CN101028338A - 一种治疗心血管疾病的口腔崩解片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心血管疾病的药物组合物，其含有丹参总酚酸和三七总皂苷，以及药学上可接受的载体；并且所述的药物组合物中不含有冰片。本发明人还将所述组合物制成能够迅速崩解起效的口腔崩解片。本发明是一种服用量低、活性好且稳定性高的药物组合物，因其中不含有冰片，从而改变了一般的丹七复方药物服用量大且稳定性差的问题，宜于工业化规模生产。

Description

一种治疗心血管疾病的口腔崩解片及制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种可用于治疗心血管疾病的药物组合物。

背景技术

丹七片收载于部颁标准第一册(标准号WS3-B-0047-89)，由丹参和三七两味药组成。丹参为唇形科植物丹参的干燥根及茎，具有活血化瘀、清心除烦的功效。三七为五加科植物三七的干燥根，具有散瘀止血，消肿止痛，补气养血的功效。丹参、三七配伍组成的丹七复方制剂，用于临床治疗冠心病、心绞痛等心血管系统疾病。丹七片的功能与主治为活血化瘀，用于血瘀气滞，心胸痹痛，眩晕头痛，经期腹痛。由于其疗效确切，不良反应少，是临床治疗冠心病、胸闷、心绞痛的常用中成药。

心脑血管中成药是指治疗冠心病、脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失常、心绞痛和高血压等各种心脑血管疾病的中成药，包括口服中成药、中药注射剂和其它剂型的产品。随着人们生活环境、生活方式和饮食习惯等方面的变化，心血管病发病率逐年上升，目前，心脑血管疾病已成为影响居民健康水平的最主要的疾病。在我国40岁以上人群中，冠心病发病率为3～5％，个别地区为8～10％，近年来呈上升趋势。我国已进入老龄化社会，到2004年65岁以上的人口占总人口的百分比已大于10％，冠心病患者群也将随之扩大。在中国，每年大约有260万人、每天大约有7000人死于心脑血管疾病。随着心脑血管疾病患病人群的增加，心脑血管用药已成为世界医药市场第一大类药品，据IMS统计，2003年，心血管类药物在全球药品市场排名第一，市场份额为16.09％，市场规模为750亿美元。据SFDA南方医药经济研究所CDCC模型估计，2003年，我国心脑血管用药在中国药品市场排名第二，仅次于抗感染用药，市场份额为14.36％。心脑血管疾病发病机理较为复杂，以分子生物学为基础的现代药物治疗学在某些领域仍难以有效地发挥治疗作用。为此，中成药作为我国传统的疾病治疗手段在我国心脑血管用药市场上占据了相当重要的位置。市场规模是衡量市场经济特征最主要的指标。据南方医药经济研究所CDCC模型估计，2003年，国内心脑血管中成药市场的零售总规模约为82.10亿元(±10％)，约占心脑血管用药(包括中成药和化学药)总体市场的25.41％，约占我国药品市场的3.64％。

在目前现有技术中，用于急救治疗心血管的中成药品种较少，占市场份额比较大的为复方丹参滴丸。但是复方丹参滴丸服用量大，每次10丸，对于老年患者服用不方便，病人的依从性差。丹七片为治疗老年人心脑血管疾病的常用口服药，而老年患者常常发生吞咽不方便的情况，口腔崩解片能在口腔通过唾液溶解迅速释放药物，口腔粘膜血管丰富，药物被吸收后通过颈内静脉到达心脏随血液循环向全身分布，可避免胃肠道的降解作用和肝脏首过作用，提高药物的生物利用度。因此本发明将丹参和三七的有效部位制成口腔崩解片用于治疗心血管的急救药物。

尽管目前已经有一些针对丹参、三七及冰片的口腔崩解片的研究，但是这些研究都是在复方制剂中直接加入冰片，会导致制剂稳定性差；现有的一些研究中采用环糊精包合冰片，冰片在环糊精包合物的含量仅约为12％-15％，即如果保证冰片的给药量，至少需要加入6-8倍的环糊精进行包合，这就大大增加了服药量，对于口腔崩解片，大剂量会降低病人的服药依从性，所以在不改变疗效的前提下去掉冰片的成方制剂丹七口腔崩解片更具有实际意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗心血管疾病且服用量低、活性好、稳定性高的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供一种上述药物组合物的口腔崩解制剂及其制备方法。

