溶散。本发明比复方丹参滴丸和复方丹参片溶出更快，起效更快，生物利用度更高。
2、本发明的丹参提取物中的生物活性较高的丹参素、原儿茶醛、丹参酚酸等成分的比例高，而且本发明的崩解和溶出更快，所以本发明比复方丹参滴丸更适合用于心绞痛的急救，而复方丹参片的提取工艺所得的提取物中主要成分是生物活性较低的丹参酮，而且崩解和溶出都较慢，所以不能用于心绞痛的急救。
3、本发明无需水或只需少量的水所以服用非常方便。比其他的复方丹参制剂的服用都方便。
4、本发明的外观美观、口味好，增加患者服用的顺应性。
本发明的目的还在于提供了复方丹参口腔崩解片的制备工艺。目前，口腔崩解片的制备方法主要有冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法和直接压片法，本发明可以采用前述四种方法制备，但前三种方法工艺复杂，制造成本高，本发明优选采用简便易行的直接压片法。
本发明的目的还在于提供了复方丹参口腔崩解片的服用方法，本发明在用于心绞痛急救时可以置于舌下含服，而在平时服用时可以置于舌面崩解后服用，也可以直接吞服。
本发明的处方由丹参提取物、三七总皂甙、冰片、崩解剂、填充剂、助流剂、矫味剂等构成。
所述的丹参提取物是由水提醇沉方法提取或再进行精制制得，其中丹参素的含量在10％以上，如10％、20％、30％、50％，甚至是丹参素的纯品。由于丹参是根茎类药材，提取物中的糖分比较高，糖分高的提取物在制剂过程中容易发生粘冲，而且由于糖分的粘合作用会使制得的片剂崩解减缓，糖分高还能使片剂的表面在压片时产生斑点，影响片剂外观的美观，所以本发明使用的丹参提取物应尽量去除糖分，或者使活性成分如丹参素的含量提高，这样减少提取物的用量也就减少了糖分的加入。本发明的处方中丹参提取物占总处方重量的0.2-20％。
所述的三七总皂甙为国家食品药品监督管理局标准，标准号为WS3-B-3590-2001(Z)。本发明的处方中三七总皂甙占总处方重量的3-30％。
所述的冰片为《中国药典》标准，本发明的处方中冰片占总处方重量的1-10％，可以直接加入处方，也可以用环糊精包合后加入。
所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP，交联聚维酮)，本发明的处方中崩解剂占总处方重量的5-25％。根据口腔崩解片的定义：口腔崩解片应在口腔内迅速崩解。所以崩解剂的选择至关重要。由于羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮具有强的吸水膨胀性，有优良的崩解性能被称为超级崩解剂，它们都具有纤维状结构，即使在含量很低时，也可发生毛细管作用，促使片剂崩解，此外，这三种物质，堆密度小，比表面积大，流动性好，在处方中易于均匀分散。根据药剂学教材的教导，这三种崩解剂的用量为1-6％之间，一般最高不超过10％，贺建昌等(新型口服固体速释制剂——口腔速崩片，药学实践杂志2000，3，151)认为该类崩解剂含量在4％～8％具有优良的崩解性能，超过8％时，崩解性能发生改变，如CCMC-Na是由羧甲纤维素钠交聚而成，这种交联反应使羧甲纤维素钠水溶性大大降低，形成强溶胀性的CCMC-Na，但在CCMC-Na中仍保留了6％的水溶性羧甲纤维素钠，使片剂吸水时内部存在一定粘度。当CCMC-Na含量增大时，片剂内部粘度增大，水渗透慢，溶胀作用减弱，崩解时间相对延长。而根据药剂学教材的教导，低取代羟丙基纤维素的用量也低于10％，一般为2％-5％。本发明对这四种崩解剂的用量进行筛选，结果有出乎意料的发现，在本发明中，四种崩解剂范围在5-25％范围内，具有优良的崩解效果，这是本领域技术人员不能根据常识推测的。而更惊人的是在此范围内，崩解剂的用量越大，崩解后的颗粒越细，因为本发明为口腔崩解片所以颗粒越细就代表本发明的口感越好。该类崩解剂的含量在15％崩解的速度最快，而综合崩解速度和崩解后颗粒的细度，此类崩解剂的用量在10％-20％为最优的选择，此类崩解剂的在用量增大到30％以上，崩解速度明显变慢，在用量达到40％以上时，片剂很难发生崩解，见实施例3。
所述的填充剂为微晶纤维素，用量为处方量的40-90％。润湿是崩解过程中关键一步，微晶纤维素亲水性大，所以润湿时间随微晶纤维素含量增加而减少，微晶纤维素的流动性较好，有利于粉末直接压片，同时微晶纤维素有一定的干燥粘合作用，有利于片剂的物理强度，使本发明的脆碎度符合《中国药典》的要求。在本发明中微晶纤维素是不可或缺的部分，它和前述四种崩解剂之一联用有利于本发明的快速崩解，使本发明的崩解时间在40秒以内，见实施例4。
本发明的三种主药为丹参提取物、三七总皂甙和冰片，其中丹参提取物中含有多糖、粘液质、大分子数脂、淀粉等，三七总皂甙具有乳化作用，水溶液的粘度较大，冰片在水中几乎不溶，这都影响片剂的崩解，而三种主药的组合对崩解的影响就更大了，因此，本发明崩解剂的种类只能选用上述四种，用量与常规的用量也增大很多，填充剂只能选用具有一定崩解作用的微晶纤维素。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶等，用量为0.1-2％。
所述的矫味剂选自甜菊甙、阿斯巴甜、香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖和薄荷脑等，用量为0.01-1％。
所述的全粉末直接压片的方法为，原辅料粉碎混合，直接压片。由于本发明为口腔崩解片，要求崩解的时间很短，所以采用全粉末直接压片，且压片的压力应小一些。由于粉末的流动性较差，为保证片重差异符合中国药典的有关规定，可以采用具有自动填充功能或振荡装置的压片机。
国家食品药品监督管理局药品审评中心对口腔崩解片作出的技术要求如下：
1、应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定：在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好。
2、建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。
3、对难溶性药物应建立合适的溶出度测定方法和限度。
4、其他应符合片剂项下通则要求。
根据国家食品药品监督管理局药品审评中心对口腔崩解片的技术要求，本发明的崩解度测定方法定为：取本品一片置盛有5ml 37℃水10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，应在40秒之内全部崩解并通过2号筛。
口腔内崩解时限的测定方法：将本品分别放置于舌面上和舌下，记录完全崩解的时间。
