CN113599358A - 一种中药粉针制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种中药粉针制剂及其制备方法。本发明将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合，然后依次进行冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理，解决去除聚山梨酯80后，产品稳定性不佳的不足，降低了中药注射液水分含量，达到减缓成分水解、氧化的效果，提升产品成分稳定。

Description

一种中药粉针制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种中药粉针制剂及其制备方法。
背景技术
聚山梨酯80，又名：吐温80(tween 80或Polysorbate 80)，为无色、至淡黄色或橙黄色的黏稠液体；微有特臭。味微苦略涩，有温热感。在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解。为液体制剂中常用的表面活性剂的一种。为油/水型乳化剂，可用作稳定剂、扩散剂、抗静电剂、纤维润滑剂等。由山梨糖醇酐单油酸酯和氧化乙烯反应制得。
目前，市场上多在中药注射液中添加聚山梨酯80，提高中药注射液有效成分的稳定性，减少产存储过程中可见异物和不溶性微粒的产生。然而，随着对聚山梨酯80药理学研究的深入，人们认识到聚山梨酯80是具有一定生物和药理活性的物质，具有致敏性、溶血性等方面的作用，并与药物临床上出现的不良反应相关(中国药事,2008,22(8):717-720)。所以，有必要研发一种避免在中药制剂中使用聚山梨酯80，但是中药制剂仍能稳定存在的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药粉针制剂及其制备方法，解决去除聚山梨酯80的促稳定空缺，增加产品稳定性，克服因聚山梨酯80的加入引起的潜在不良反应。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种中药粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合，然后将混合液依次进行冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理，得到中药粉针制剂。
优选的，所述支持剂为甘露醇。
优选的，所述甘露醇在中药粉针中的浓度为5wt.％～15wt.％。
优选的，所述冷冻处理包括将所述混合液在-5～0℃进行第一预冻处理后，在-45～-40℃进行第二预冻处理。
优选的，所述第一预冻处理的时间为60min，第二预冻处理的时间为150～180min。
优选的，所述升华干燥处理包括将经冷冻处理后的固体在-15～-10℃进行第一保温60min，在-10～-8℃进行第二保温1200min，在-5℃进行第三保温60min。
优选的，所述升华干燥处理的压力为10～20Pa。
优选的，所述解析干燥处理包括将经升华干燥处理后的固体在30～40℃，压力0～3Pa的条件下保温120min。
优选的，所述中药注射液为血必净注射液。
本发明还提供了一种上述制备方法得到的中药粉针制剂。
本发明提供了一种中药粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合，然后依次进行冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理。本发明以不含聚山梨酯80的中药注射液为原料，经过冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理，去除了中药注射液中绝大部分水分，达到减缓产品有效成分水解、氧化的效果，提升产品成分稳定性，解决去除聚山梨酯80后，产品稳定性不佳的不足，克服了因聚山梨酯80的加入引起的潜在不良反应。本发明支持剂则能够防止冻结和干燥过程中中药注射液活性组分发生变性，并使产品保持良好外观和可复溶性。
具体实施方式
本发明提供了一种中药粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合，然后将混合液依次进行冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理。
本发明对所述不含聚山梨酯80的中药注射液的来源没有严格要求，按照常规中药注射液的配方，去除中药注射液配方中的聚山梨酯80，自行制备中药注射液即可。
本发明所述中药粉针制剂的制备方法尤其适用于不含聚山梨酯80的血必净注射液，解决去除聚山梨酯80的促稳定空缺，增加产品稳定性。
本发明以不含聚山梨酯80的血必净注射液为例进行说明，所述血必净注射液的原料优选包括红花、赤芍、川芎、丹参和当归，所述不含聚山梨酯80的血必净注射液的制备方法，优选包括如下步骤：
取原料药红花、赤芍、川芎、丹参和当归，制备红花-赤芍-川芎-丹参-当归干膏；
溶解所述红花-赤芍-川芎-丹参-当归干膏，稀释至100～400mL冷存，得到冷存液后超滤，得不含聚山梨酯80的血必净注射液。
本发明优选将红花-赤芍-川芎-丹参-当归干膏稀释至100～400mL，进一步优选为200mL；当本发明稀释至400ml后，每100mL稀释液相当于药材量2.5g。
本发明在制备血必净注射液时，优选分别制备红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏，混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏得红花-赤芍-川芎-丹参-当归干膏。