在本发明的第一方面，提供一种治疗心血管疾病的药物组合物，所述组合物含有以下组分：

(a)5-15重量份的丹参总酚酸；

(b)25-75重量份的三七总皂苷；以及

(c)120-400重量份的药学上可接受的载体；

其中，组分(a)+(b)的总含量为药物组合物总重量的10-50％，并且所述的药物组合物中不含有冰片。

在本发明的一个优选例中，所述药物组合物中丹参总酚酸的含量为6-12重量份；三七总皂苷的含量为30-60重量份；药学上可接受的载体的含量为150-300重量份。

在本发明的另一优选例中，所述药物组合物中(a)丹参总酚酸和(b)三七总皂苷的重量比为1∶2-8。

在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物含有：

(a)8重量份丹参总酚酸；

(b)40重量份的三七总皂苷；

(c)160重量份的药学上可接受的载体。

在本发明的另一优选例中，(a)丹参总酚酸的含量为20-50mg/g；(b)三七总皂苷的含量为80-250mg/g；(c)药学上可接受的载体的含量为700-900mg/g。

在本发明的另一优选例中，(a)丹参总酚酸的含量为25-40mg/g；(b)三七总皂苷的含量为120-200mg/g；药学上可接受的载体的含量为760-850mg/g。

在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物为口腔崩解片。

在本发明的另一优选例中，所述的药学上可接受的载体选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包衣材料、或其它辅料或赋形剂。

在本发明的另一优选例中，所述的填充剂选自：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉，或它们的组合；或者

所述的崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、或其组合；或者

所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠，或其组合；或者

所述的助流剂为微粉硅胶；或者

所述的泡腾剂选自：碳酸氢钠和酒石酸、碳酸氢钠和枸橼酸、碳酸氢钠和富马酸，碳酸氢钠和柠檬酸或其组合；或者

所述矫味剂选自：阿斯巴甜、甜蜜素、AK糖、香精、甜菊甙、或其组合；或者

所述的包衣材料选自：乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、或其组合。

在本发明的另一优选例中，所述的泡腾剂为碳酸氢钠和柠檬酸，以及所述的包衣为乙基纤维素(Surelease)。

在本发明的另一优选例中，所述的填充剂的含量为1-130重量份；或者

所述的崩解剂的含量为1-25重量份；或者

所述的润滑剂的含量为0-5重量份；或者

所述的助流剂的含量为0-5重量份；或者

所述的泡腾剂的含量为1-25重量份；或者

所述的矫味剂的含量为0-5重量份；或者

所述的包衣材料的含量为0-150重量份。

在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物含有以下组分：

丹参总酚酸10重量份；三七总皂苷50重量份；填充剂98重量份；崩解剂20重量份；润滑剂1重量份；泡腾剂20重量份；矫味剂1重量份；或

丹参总酚酸5重量份，三七总皂苷25重量份，包衣60重量份，填充剂68重量份，崩解剂20重量份，润滑剂1重量份，泡腾剂20重量份，矫味剂1重量份。

在本发明的第二方面，提供一种所述的药物组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将5-15重量份丹参总酚酸和25-75重量份三七总皂苷与120-400重量份的药学上可接受的载体混合，形成混合物，所述混合物中不含有冰片；

(2)将所述的混合物进行压片，形成所述的药物组合物。

在本发明的一个优选例中，在步骤(1)中，所述的丹参总酚酸和/或三七总皂苷以丹参总酚酸提取物和/或三七总皂苷提取物形式加入；或者

所述的丹参总酚酸和/或三七总皂苷以包衣的丹参总酚酸提取物和/或包衣的三七总皂苷提取物形式加入。

在本发明的另一优选例中，所述的丹参总酚酸提取物含有50-90％的丹参总酚酸；所述的三七总皂苷提取物含有50-90％的三七总皂苷。

在本发明的另一优选例中，所述的药物组合物的配方如下：(a)8重量份丹参总酚酸；(b)40重量份的三七总皂苷；以及(c)152重量份的药学上可接受的载体。

本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的实验研究，发现将来源于丹参的丹参总酚酸和来源于三七的三七总皂苷作为有效药用部位，无需加入冰片等导致药剂不稳定的成分，即可制得服用量低、活性好且稳定性高的药物组合物，经测试表明这是一个既科学又有效的配方。基于此完成了本发明。