本发明的含量测定方法为：照高效液相色谱法(中国药典附录VI D)测定。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸(8∶91∶1)为流动相；检测波长为281nm。
对照品溶液的制备取丹参素钠对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.16mg的溶液(相当于每1ml含丹参素0.144mg)，即得。
供试品溶液的制备取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于1片的重量)置25ml量瓶中，加甲醇15ml，超声处理10分钟使溶解，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，离心5分钟(每分钟转速为2000转)，取上清液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液5μl，供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
溶出度测定：按《中国药典》2000版二部附录XC溶出度测定法第二法：每杯放入本品1片，以水100ml作为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作。于30min取样5ml，用滤膜(孔径不得大于0.45μm)过滤，弃初滤液，取续滤液，作为供试品溶液。对照品溶液的配制和测定法同含量测定。
具体实施方式
实施例1 丹参的提取工艺丹参提取工艺：
丹参药材粉碎成粗粉，加(8倍量的)水煎煮(两次)(每次2小时)，水提液过滤，弃去药渣；将水煎液浓缩至稠膏状，加入95％乙醇调整溶液含醇量为60％，静置，冷藏24小时，倾取上清液，并将沉淀抽滤，滤液与上清液合并，弃去沉淀，将滤液与上清液合并液回收乙醇至无醇味，加入稀盐酸调整溶液pH至酸性(pH3～4)，用水饱和的乙酸乙酯萃取(三次)，保留乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯饱和的水洗(三次)，合并各次的乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯至干，干燥，即得丹参粗提物。
实施例2 冰片的环糊精包合方法
冰片进行环糊精包合后，包合物溶出快，吸收快，掩盖冰片的刺激性气味，防止冰片在长期存放过程中由于挥发而引起的含量降低，同时冰片制成环糊精包合物后，流动性增加，有利于进一步制片。
包和方法：按β-环糊精与冰片的投料比为7.4∶1，称取一定量的β-环糊精加入3倍量的蒸馏水，然后加入冰片乙醇溶液，在42r/min下球磨1小时，包合物低温真空干燥24小时，研碎过80目筛，的粗包合物。粗包合物用乙酸乙酯洗涤3次后晾干，即得疏松状白色包合物粉末。
实施例3 不同崩解剂本发明的崩解度试验丹参提取物 40g三七总皂甙 160g冰片环糊精包合物 200g阿斯巴甜 1.2g微晶纤维素 见下表崩解剂 见下表柠檬香精 1.2g硬脂酸镁 6g
制法：将上述除微晶纤维素和崩解剂的原辅料混合过100目筛。分成40份，每份10.2g，每份分别按表1至表4处方加入羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素，混合均匀过100目筛分别压片，每个处方压制200片。用前述的崩解度测定法分别测定结果见表1至表4。
表1羧甲基淀粉钠的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 羧甲基淀粉钠用量(g) | 微晶纤维素用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 1 | 0.62(2％) | 20.1(65％) | 210秒 | 片状 | 只有少量通过 |
| 2 | 1.32(4％) | 21.4(65％) | 160秒 | 片状 | 少量通过 |
| 3 | 2.11(6％) | 22.9(65％) | 42秒 | 片状 | 全部通过 |
| 4 | 3.02(8％) | 24.6(65％) | 35秒 | 细粉状 | 全部通过 |
| 5 | 4.08(10％) | 26.5(65％) | 28秒 | 细粉状 | 全部通过 |
| 6 | 7.65(15％) | 33.2(65％) | 15秒 | 细粉状 | 全部通过 |
| 7 | 13.6(20％) | 44.2(65％) | 17秒 | 细粉状 | 全部通过 |
| 8 | 25.5(25％) | 66.3(65％) | 38秒 | 细粉状 | 全部通过 |
| 9 | 61.2(30％) | 132.6(65％) | 161秒 | 细粉状 | 全部通过 |
| 10 | 81.6(40％) | 112.2(55％) | 未崩解 | 未崩解 | 未崩解 |
表2交联聚维酮的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 交联聚维酮用量(g) | 微晶纤维素用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 11 | 0.62(2％) | 20.1(65％) | 195秒 | 片状 | 只有少量通过 |
| 12 | 1.32(4％) | 21.4(65％) | 112 | 片状 | 大部分通过 |
| 13 | 2.11(6％) | 22.9(65％) | 53 | 细片状 | 全部通过 |
| 14 | 3.02(8％) | 24.6(65％) | 35 | 粉末状 | 全部通过 |
| 15 | 4.08(10％) | 26.5(65％) | 26 | 细粉状 | 全部通过 |
| 16 | 7.65(15％) | 33.2(65％) | 13 | 细粉状 | 全部通过 |
| 17 | 13.6(20％) | 44.2(65％) | 15 | 细粉状 | 全部通过 |
| 18 | 25.5(25％) | 66.3(65％) | 30 | 细粉状 | 全部通过 |
| 19 | 61.2(30％) | 132.6(65％) | 142 | 细粉状 | 全部通过 |
| 20 | 81.6(40％) | 112.2(55％) | 未崩解 | 未崩解 | 未崩解 |
表3交联羧甲基纤维素钠的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 交联羧甲基纤维素钠用量(g) | 微晶纤维素用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 21 | 0.62(2％) | 20.1(65％) | 230秒 | 片状 | 只有少量通过 |