本发明所述红花干膏的制备方法优选包括30％乙醇浸提、浓缩和干燥。
本发明利用30％乙醇浸提所述红花，得浸提液。本发明所述红花与30％乙醇的质量体积比优选为1:8。本发明所述浸提液的体积与浸提时使用的30％乙醇的体积的比例优选为4～6:8，进一步优选为7:8；
得浸提液后，本发明优选对浸提液依次进行预冻处理和过滤，得浸提滤液。本发明所述预冻优选使用95％的乙醇；所述预冻的时间优选为48h；所述预冻的温度优选为0～8℃，进一步优选为2～6℃。
本发明对浸提滤液进行浓缩，得浓缩液。本发明所述浓缩优选为减压浓缩。
得浓缩液后，本发明优选对浓缩液依次进行预冻处理和过滤，得浓缩滤液。本发明所述预冻优选使用95％的乙醇；所述预冻的时间优选为48h；所述预冻的温度优选为0～8℃，进一步优选为2～6℃。
本发明对所述浓缩滤液进行浓缩和干燥，得红花干膏。本发明所述干燥优选为真空干燥。
本发明所述赤芍干膏的制备方法优选包括煮沸，浓缩，萃取和干燥。
本发明对赤芍进行煮沸处理，过滤，浓缩，得煮浓缩液；本发明所述煮沸优选包括第一次煮沸和第二次煮沸。本发明所述第一次煮沸的时间优选为2小时；所述第二次煮沸的时间优选为1小时。
本发明对浓缩液进行萃取。本发明所述萃取优选包括第一次萃取和第二次萃取，分别得到第一次萃取液和第二萃取液。本发明所述第一次萃取优选使用5％明胶溶液。
第一次萃取完成后，本发明优选对第一次萃取后剩余的浓缩液依次进行预冻处理和过滤，得第一浓缩液。本发明所述预冻优选使用95％的乙醇；所述预冻的时间优选为24h；所述预冻的温度优选为0～8℃，进一步优选为2～6℃。
得第一浓缩液后，本发明对第一浓缩液进行第二次萃取。本发明所述第二次萃取优选使用饱和正丁醇萃取4次，得第二萃取液。
本发明优选合并第一萃取液和第二萃取液，干燥得赤芍干膏。本发明所述干燥优选为真空干燥。
所述川芎-丹参-当归干膏的制备方法优选与赤芍干膏的制备方法相同，包括煮沸，浓缩，萃取和干燥。
本发明所述血必净注射液进一步优选按如下步骤制备：
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含乙醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL；第一次浓缩液搅拌下加入40-70mL5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏。
取川芎、丹参、当归饮片各100g，按赤芍工艺方法处理，每次浓缩液为300mL，萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏。
混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏，用适量注射用水溶解，稀释，0-8℃冷存；取冷存液超滤，得不含聚山梨酯80的血必净注射液。
本发明混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏，用适量注射用水溶解，稀释时，所述稀释优选将红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏混合物稀释至100～400mL，进一步优选为200mL；所述稀释后，每100mL稀释液相当于药材量5g。
本发明所述4～8倍量、8倍量、10倍量，指液体的体积为所述饮片重量的4～8倍、8倍、10倍。
本发明制备不含聚山梨酯80的血必净注射液时，所述0-8℃冷存能使一些溶解性较差的组分析出，形成不溶性物或沉淀。本发明对超滤的方式没有严格要求，可采用中空纤维膜柱，也可采用膜包，所述超滤膜的材料优选为聚醚砜。本发明所述超滤具有截留作用，能够截留分子量大于10000da的分子，有效滤去溶液中的不溶性颗粒物质和沉淀。
得不含聚山梨酯80的中药注射液后，本发明将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合。本发明所述支持剂优选为甘露醇；所述甘露醇的浓度优选为5wt.％～15wt.％，进一步优选为8％～12％，更优选为9％～10％。本发明优选根据单位中药注射液中含原药材量确定支持剂的用量，当每mL中药注射液中含原药材量为2.5g时，所述支持剂的浓度优选为10％。本发明以甘露糖作为支持剂能够防止冻结和干燥过程中，中药注射液活性组分发生变性，并使所得到的产品具有良好的外观和可复溶性。
得不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂的混合物后，本发明对所述混合物进行冷冻处理。本发明所述冷冻处理优选包括将所述混合液在-5～0℃进行第一预处理，在-40～-45℃进行第二预处理。本发明所述第一预处理的温度优选-4～-1℃，进一步优选为-3～-2℃；所述第一预处理的时间优选为60min。本发明所述第二预处理的时间优选为150～180min，进一步优选为160～170min。本发明第一预预处理完成后，优选逐渐降温至-40～-45℃进行第一预处理。本发明所述降温优选为均匀降温，每分钟降低1℃。本发明所述冷冻处理能够使中药注射液冻结均匀，形成具有均匀细小冰晶的冷冻药液，利于后期真空条件下水分的升华，最终形成具有良好外观和复溶性良好的冻干产品。
冷冻处理完成后，本发明对经冷冻处理后的固体进行升华干燥处理。本发明所述升温干燥处理优选包括将经冷冻处理后的固体在-15～-10℃进行第一保温60min，在-10～-8℃进行第二保温1200min，在-5℃进行第三保温60min。本发明所述升华干燥处理中的压力优选10～20Pa，进一步优选为12～18Pa，更优选为15～16Pa。本发明所述第一保温的温度优选为-14～-12℃。本发明逐渐温升至-15～-10℃进行第一保温，第一保温处理完成后逐渐温升至-10～-8℃进行第二保温，第二保温处理完成后逐渐温升至-5℃进行第三保温。所述升温优选为均匀升温，进一步优选每分钟升高0.5℃。本发明所述升华干燥处理采用三段式阶梯升温能够保证升华过程产品外观的完整性，避免喷瓶。