更特别的，本发明人考察了两个有效部位的最佳配比，按照最佳配比制备了含有丹参总酚酸(或丹参总酚酸抽提物)和三七总皂苷(或三七总皂苷抽提物)的口腔崩解片。

如本文所用，术语“必要组份”指必要的中药药材，即丹参、和三七。

如本文所用，术语“必要成分”指作为活性成分的必要的化学物质，即丹参总酚酸、和三七总皂苷。

如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由......构成”、和“由......构成”。

如本文所用，术语“基本上由......构成”指在组合物中，除了含有必要成分或必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及其他本领域常用的添加剂。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。来自于丹参、三七的除必要成分(丹参总酚酸、三七总皂苷)之外的非必要成分，以及其他非必要成分(例如其他辅助性药材)，也包括在药学上可接受的载体的定义中。

如本文所用，术语“本发明的组合物”包括药物组合物和/或饮食补充剂，只要它们含有或基本上由丹参总酚酸和三七总皂苷构成。通常，丹参总酚酸+三七总皂苷的重量占组合物总重量的5-50％，较佳地10-40％，更佳地15-25％。此外，本发明的组合物基本上不含有冰片(含量小于组合物总重量的1％，较佳地小于0.1％，更佳地小于0.01％)。

本发明的药物组合物可直接用于治疗或缓解心血管疾病，或可与其它药物共同给药。

(1)药物组合物的组成

在本发明的药物组合物中，作为必要组份的两种中药药材是(1)丹参，其中的活性成分是丹参总酚酸；和(2)三七；其中的活性成分是三七总皂苷。

丹参的水溶性成分(如丹酚酸B、丹参素、原儿茶醛等)的扩张心脑血管、抗血小板聚集、清除自由基等作用较脂溶性成分丹参酮类更强，是抗心脑缺血的主要成分，所以在本发明的组合物中，丹参的有效部位直接选用水溶性部位总酚酸，去除原方提取物中大量的无效成分与杂质。

三七在功效的表述中是既能散瘀(活血)又能止血，现代药理研究对此已经证实，其中，活血化瘀的成分是皂苷，而止血的成分是三七素(Dencichine)，而三七原粉中所含的一种特殊的氨基酸三七素约占0.87％(不分等级)是可以直接影响到“活血化瘀”的疗效。一般复方丹七片中三七是原粉入药，本发明中直接选用三七总皂苷，使疗效不受影响，发挥到最佳。

并且，本发明的丹七口腔崩解片中不含有冰片，冰片的加入对于药效结果不能产生显著性差异，但却使制剂变得不稳定，采用环糊精包合则会导致服用量加大。并且，大剂量会降低患者的服药依从性，而去掉冰片的药物组合物具有稳定性高，服用量低且效果理想的特点，因此产生了突出的用药效果。

(2)剂型

本发明的药物组合物可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊，更优选的是口腔崩解片。

本发明口腔崩解片的每片重量通常为50mg、100mg、200mg、300mg或更高。在优选例中，本发明口腔崩解片为200-300mg/片，例如约250mg/片。

丹七片为治疗老年人心脑血管疾病的常用口服药，而老年患者常常发生吞咽不方便的情况。因此，在本发明的一种优选方式中，将药物组合物制备成口腔崩解片的剂型。口腔崩解片能在口腔通过唾液溶解迅速释放药物，口腔粘膜血管丰富，药物被吸收后通过颈内静脉到达心脏随血液循环向全身分布，可避免胃肠道的降解作用和肝脏首过作用，故可提高某些药物的生物利用度。它与普通固体制剂相比具有许多优点，普通片剂常因崩解和药物溶解缓慢而影响药物充分吸收，特别是对于老年人、儿童和吞咽困难的患者常带来不便。