| 22 | 1.32(4％) | 21.4(65％) | 126 | 片状 | 大部分通过 |
| 23 | 2.11(6％) | 22.9(65％) | 65 | 细片状 | 全部通过 |
| 24 | 3.02(8％) | 24.6(65％) | 38 | 粉末状 | 全部通过 |
| 25 | 4.08(10％) | 26.5(65％) | 22 | 细粉状 | 全部通过 |
| 26 | 7.65(15％) | 33.2(65％) | 16 | 细粉状 | 全部通过 |
| 27 | 13.6(20％) | 44.2(65％) | 18 | 细粉状 | 全部通过 |
| 28 | 25.5(25％) | 66.3(65％) | 35 | 细粉状 | 全部通过 |
| 29 | 61.2(30％) | 132.6(65％) | 157 | 细粉状 | 全部通过 |
| 30 | 81.6(40％) | 112.2(55％) | 未崩解 | 未崩解 | 未崩解 |
表4低取代羟丙基纤维素的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 低取代羟丙基纤维素用量(g) | 微晶纤维素用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 31 | 0.62(2％) | 20.1(65％) | 289秒 | 片状 | 只有少量通过 |
| 32 | 1.32(4％) | 21.4(65％) | 186 | 片状 | 只有少量通过 |
| 33 | 2.11(6％) | 22.9(65％) | 114 | 片状 | 大部分通过 |
| 34 | 3.02(8％) | 24.6(65％) | 68 | 细片状 | 全部通过 |
| 35 | 4.08(10％) | 26.5(65％) | 45 | 粉末状 | 全部通过 |
| 36 | 7.65(15％) | 33.2(65％) | 21 | 细粉状 | 全部通过 |
| 37 | 13.6(20％) | 44.2(65％) | 33 | 细粉状 | 全部通过 |
| 38 | 25.5(25％) | 66.3(65％) | 48 | 细粉状 | 全部通过 |
| 39 | 61.2(30％) | 132.6(65％) | 67 | 细粉状 | 全部通过 |
| 40 | 81.6(40％) | 112.2(55％) | 不崩解 | 不崩解 | 不崩解 |
实施例4不同填充剂对本品的崩解度试验丹参提取物 40g三七总皂甙 160g冰片环糊精包合物 200g羧甲基淀粉钠 见下表填充剂 见下表阿斯巴甜 1.2g柠檬香精 1.2g硬脂酸镁 6g
制法：将上述除微晶纤维素和崩解剂的原辅料混合过100目筛。分成40份，每份10.2g，每份分别按表5至表8处方加入可压性淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，混合均匀过100目筛分别压片，每个处方压制200片。用前述的崩解度测定法分别测定结果见表5至表8。
表5可压性淀粉的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 羧甲基淀粉钠用量(g) | 可压性淀粉用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 41 | 2.35g(15％) | 3.14g(20％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 42 | 3.4g(15％) | 9.07g(40％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 43 | 6.12g(15％) | 24.48g(60％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 44 | 30.6g(15％) | 163.2g(80％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
表6乳糖的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 羧甲基淀粉钠用量(g) | 乳糖用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 45 | 2.35g(15％) | 3.14g(20％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 46 | 3.4g(15％) | 9.07g(40％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 47 | 6.12g(15％) | 24.48g(60％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 48 | 30.6g(15％) | 163.2g(80％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
表7甘露醇的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 交联聚维酮(g) | 甘露醇用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 49 | 2.35g(15％) | 3.14g(20％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 50 | 3.4g(15％) | 9.07g(40％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 51 | 6.12g(15％) | 24.48g(60％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 52 | 30.6g(15％) | 163.2g(80％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
表8微晶纤维素的不同用量对复方丹参口腔崩解片崩解情况的影响
| 处方号 | 羧甲基淀粉钠用量(g) | 微晶纤维素用量(g) | 崩解情况 | ||