升华干燥处理完成后，本发明对经升华干燥处理后的固体进行解析干燥处理。本发明所述解析干燥处理优选包括将经升华干燥处理后的固体在30～40℃保温120min。本发明所述解析干燥处理的温度优选为32～38℃，进一步优选为35～36℃。本发明进行解析干燥处理时压力优选为0～3Pa。本发明逐渐将升华干燥处理所得的固体温升至30～40℃进行解析干燥处理。所述升温优选为均匀升温，每分钟升高0.5℃。本发明所述解析干燥处理能够避免快速升华而导致的产品外观塌陷以及由于产品温度升高而发生溶化，能够保证产品主药成分热稳定的前提下，最大程度的提高产品温度，并且最大限度的降低冻干温度，最大限度除去产品中的水分。
本发明所述冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理优选在冻干机中进行，可以将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂的混合物灌装于管制瓶中半压塞冻干，也可以置于盘中直接冻干。本发明所述压塞过程或分装过程采用真空或充氮保护，保证产品稳定性。
解析干燥处理后，本发明对解析干燥处理所得固体进行无菌分装，得中药粉针制剂。
本发明以不含聚山梨酯80的中药注射液为原料，将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合，然后将混合液依次进行冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理，避免中药(血必净)注射液制备过程中的加热过程，显著降低了中药注射液水分含量，达到减缓成分水解、氧化的效果，制备得到的粉针制剂克服了因聚山梨酯80的加入引起的潜在不良影响，解决了去除聚山梨酯80的促稳定空缺，提升了产品成分稳定性，提高了产品质量。
本发明利用上述方法制备得到的粉针制剂不含聚山梨酯80，得到的粉针制剂复溶后澄明度、pH值、可见异物、不溶性微粒符合生产要求，去除聚山梨酯80后，芍药苷和羟基红花黄色素A等有效成分仍具有很好的稳定性。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的中药粉针制剂的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0～8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0～8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏，制得量9.0g。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液在搅拌下加入40mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0～8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏，制得量2.2g。
取川芎、丹参、当归饮片各100g混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL，萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏，制得量1.3g。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至100mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤，取甘露醇加入上述超滤液中溶解制成含15wt.％甘露醇，过滤。
取过滤液，置于盘中按下述条件冻干，真空下分装，每瓶装量1.3g，即得冻干粉针剂，冻干工艺参数如下：
A、冷冻：第一步：板层温度-3℃，预冻60min；
第二步：降温至-40℃，预冻150min；
B、升华干燥：第一步：调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min；
第二步：升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min；
第三步：升温至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min；
C、解析干燥：升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min；
步骤A、B、C处理过程中，降温速率为1℃/分钟，升温速率为1℃/2分钟。
冻干结束后，按照每瓶相当于五种药材各5.0g的用量进行分装。
实施例2
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏，制得量8.6g。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液搅拌下加入50mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得到第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏，制得量2.4g。