采用口腔崩解片的剂型具有如下优点：

a.胃肠道残留少，副作用低，在药物到达胃肠道之前能迅速分散成细微的颗粒，药物在胃肠道内大面积分布，吸收点增多，吸收充分，使生物利用度提高而局部刺激性减小；

b.可迅速崩解及溶解，起效快，不易产生耐药性；

c.部分药物可通过粘膜吸收，避免药物的肝首过效应；

d.服用方便，不需用水送服。

本发明的丹七口腔崩解片，可在短时间内(＜1分钟)，内崩解，快速溶出，非常适合用于心血管疾病的治疗，比如用于心绞痛的急救。

在一种实施方式中，可将丹参总酚酸和三七总皂苷进行粉末包衣后与其它辅料混合后压片，也可将丹参总酚酸和三七总皂苷与其它辅料混合后直接压片。采用的包衣材料为现有技术中常规制药用包衣材料，包括(但不限于)：乙基纤维素、聚丙烯酸树脂。丹参总酚酸和三七总皂苷混合物总量与包衣材料的重量配比约在0.5-2∶0.5-2，比如，可以以1∶1的比例来制备。

(3)用药剂量

本发明的药物组合物对心血管疾病的治疗效果与必要活性成分的含量密切相关。研究表明，为了取得稳定的治疗和/或缓解心血管疾病的效果，应使该药物中的活性成分含量达到一定的范围。本发明的药物组合物中各活性成分的合理含量的范围是：

(a)5-15重量份丹参总酚酸；较佳的6-12重量份；

(b)25-75重量份三七总皂苷；较佳的30-60重量份；

以及含有(c)120-400重量份药学上可接受的载体；较佳的150-300重量份。

由于本发明的组合物在配制时，采用丹参与三七的有效用药部位，活性含量高，所以大大减少了每次患者的使用剂量，在提高疗效的同时也增大了病人的依从性。速释剂型在希望药物快速起效的场合具有特殊的作用，因此本发明优选制备成口腔崩解片制剂，其兼有速释和服用方便的优点。

(4)必要成分的提取方法

在本发明的组合物中，活性成分(丹参总酚酸、三七总皂苷)可以以总提取物的形式添加，也可以以提取物中某一单一成份的形式添加。

丹参总酚酸、三七总皂苷或其提取物的制备方法是本领域中已知的。例如，三七总皂苷可按照国家食品药品监督管理局标准进行提取，标准号为WS₃-B-3590-2001(Z)。而丹参总酚酸可用水提醇沉然后用大孔树脂纯化，得到总酚酸有效部位。

丹参所含成分相当复杂。丹参有效部位丹参总酚酸，即以丹酚酸B为代表的酚酸类成分，是治疗心血管系统疾病的主要成分。优选的丹参总酚酸提取物是丹参有效成分含量较高(如大于50％，较佳地大于60％，最佳的在80％以上)的提取物。

为了减少给药剂量，达到较好的治疗效果，本发明人还根据用药方向，以治疗心血管为主要目标，对丹参水溶性有效部位-丹参总酚酸的提取、纯化进行研究，从而得到了制备工艺简单，稳定性好、含量较高的有效部位原料。更特别的，本发明人以此原料与三七总皂苷进行最佳配比，进行粉末包衣直接压片得到丹七口腔崩解片。

本发明将用于治疗老年人心脑血管疾病的常用口服药丹七片进行改进，在优选例中还将其从一般的普通片剂制备成口腔崩解片，使中药传统制剂通过与现代新剂型、新技术相结合，扬长避短，发挥更好的疗效，成为中医理论指导下的现代中药制剂。

在更特别的实施方式中，本发明人还利用新型制剂技术-粉末包衣技术以掩盖药物原有的不良味道，采用粉末直接压片法制成口腔崩解片；以药效学为指标比较一般丹七片和改进后的丹七口腔崩解片，将后者开发为服用方便、服用量小、分剂量准确、口味良好、疗效显著、质量可控的现代中药制剂。