| 全部崩解时间 | 崩解后的性状 | 过筛情况 | |||
| 53 | 2.35g(15％) | 3.14g(20％) | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 | 3分钟内不崩解 |
| 54 | 3.4g(15％) | 9.07g(40％) | 42 | 细片状 | 全部通过 |
| 55 | 6.12g(15％) | 24.48g(60％) | 25 | 细粉状 | 全部通过 |
| 56 | 30.6g(15％) | 163.2g(80％) | 13 | 细粉状 | 全部通过 |
以下制剂实施例是为了更进一步说明本发明，而不是对本发明起限制作用。
制剂实施例1丹参提取物 5g(含丹参素20％以上)三七总皂甙 20g冰片 8g微晶纤维素 188g羧甲基淀粉钠 14g阿斯巴甜 0.5g柠檬香精 0.5g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表9。
表9各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 35 | 38无沙砾感口感良好 | 31无沙砾感口感良好 | 0.58 | 71 | 85 | 92 | 95 | 98 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服用2片。每日三次。
制剂实施例2丹参提取物 10g(含丹参素20％以上)三七总皂甙 40g冰片环糊精包合物 50g微晶纤维素 160g羧甲基淀粉钠 28g阿斯巴甜 0.3g柠檬香精 0.3g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表10。
表10各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 35 | 38无沙砾感口感良好 | 31无沙砾感口感良好 | 1.25 | 73 | 81 | 92 | 94 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例3丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 50g冰片 10g微晶纤维素 135g羧甲基淀粉钠 37g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表11。
表11各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 22 | 26无沙砾感口感良好 | 29无沙砾感口感良好 | 1.17 | 78 | 88 | 93 | 97 | 96 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例4丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 30g冰片环糊精包合物 25g微晶纤维素 200g羧甲基淀粉钠 50g阿斯巴甜 0.2g柠檬香精 0.2g硬脂酸镁 1.5g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表12。
表12各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 14 | 16无沙砾感口感良好 | 11无沙砾感口感良好 | 0.55 | 81 | 92 | 95 | 94 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例5丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片 16g微晶纤维素 112g羧甲基淀粉钠 65g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表13。
表13各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 33 | 36无沙砾感口感良好 | 35无沙砾感口感良好 | 1.07 | 72 | 86 | 90 | 93 | 95 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例6丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片环糊精包合物 25g微晶纤维素 348g羧甲基淀粉钠 72.5g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表14。
表14各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 17 | 12无沙砾感口感良好 | 15无沙砾感口感良好 | 0.59 | 85 | 93 | 96 | 95 | 96 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例7丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片环糊精包合物 30g微晶纤维素 360g交联聚维酮 27g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表15。
表15各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 24 | 18无沙砾感口感良好 | 23无沙砾感口感良好 | 0.57 | 77 | 84 | 90 | 93 | 99 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例8丹参提取物 10g(含丹参素20％以上)三七总皂甙 40g冰片 16g微晶纤维素 108g交联聚维酮 20g阿斯巴甜 0.3g柠檬香精 0.3g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表16。