取川芎、丹参、当归饮片各100g混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL，萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏，制得量1.2g。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至200mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤，取甘露醇加入上述超滤液中溶解制成含10wt.％甘露醇，过滤。
取过滤液，灌装于10mL管制瓶中，每瓶装量5mL，按下述条件半压塞冻干，压塞过程充氮保护，即得冻干粉针剂，冻干工艺参数如下：
A、冷冻：第一步：板层温度-3℃，预冻60min
第二步：降温至-40℃，预冻150min
B、升华干燥：第一步：调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min
第二步：升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min
第三步：升温至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min
C、解析干燥：升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min
步骤A、B、C处理过程中，降温速率为1℃/分钟，升温速率为1℃/2分钟。
冻干结束后，按照每瓶相当于五种药材各2.5g的用量进行分装。
实施例3
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏，制得量8.8g。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液搅拌下加入60mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得到第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏，制得量2.1g。
取川芎、丹参、当归饮片各100g，混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL,萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏，制得量1.4g。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至400mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤，取甘露醇加入上述超滤液中溶解制成含5wt.％甘露醇，过滤。
取过滤液，灌装于10mL管制瓶中，每瓶装量5mL，按下述条件半压塞冻干，压塞过程充氮保护，即得冻干粉针剂，冻干工艺参数如下：
A、冷冻：第一步：板层温度-3℃，预冻60min
第二步：降温至-40℃，预冻150min
B、升华干燥：第一步：调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min
第二步：升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min
第三步：升温至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min
C、解析干燥：升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min
步骤A、B、C处理过程中，降温速率为1℃/分钟，升温速率为1℃/2分钟。
冻干结束后，按照每瓶相当于五种药材各1.25g的用量进行分装。
实施例4
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏，制得量8.4g。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液搅拌下加入70mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得到第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏，制得量2.6g。
取川芎、丹参、当归饮片各100g，混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL,萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏，制得量1.1g。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至100mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤，取甘露醇加入上述超滤液中溶解制成含10wt.％甘露醇，过滤。
取过滤液，置于盘中按下述条件冻干，真空下分装，每瓶装量1.1g，即得冻干粉针剂，冻干工艺参数如下：
A、冷冻：第一步：板层温度-3℃，预冻60min
第二步：降温至-40℃，预冻150min
B、升华干燥：第一步：调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min
第二步：升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min
第三步：升温至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min
C、解析干燥：升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min
步骤A、B、C处理过程中，降温速率为1℃/分钟，升温速率为1℃/2分钟。
冻干结束后，按照每瓶相当于五种药材各5.0g的用量进行分装。