(5)药物组合物的制备方法

本发明还提供了一种制备本发明药物组合物的方法，该方法可制备一种药物片剂，更优选的为口腔崩解剂。所述方法包括：

(1)将5-15重量份丹参总酚酸和25-75重量份三七总皂苷与120-400重量份的药学上可接受的载体混合，形成混合物，所述混合物中不含有冰片；

(2)将所述的混合物进行压片，形成所述的药物组合物。

在另一优选例中，在步骤(1)中，所述的丹参总酚酸和/或三七总皂苷以丹参总酚酸提取物和/或三七总皂苷提取物形式加入。

在另一优选例中，所述的丹参总酚酸和/或三七总皂苷以包衣的丹参总酚酸提取物和/或包衣的三七总皂苷提取物形式加入。

在另一优选例中，所述的丹参总酚酸提取物含有50-90％的丹参总酚酸；所述的三七总皂苷提取物含有50-90％的三七总皂苷。

本发明的主要优点在于：

本发明是一种服用量低、活性好且稳定性高的药物组合物，其中不含有冰片，从而改变了药物服用量大且稳定性差的缺陷，克服了以往人们在丹七复方制剂中添加冰片的技术偏见。

本发明优选采用口腔崩解片的剂型，胃肠道残留少，副作用低；可迅速崩解及溶解，起效快，不易产生耐药性；部分药物可通过粘膜吸收，避免药物的肝首过效应；服用方便，不需用水送服。

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述：应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照比如药剂书或药典中所描述的条件，或按照常规条件或制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1 药物有效部位的提取

所述的三七总皂苷按照国家食品药品监督管理局标准进行提取，标准号为WS₃-B-3590-2001(Z)。

所述的丹参总酚酸是由如下方法制备：

取丹参药材，粉碎，80℃加去离子水提取两次，滤液60℃以下减压浓缩至相对密度1.2左右(50℃)，加入乙醇至含醇量为70％，静置12小时，弃去沉淀，将上清液滤过，60℃以下减压浓缩至相对密度1.3左右(室温)，通过X-5型大孔吸附树脂，用低浓度的乙醇洗脱，洗脱液浓缩至1.15左右(50℃)，喷雾干燥，即得丹参总酚酸。

实施例2 口腔崩解片的制备

本发明的口腔崩解片通过粉末直接压片法制备，可将上述的主料直接与辅料混合后压片；或者可选择地，可将上述主料进行粉末包衣后再与辅料混合，直接压片。采用的混合以及压片等方法都是本领域常规的方法。

2.1粉末包衣后直接压片

主料为：丹参总酚酸、三七总皂苷，并且丹参总酚酸与三七总皂苷占口腔崩解片重量的30％左右。在本实施例中，以单片片剂200mg计量，称量5mg实施例1制备的丹参总酚酸，25mg三七总皂苷(从云南万方药业公司购买)。

辅料为：包衣材料、填充剂、崩解剂、润滑剂、泡腾剂、矫味剂。

包衣材料采用乙基纤维素，称量60mg；

填充剂采用微晶纤维素28mg、甘露醇40mg；

崩解剂采用交联PVP，称量20mg；

润滑剂采用硬质酸镁，称量1mg；

泡腾剂采用酒石酸、碳酸氢钠，各称量10mg；

矫味剂采用AK糖、桔子香精各称量0.5mg。

采用常规的包衣方法，先用乙基纤维素均匀地包被丹参总酚酸与三七总皂苷，再与其它辅料混合，压片。

可采用的粉末包衣材料比如Eudragit 100(聚丙烯酸树脂)或Surelease(乙基纤维素)。不同粉末包衣材料与泡腾剂的性状见表1。

由表1可见，采用Surelease和泡腾剂碳酸氢钠、柠檬酸，能够快速(1分钟内)崩解且口味好。

                   表1 不同粉末包衣材料与泡腾剂的性状

	粉末包衣材料	泡腾剂	口感	崩解时间	崩解后的性状	过筛情况
							1	Eudragit 100	碳酸氢钠柠檬酸	后苦	121秒	片状	少量通过
2	Surelease	碳酸氢钠柠檬酸	较好	35秒	细粉	全部通过

2.2粉末直接压片

主料为：丹参总酚酸、三七总皂苷，并且丹参总酚酸与三七总皂苷占口腔崩解片重量的30％左右。在本实施例中，以单片片剂200mg计量，称量10mg丹参总酚酸，50mg三七总皂苷。

辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂。

本实施例中，填充剂采用微晶纤维素28mg、甘露醇70mg；

崩解剂采用交联PVP，称量20mg；

润滑剂采用硬脂酸镁，称量1mg；

泡腾剂采用酒石酸、碳酸氢钠，各称量10mg；

矫味剂采用阿斯巴甜、桔子香精各称量0.5mg。

实施例3 多种配方的口腔崩解片的制备

根据患者的病症、患病轻重等各种因素，本发明人制备了多种配比的口腔崩解片，具体配方见表2，采用的配制方法同实施例2。

本实施例中，以单片片剂200mg计量，各组配方如下：

         表2 单片片剂配方

	配方1	配方2	配方3
				丹参总酚酸(mg)	5	10	15
三七总皂苷(mg)	25	50	75
				微晶纤维素(mg)	48	28	18
甘露醇(mg)	80	70	50
				交联PVP(mg)	20	20	20
硬脂酸镁(mg)	1	1	1
				酒石酸(mg)	10	10	10
碳酸氢钠(mg)	10	10	10
				桔子香精(mg)	0.5	0.5	0.5
阿斯巴甜(mg)	0.5	0.5	0.5

实施例4 冰片影响因素实验

1.高温试验

将冰片与丹参、三七的混合物精密称取约0.5g平铺于称量瓶中，60℃下放置10天。分别在0天、5天、10天取样，比较其中冰片含量的变化，观察温度对冰片的影响。

2.高湿试验

将冰片与丹参、三七的混合物精密称取约0.5g平铺于称量瓶中，于常温、95％湿度下放置10天。分别在0天、5天、10天取样，比较其中冰片含量的变化，观察湿度对冰片的影响。

冰片的含量测定方法：采用气相色谱法，对照品为龙脑，内标物为水杨酸甲酯。试验结果见表3。

                           表3 高温和高湿试验

	0天	高温		高湿
						第5天	第10天	第5天	第10天
		冰片含量(％)	12.03	0.24	0.10					10.81	10.33

综上，从高温试验中冰片含量的变化可以看出冰片的含量降低的很快，说明冰片受温度影响很大，很不稳定。

实施例5 各组分配比比较实验

实验动物为大鼠，随机分组。制定如下各药物试验组：

配比1组：丹参总酚酸(S)∶三七总皂苷(Q)∶冰片(B)＝1∶5∶0；施用剂量：S：10mg/kg，Q：15mg/kg，B：0mg/kg。

配比2组：丹参总酚酸∶三七总皂苷∶冰片＝1∶5∶0.5；施用剂量：S：10mg/kg，Q：15mg/kg，B：5mg/kg。

配比3组：丹参总酚酸∶三七总皂苷∶冰片＝1∶5∶1；施用剂量：S：10mg/kg，Q：15mg/kg，B：10mg/kg。

另外设立空白对照组。

将各组的药物制成中药汤剂。采用先灌胃中药汤剂，乌拉坦麻醉，半小时后舌下静脉注射垂体后叶素，分别于给药前、给药后15s、30s、1m、5m、15m记录心电图变化。

表4.静注垂体后叶素后大鼠不同时间的心电图ST段电位变化(mV)，N＝10

	15s	30s	1m	5m	15m
						空白对照	0.14±0.09	0.19±0.13	0.16±0.11	0.17±0.11	0.16±0.08
配比1组	0.04±0.05**	0.06±0.05**	0.06±0.05*	0.07±0.07*	0.07±0.06**
						配比2组	0.09±0.08	0.05±0.07**	0.07±0.05*	0.06±0.06**	0.05±0.03**
配比3组	0.10±0.04#	0.08±0.09*	0.07±0.06*	0.05±0.04**	0.04±0.05**

*P＜0.05，**P＜0.01，vs空白对照组，t检验

^#P＜0.05，vs配比1组，t检验

结果见表4，发现：配比1组、配比2组、配比3组与空白对照组相比，均能显著改善静注垂体后叶素后心肌缺血情况。配比1组、配比2组、配比3组之间比较，除配比1组与配比3组在15s时间点有显著差异外，其余均无统计学差异，说明冰片(B)组分在配方中作用不大。