表16各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 36 | 31无沙砾感口感良好 | 28无沙砾感口感良好 | 1.05 | 72 | 87 | 93 | 98 | 99 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例9丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片环糊精包合物 80g微晶纤维素 268交联聚维酮 74g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表17。
表17各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 21 | 24无沙砾感口感良好 | 25无沙砾感口感良好 | 1.22 | 75 | 86 | 91 | 95 | 96 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例10丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片 14g微晶纤维素 254g交联聚维酮 60g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表18。
表18各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 11 | 13无沙砾感口感良好 | 17无沙砾感口感良好 | 1.16 | 79 | 87 | 93 | 95 | 96 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例11丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片环糊精包合物 80g微晶纤维素 186g交联聚维酮 84g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表19。
表19各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 34 | 32无沙砾感口感良好 | 35无沙砾感口感良好 | 1.10 | 68 | 79 | 87 | 94 | 96 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例12丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片 8g微晶纤维素 222g交联聚维酮 46g阿斯巴甜 0.2g柠檬香精 0.2g硬脂酸镁 1.5g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表20。
表20各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 12 | 18无沙砾感口感良好 | 15无沙砾感口感良好 | 0.56 | 86 | 94 | 95 | 98 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例13丹参提取物 5g(含丹参素20％以上)三七总皂甙 20g冰片 8g微晶纤维素 188g交联羧甲基纤维素钠 14g阿斯巴甜 0.5g柠檬香精 0.5g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表21。
表21各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 27 | 21无沙砾感口感良好 | 25无沙砾感口感良好 | 0.59 | 72 | 86 | 92 | 97 | 99 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服用2片。每日三次。
制剂实施例14丹参提取物 10g(含丹参素20％以上)三七总皂甙 40g冰片环糊精包合物 50g微晶纤维素 160g交联羧甲基纤维素钠 28g阿斯巴甜 0.3g柠檬香精 0.3g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表22。
表22各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 26 | 24无沙砾感口感良好 | 29无沙砾感口感良好 | 1.09 | 76 | 87 | 93 | 95 | 96 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例15丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片 10g微晶纤维素 135g交联羧甲基纤维素钠 37g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表23。
表23各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 19 | 24无沙砾感口感良好 | 22无沙砾感口感良好 | 1.17 | 73 | 86 | 96 | 95 | 98 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例16丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片环糊精包合物 25g微晶纤维素 200g交联羧甲基纤维素钠 50g阿斯巴甜 0.2g柠檬香精 0.2g硬脂酸镁 1.5g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表24。
表24各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 14 | 21无沙砾感口感良好 | 17无沙砾感口感良好 | 0.60 | 83 | 91 | 97 | 96 | 98 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例17丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片 16g微晶纤维素 112g交联羧甲基纤维素钠 65g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表25。