实施例5
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏，制得量9.2g。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液搅拌下加入50mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得到第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏，制得量2.0g。
取川芎、丹参、当归饮片各100g，混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL,萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏，制得量1.4g。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至200mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤，取甘露醇加入上述超滤液中溶解制成含15wt.％甘露醇，过滤。
取过滤液，置于盘中按下述条件冻干，氮气保护下分装，每瓶装量1.1g，即得冻干粉针剂，冻干工艺参数如下：
A、冷冻：第一步：板层温度-3℃，预冻60min
第二步：降温至-40℃，预冻150min
B、升华干燥：第一步：调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min
第二步：升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min
第三步：升温至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min
C、解析干燥：升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min
步骤A、B、C处理过程中，降温速率为1℃/分钟，升温速率为1℃/2分钟。
冻干结束后，按照每瓶相当于五种药材各2.5g的用量进行分装。
实施例6
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏，制得量9.3g。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液搅拌下加入60mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得到第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏，制得量2.5g。
取川芎、丹参、当归饮片各100g，混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL,萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏，制得量1.2g。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至100mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤，取甘露醇加入上述超滤液中溶解制成含10wt.％甘露醇，过滤。
取过滤液，灌装于10mL管制瓶中，每瓶5mL，按下述条件半压塞冻干，真空下压塞，即得冻干粉针剂，冻干工艺参数如下：
A、冷冻：第一步：板层温度-3℃，预冻60min；
第二步：降温至-40℃，预冻150min；
B、升华干燥：第一步：调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min；
第二步：升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min；
第三步：升温至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min；
C、解析干燥：升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min。
步骤A、B、C处理过程中，降温速率为1℃/分钟，升温速率为1℃/2分钟。
冻干结束后，按照每瓶相当于五种药材各5.0g的用量进行分装。
实施例7
样品制备：
取红花饮片100g，加入8倍量的30％乙醇浸提8小时，滤取4～6倍量药液，加入95％乙醇使含醇量至70％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液减压浓缩至100mL；浓缩液加入95％乙醇使含醇量至80％，0-8℃冷存48小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，真空干燥制成红花干膏。
取赤芍饮片100g，加入10倍量纯化水加热煮沸，保持微沸两小时，过滤，收集滤液I，药渣继续用8倍量纯化水加热煮沸，保持微沸一小时，弃去药渣，收集滤液II，合并药液I和II，浓缩至100mL，得到第一次浓缩液；第一次浓缩液搅拌下加入60mL 5％明胶溶液，加入95％乙醇使含醇量达70％，0-8℃冷存24小时，过滤，滤液浓缩至100mL，得到第二次浓缩液；第二次浓缩液加入水饱和正丁醇萃取四次，每次50mL，合并萃取液，回收正丁醇至无醇味，真空干燥制成赤芍干膏。
取川芎、丹参、当归饮片各100g，混合用于制备川芎丹参当归干膏，按赤芍干膏制备工艺方法处理，区别在于两次浓缩时，每次浓缩液为300mL,萃取用水饱和正丁醇每次为150mL，制成川芎丹参当归干膏。