实施例6 丹参总酚酸与三七总皂苷最佳配比实验

本实验采用SD雄性大鼠，200±20g，随机分为空白对照组、1∶1组、1∶3组、1∶5组、1∶7组、1∶9组这六组，术前30分钟按30mg/kg灌胃给予相应药物，乙醚麻醉，开胸，结扎冠脉左前降支，缝合皮肤，术后4小时，断髓法处死动物，迅速取出心脏，称全心重、左心重，切成1～2mm薄片，于37℃、0.1％NBT染液中染色15～20分钟，染色后发白处为梗死区，剪下梗死区精密称重。为达到实验的稳定性和一致性，固定手术操作人员，淘汰术中出血较多及状态不佳动物，每组动物不少于10只。

实验结果如表5。

                                          表5

丹参总酚酸∶三七总皂苷	体重(g)	全心重(mg)	左心重(mg)	梗死重(mg)	梗死重/左心重
						空白对照组	209±6.11	962±97.1	633±53.0	209±25.3	0.33±0.04
1∶1	215±8.04	965±52.1	653±47.3	203±20.5	0.31±0.04
						1∶3	207±3.64	976±40.1	636±42.0	156±31.5**	0.25±0.05**
1∶5	209±4.59	1007±62.4	648±34.4	152±39.3**	0.23±0.05**
						1∶7	207±6.43	983±36.0	638±31.6	175±35.3*	0.27±0.05*
1∶9	206±8.52	953±49.1	631±29.6	188±43.5	0.29±0.07

Vs空白对照组^*P＜0.05  ^**P＜0.01

由表5可见，丹参总酚酸∶三七总皂苷＝1∶2-8是比较优选的配比组合，最优选的配比组合是丹参总酚酸∶三七总皂苷＝1∶5。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种治疗心血管疾病的药物组合物，其特征在于，含有以下组分：

(a)5-15重量份的丹参总酚酸；

(b)25-75重量份的三七总皂苷；以及

(c)120-400重量份的药学上可接受的载体；

其中，组分(a)+(b)的总含量为药物组合物总重量的10-50％，并且所述的药物组合物中不含有冰片。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丹参总酚酸的含量为6-12重量份；三七总皂苷的含量为30-60重量份；药学上可接受的载体的含量为150-300重量份。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，(a)丹参总酚酸和(b)三七总皂苷的重量比为1∶2-8。

4.如权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口腔崩解片。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、包衣材料、或其它辅料或赋形剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂选自：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉，或它们的组合；或者

所述的崩解剂选自：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、或其组合；或者

所述的润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠，或其组合；或者

所述的助流剂为微粉硅胶；或者

所述的泡腾剂选自：碳酸氢钠和酒石酸、碳酸氢钠和枸橼酸、碳酸氢钠和富马酸，碳酸氢钠和柠檬酸或其组合；或者

所述矫味剂选自：阿斯巴甜、甜蜜素、AK糖、香精、甜菊甙、或其组合；或者

所述的包衣材料选自：乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、或其组合。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂的含量为1-130重量份；或者

所述的崩解剂的含量为1-25重量份；或者

所述的润滑剂的含量为0-5重量份；或者

所述的助流剂的含量为0-5重量份；或者

所述的泡腾剂的含量为1-25重量份；或者

所述的矫味剂的含量为0-5重量份；或者

所述的包衣材料的含量为0-150重量份。

8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，含有以下组分：

丹参总酚酸10重量份；三七总皂苷50重量份；填充剂98重量份；崩解剂20重量份；润滑剂1重量份；泡腾剂20重量份；矫味剂1重量份；或

丹参总酚酸5重量份，三七总皂苷25重量份，包衣60重量份，填充剂68重量份，崩解剂20重量份，润滑剂1重量份，泡腾剂20重量份，矫味剂1重量份。

9.一种权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将5-15重量份丹参总酚酸和25-75重量份三七总皂苷与120-400重量份的药学上可接受的载体混合，形成混合物，所述混合物中不含有冰片；

(2)将所述的混合物进行压片，形成所述的药物组合物。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，

在步骤(1)中，所述的丹参总酚酸和/或三七总皂苷以丹参总酚酸提取物和/或三七总皂苷提取物形式加入；或者

所述的丹参总酚酸和/或三七总皂苷以包衣的丹参总酚酸提取物和/或包衣的三七总皂苷提取物形式加入。