表25各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 37 | 35无沙砾感口感良好 | 32无沙砾感口感良好 | 1.23 | 73 | 86 | 95 | 98 | 101 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例18丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片环糊精包合物 25g微晶纤维素 348g交联羧甲基纤维素钠 72.5g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表26。
表26各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 12 | 13无沙砾感口感良好 | 15无沙砾感口感良好 | 0.59 | 83 | 91 | 96 | 99 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例19丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片环糊精包合物 30g微晶纤维素 360g低取代羟丙基纤维素 27g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表27。
表27各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 25 | 24无沙砾感口感良好 | 27无沙砾感口感良好 | 0.61 | 73 | 88 | 94 | 95 | 95 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
制剂实施例20丹参提取物 10g(含丹参素20％以上)三七总皂甙 40g冰片 16g微晶纤维素 108g低取代羟丙基纤维素 20g阿斯巴甜 0.3g柠檬香精 0.3g硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表28。
表28各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 33 | 31无沙砾感口感良好 | 39无沙砾感口感良好 | 1.11 | 75 | 81 | 92 | 96 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例21丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片环糊精包合物 80g微晶纤维素 268低取代羟丙基纤维素 74g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表29。
表29各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 34 | 25无沙砾感口感良好 | 26无沙砾感口感良好 | 1.08 | 79 | 86 | 92 | 95 | 94 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例22丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片 14g微晶纤维素 254g低取代羟丙基纤维素 60g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表30。
表30各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 17 | 18无沙砾感口感良好 | 12无沙砾感口感良好 | 1.16 | 81 | 89 | 95 | 95 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例23丹参提取物 20g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 40g冰片环糊精包合物 80g微晶纤维素 186g低取代羟丙基纤维素 84g阿斯巴甜 0.4g柠檬香精 0.4g硬脂酸镁 3.0g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表31。
表31各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 27 | 31无沙砾感口感良好 | 35无沙砾感口感良好 | 1.24 | 78 | 89 | 95 | 96 | 98 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服1片，每日三次。
制剂实施例24丹参提取物 10g(含丹参素10％以上)三七总皂甙 20g冰片 8g微晶纤维素 222g低取代羟丙基纤维素 46g阿斯巴甜 0.2g柠檬香精 0.2g硬脂酸镁 1.5g共制成 1000片
制法：将上述原辅料混合过100目筛压片，即得。
将上述制得的片剂按前述方法进行体外崩解时限、口腔内崩解时限、含量测定和溶出度的测定，结果见表32。
表32各项指标检查结果
| 体外崩解时限(s) | 口腔内崩解时限(s) | 含量测定(丹参素mg/片) | 溶出度(％) | |||||
| 舌面 | 舌下 | 3min | 6min | 12min | 20min | 30min | ||
| 16 | 14无沙砾感口感良好 | 11无沙砾感口感良好 | 0.60 | 86 | 93 | 95 | 96 | 97 |
注：溶出度的计算以丹参素含量测定的实测值为100％。
用法与用量：每次服2片，每日三次。
Claims (8)
1、一种复方丹参口腔崩解药物组合物，其中包括治疗有效量的丹参提取物、三七总皂甙、冰片，和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中可药用赋形剂包括填充剂、崩解剂。
3、如权利要求3所述的的可药用赋形剂，其中崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮。
4、如权利要求2所述的崩解剂，含量为处方总重量的5％-25％。
5、如权利要求2所述的崩解剂，含量为处方总重量的15％-20％。
6、如权利要求2所述的填充剂，是微晶纤维素。
7、如权利要求6所述的填充剂，其中微晶纤维素的用量占处方总重量的40-90％。
8、如权利要求1所述的药物组合物，是直接压片法制得的。
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