混合上述步骤所得三种干膏，用适量注射用水溶解，稀释至200mL，0-8℃冷存，得冷存液备用。
取冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000da的中空纤维膜柱超滤，得超滤液。
选取甘露醇分别加入适量上述超滤液中溶解制成含10wt.％甘露醇的药液，过滤；取过滤液，灌装于10mL管制瓶中，每瓶5mL，按实施例1冻干条件半压塞冻干，真空下压塞，即得冻干粉针。
对比例1
样品制备过程同实施例7，区别在于将甘露醇替换为葡萄糖。
对比例2
样品制备过程同实施例7，区别在于将甘露醇替换为乳糖。
对比例3
样品制备过程同实施例7，区别在于将甘露醇替换为右旋糖苷40。
测试例1
观察实施例7，对比例1～3得到冻干粉针的成型性及颜色均匀性，结果如下表1。
表1不同支持剂得到的冻干粉针的成型及颜色
Figure BDA0003278650190000131
由表1可知，本发明甘露糖为支持剂，冻干粉针成型性好，并且颜色均匀性。
测试例2
实施例7混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，进行不同倍数的稀释，并且加入不同质量浓度的甘露醇后，按照实施例1中A、B、C的冻干方式制备冻干粉针，得到1～9号样品。具体的：
1号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至100mL，将甘露醇加入超滤液所得药液中甘露醇浓度为5wt.％；
2号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至100mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为10wt.％；
3号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至100mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为15wt.％；
4号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至200mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为5wt.％；
5号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至200mL，超滤液中，甘露醇浓度为10wt.％，即对应实施例7所得冻干粉剂；
6号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至200mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为15wt.％；
7号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至300mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为5wt.％；
8号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至300mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为10wt.％；
9号样品：混合红花干膏、赤芍干膏和川芎丹参当归干膏后，将干膏混合物溶解后稀释至300mL，将甘露醇加入超滤液所得药液甘露醇浓度为15wt.％。
观察1～9号样品冻干粉针的成型性及颜色均匀性，结果如下表2。
表2不同甘露糖浓度得到的冻干粉针的成型及颜色
Figure BDA0003278650190000141
由表2可知，三种浓度情况下，除稀释100mL浓度5wt.％甘露醇冻干效果不佳外，其余冻干效果良好。
测试例3
实施例7得到超滤液后，调整步骤A冷冻方式进行冷冻，再按照实施例1中B、C的升华干燥和解析干燥条件完成冻干工艺制备冻干粉针，得到1～6号样品。具体的：1号样品不进行预冻；2号样品冷冻时板层温度-1℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻150min；3号样品冷冻时板层温度-2℃，预冻60min降温至-40℃，预冻150min；4号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min降温至-40℃，预冻150min；5号样品冷冻时板层温度-4℃，预冻60min降温至-40℃，预冻150min；6号样品冷冻时板层温度-5℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻150min。观察1～6号样品冻干粉针的成型性及颜色均匀性以及水分含量，结果如下表3。
表3不同预冻温度得到的冻干粉针的成型、颜色以及水分含量
Figure BDA0003278650190000151
由表3可知，进行冷冻时，板层温度-5～0℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻150min，得到的冻干粉针冻干效果良好，-4℃冻干得带的冻干粉针含水量最低。
测试例4
实施例7得到超滤液后，调整步骤A冷冻方式进行冷冻，再按照实施例1中B、C的升华干燥和解析干燥条件完成冻干工艺制备冻干粉针，得到1～3号样品。具体的：其中1号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min；降温至-35℃，预冻150min；2号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻150min；3号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min；降温至-45℃，预冻150min。观察1～3号样品冻干粉针的成型性及颜色均匀性，结果如下表4。
表4不同预冻温度得到的冻干粉针的成型以及颜色
Figure BDA0003278650190000152
由表4可知，进行冷冻时，板层温度-3℃，预冻60min；降温至-45～-40℃，预冻150min，有利于冻干粉针成型，并且得到的冻干粉针颜色更加均匀。
测试例5
实施例7得到超滤液后，调整步骤A冷冻方式进行冷冻，再按照实施例1中B、C的升华干燥和解析干燥条件完成冻干工艺制备冻干粉针，得到1～3号样品。具体的：1号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻120min；2号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻150min；3号样品冷冻时板层温度-3℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻180min。观察1～3号样品冻干粉针的成型性、颜色均匀性以及水分含量，结果如下表5。
表5不同预冻温度得到的冻干粉针的成型、颜色以及水分含量
Figure BDA0003278650190000161
由表5可知，进行冷冻时，板层温度-3℃，预冻60min；降温至-40℃，预冻150～180min有利于冻干粉针成型，并且得到的冻干粉针颜色更加均匀，得到的冻干粉针含水量较低。
测试例6
实施例7得到超滤液后，按照实施例1中A步骤进行冷冻，调整步骤B中第一步升华的方式，再按照实施例1中B中第二步和第三步升华的方式，C解析干燥条件完成冻干工艺制备冻干粉针，得到1～4号样品。具体的：1号样品步骤B升华干燥时，调节温度至0℃，真空压力10～20Pa，保持60min；2号样品步骤B升华干燥时，调节温度至-5℃，真空压力10～20Pa，保持60min；3号样品步骤B升华干燥时，调节温度至-10℃，真空压力10～20Pa，保持60min；4号样品步骤B升华干燥时，调节温度至-15℃，真空压力10～20Pa，保持60min。观察1～4号样品冻干粉针的成型性、颜色均匀性以及水分含量，结果如下表6。
表6不同升华温度得到的冻干粉针的成型、颜色以及水分含量
Figure BDA0003278650190000162
由表6可知，步骤B升华干燥时，调节温度至-15～-10℃，真空压力10～20Pa，保持60min有利于冻干粉针成型，并且得到的冻干粉针颜色更加均匀，得到的冻干粉针含水量较低。
测试例7
实施例7得到超滤液后，按照实施例1中A步骤进行冷冻，调整步骤B中第二步升华的方式，再按照实施例1中B中第三步升华的方式，C解析干燥条件完成冻干工艺制备冻干粉针，得到1～3号样品。具体的：1号样品步骤B升华干燥时，升温至-6℃，真空压力10～20Pa，保持1200min；2号样品步骤B升华干燥时，升温至-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min；3号样品步骤B升华干燥时，调节温度至-10℃，真空压力10～20Pa，保持1200min。观察1～3号样品冻干粉针的成型性、颜色均匀性以及水分含量，结果如下表7。
表7不同升华温度得到的冻干粉针的成型、颜色以及水分含量
Figure BDA0003278650190000171
由表7可知，步骤B升华干燥时，升温至-10～-8℃，真空压力10～20Pa，保持1200min有利于冻干粉针成型，并且得到的冻干粉针颜色更加均匀，得到的冻干粉针含水量较低。
测试例8
按实施例7记载的方法制备1～2号样品，其中1号样品为实施例7得到的冻干粉针；2号样品步骤B升华干燥时，只进行一个阶段的升华，具体为在-8℃，真空压力10～20Pa，升华1200min，最后统计冻干结束后，1号样品和2样品产出量和合格率，结果如下表8。
表8不同升华方式得到冻干粉针的产生量和合格率
Figure BDA0003278650190000172
由表8可知，只进行一步升华，生产出的5％冻干粉针的形状和颜色不符合生产要求；本发明分三段升华的方式并未出现不合格产品，合格率更高。
测试例9
实施例7得到超滤液后，按照实施例1中A、B步骤进行冷冻和升华，调整步骤C中解析干燥处理的方式，完成冻干制备冻干粉针，得到1～3号样品。具体的：1号样品步骤C解析干燥时，升温至30℃，真空压力0-3Pa，保持120min；2号样品步骤C解析干燥时，升温至35℃，真空压力0-3Pa，保持120min；3号样品步骤C解析干燥时，升温至40℃，真空压力0-3Pa，保持120min。观察1～3号样品冻干粉针的成型性、颜色均匀性、水分含量以及羟基红花黄色素A含量，结果如下表9。
表9不同解析温度冻干粉针的成型、颜色、水分以及羟基红花黄色素A含量
Figure BDA0003278650190000181
由表9可知，步骤C解析干燥时，升温至30～40℃，真空压力0-3Pa，保持120min，有利于冻干粉针成型，并且得到的冻干粉针颜色更加均匀，得到的冻干粉针含水量较低，羟基红花黄色素A含量较高，稳定性好。
测试例10
对实施例1～6得到的冻干粉针进行外观、水溶性、澄明度、水分含量、可见异物、不溶性微粒和指纹相似度检测，检测方法如下：
水溶性：加水量为将冻干粉针溶解至初始冻干浓度，加水后轻微振摇，检查20秒内溶解情况。水分含量：用卡尔费休水分测定仪检测水分。可见异物参照中国药典2015版0904第一法检测。不溶性微粒参照中国药典2015版0903第一法方法检测。指纹相似度，将冻干粉针溶解至接近血必净注射液浓度，参照血必净注射液指纹检测方法，以血必净注射液标准图谱为参照，计算相似度。检测结果如下表10。
表10不同冻干粉针质量检测结果
Figure BDA0003278650190000182
Figure BDA0003278650190000191
由表10可知，实施例1～6制备得到的冻干粉针外观、水溶性、澄明度、可见异物、不溶性微粒符合规定，水分含量小于5.0％，指纹相似度大于0.9；本发明可制备出符合要求的冻干制成品。
测试例11
以实施例1冷存液经聚醚砜作为膜材料，截留分子量为10000的中空纤维膜柱超滤后得到的超滤液作为对照组，即血必净注射液。将对照组与实施例1～6冻干粉针剂同置于40±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中，进行加速实验，分别于0、1、2、3、6个月检测澄明度、pH、可见异物、不溶性微粒、芍药苷含量和羟基红花黄色素A含量。
检测方法如下：(1)澄明度检查：取冻干粉针，每瓶溶于25mL注射用水中，灯检观察是否有沉淀物产生；血必净注射液直接观察(2)pH值检查：取澄明度检查冻干粉针溶解液，pH计下测定药液pH值；血必净注射液直接测定。(3)可见异物参照中国药典2015版0904第一法检测。(4)不溶性微粒参照中国药典2015版0903第一法方法检测。(5)取澄明度检查冻干粉针溶解液，检测羟基红花黄色素A和芍药苷含量；血必净注射液直接测定；羟基红花黄色素A检测条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(10：90)为流动相，检测波长402nm；芍药苷含量检测条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-醋酸(30:70:0.5)为流动相，检测波长为230nm。检测结果如下表11～17。
表11血必净注射液加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000192
表12实施例1冻干粉针加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000201
表13实施例2冻干粉针加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000202
表14实施例3冻干粉针加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000203
表15实施例4冻干粉针加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000211
表16实施例5冻干粉针加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000212
表17实施例6冻干粉针加速稳定性实验结果
Figure BDA0003278650190000213
由表10～17可知，本发明制备的冻干粉针与血必净注射液成分一致，都含有芍药苷和羟基红花黄色素A。实施例1～6冻干粉针经6个月40℃加速实验结果显示，澄明度、pH值、可见异物、不溶性微粒6个月内均符合要求，芍药苷含量6个月分别下降初始值的0.20％、1.1％、0.43％、0.16％、0.68％、0.22％；羟基红花黄色素A含量6个月分别下降初始值的0.51％、1.7％、1.7％、0.55％、1.5％、0.87％。相比血必净注射液，本发明冻干粉针明显提高了有效成分含量稳定性。
由以上实施例可知本发明提供的方法解决了去除聚山梨酯80的促稳定空缺，提高了有效成分含量稳定性，克服因聚山梨酯80的加入引起的潜在不良影响。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种中药粉针制剂的制备方法，包括以下步骤：
将不含聚山梨酯80的中药注射液与支持剂混合，然后将混合液依次进行冷冻处理、升华干燥处理和解析干燥处理，得到中药粉针制剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述支持剂为甘露醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述甘露醇在中药粉针中的浓度为5wt.％～15wt.％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻处理包括将所述混合液在-5～0℃进行第一预冻处理后，在-45～-40℃进行第二预冻处理。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一预冻处理的时间为60min，第二预冻处理的时间为150～180min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥处理包括将经冷冻处理后的固体在-15～-10℃进行第一保温60min，在-10～-8℃进行第二保温1200min，在-5℃进行第三保温60min。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述升华干燥处理的压力为10～20Pa。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥处理包括将经升华干燥处理后的固体在30～40℃，压力0～3Pa的条件下保温120min。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中药注射液为血必净注射液。
10.权利要求1～9任一项所述制备方法得到的中药粉针制剂。
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