CN1582984A

CN1582984A - 黄芪冻干粉针剂及其制备工艺

Info

Publication number: CN1582984A
Application number: CN 03153585
Authority: CN
Inventors: 韩英梅; 王亚静; 赵娜夏; 赵专友; 孙琳; 韩锋; 刘鹏; 潘勤
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2003-08-18
Publication date: 2005-02-23
Anticipated expiration: 2023-08-18
Also published as: CN100355415C

Abstract

本发明公开了一种黄芪冻干粉针剂及其制备工艺，属于中药现代化领域。黄芪冻干粉针剂由黄芪提取物和冻干支持剂组成；其制备方法包括以下步骤：1)制备黄芪提取物；2)调节药液pH值至4～9，添加适量冻干支持剂；3)加入0.01～0.5％(W/V)针剂用活性炭，除热源，加入注射用水调整药液浓度；4)将上述样品预冻，于－55℃～－40℃深冻，同时开启真空，在5～30小时内，将温度升至－25℃～－5℃，再用1～10小时，将温度升至10℃～60℃，继续保持真空1～10小时，即得。本发明的优点在于：可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；产品含水量低，不易氧化和水解，有利于产品长期贮存；所得产品剂量可控，外观优良。

Description

黄芪冻干粉针剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及作为中药制剂的黄芪冻干粉针剂及其制备工艺。

背景技术

黄芪(Astragalus membranaceus)为常用中药，始载于《神农本草经》，具有补气升阳、利水消肿、脱毒生肌等功效。近年来，由单味黄芪研制而成的黄芪注射液广泛用于临床治疗心脑血管病、泌尿系统疾病、肝病、糖尿病合并症等取得良好疗效，但在使用过程中存在诸多不便：

其一，注射液稳定性差，存效半年至一年即产生药液浑浊现象和乳光现象；

其二，临床中黄芪注射液的常用量为20～60ml不等，用量偏大，另外很多病症要求减少病人输液量，而用水针无法解决；

其三，水针的储存、运输均存在不便之处，易破损、冻裂。

中国专利申请99106225涉及一种精制黄芪注射液制备工艺，对原黄芪注射液的制备工艺进行了改进，在一定程度上提高了药液的稳定性，延长了有效期限。但是制备工艺的三次醇沉步骤，在去掉杂质的同时，也使黄芪的有效成分有了很大的损失，并且上述注射液的固有缺陷仍然无法克服。

临床急需疗效确切，质量稳定的静脉用黄芪注射剂型药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种质量稳定、剂量可控，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产的黄芪冻干粉针剂。

本发明的另一目的在于提供一种该粉针剂的制备工艺。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种黄芪冻干粉针剂，它由黄芪提取物和冻干支持剂组成。

所述黄芪提取物为水提取浸膏，可以购得，或用下述方法将黄芪药材用水溶液或者含水乙醇溶液进行提取，醇沉、水沉法精制即得：

1)提取：黄芪药材用水或含水乙醇溶液提取，浓缩，获得黄芪提取液；

2)精制：

第一步：所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70～75％(V/V)，浓缩，放置，过滤，滤除沉淀，将所得滤液浓缩；

第二步：将浓缩药液中加入药用乙醇使药液中乙醇浓度达到80～90％，放置，过滤，滤除沉淀，将所得滤液浓缩。将浓缩药液加入注射用水进行稀释，放置，过滤，滤除沉淀，将所得滤液浓缩。

所述黄芪提取物和冻干支持剂的重量比为1∶1～10∶1，优选6∶1～3∶1。

一种黄芪冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1)制备黄芪提取物；

2)添加冻干支持剂：调节药液pH值至4～9，优选6.5～7.5，添加适量冻干支持剂；

3)除热原：加入0.01～0.5％(W/V)的针剂用活性炭，在40℃～100℃保温5～30分钟，过滤，加入注射用水调整药液浓度；

4)冻干：将上述样品于冷冻干燥机内预冻，再于-55～-40℃深冻，同时开启真空，在5～30小时内，将温度升至-25～-5℃，再用1～10小时，将温度升至10～60℃，继续保持真空1～10小时，即得。

所述的冻干支持剂为水溶性支持剂。

所述水溶性支持剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、乳糖和水解明胶中的一种或几种。

本发明所述黄芪冻干粉针剂在临床上的使用方法为：将黄芪冻干粉针剂溶于5％的葡萄糖溶液或等渗的氯化钠溶液中，静脉滴注，用于冠心病、心肌炎、心衰、脑梗塞等心脑血管病或肾炎、糖尿病慢性并发症等疾病的治疗。

本发明的优点在于：可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性；产品含水量低，不易氧化和水解，有利于产品长期贮存；所得产品剂量可控，外观优良。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明，并非对本发明的限制。

具体实施方式

实施例1：黄芪冻干粉针剂的制备

1.制备黄芪提取物：

1)黄芪药材1000克，加水煎煮提取2次，每次1小时，过滤，滤液合并，浓缩至每1ml相当于药材1g。

2)精制：

第一步：步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70％(V/V)，冷藏放置6小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；

第二步：第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％(V/V)，冷藏放置6小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；

3)从步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，冷藏放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材5g。

2.添加冻干支持剂：从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，加适量冻干支持剂氯化钠和右旋糖苷(5∶1)，添加比例重量份数为每5份浸膏加1份冻干支持剂。

3.步骤2)中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.2％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材1.5g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至4，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。

4.步骤3中已灌装样品于-10℃预冻3小时，于-55～-40℃深冻1小时，在10小时内，将温度升至-25℃，再用3小时，将温度升至20℃，继续保持真空5小时，压盖。

规格：每支500mg。

用量：1～2支/次，供静脉或肌注。

本发明质量稳定、剂量可控，无污染，便于操作、运输、储藏，适于大规模生产。

实施例2：黄芪冻干粉针剂的制备

1.制备黄芪提取物：

1)提取：黄芪药材1000克，加水煎煮提取3次，每次2小时，过滤，滤液合并，浓缩至每1ml相当于药材1.5g。

2)精制：

第一步：步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达75％(V/V)，冷藏放置12小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；

第二步：第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％(V/V)，冷藏放置12小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；

2.添加冻干支持剂：从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，加适量冻干支持剂甘露醇，添加比例重量份数为每1份浸膏加1份冻干支持剂。

3.步骤2中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.01％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材2g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。

4.步骤3中已灌装样品于-15℃预冻2小时，于-55℃深冻2小时，在5小时内，将温度升至-5℃，再用7小时，将温度升至50℃，继续保持真空10小时，压盖。

规格：每支500mg。

用量：1～2支/次，供静脉或肌注使用。

实施例3：黄芪冻干粉针剂的制备

1.制备黄芪提取物：

1)提取：黄芪药材1000克，加50％乙醇溶液煎煮提取3次，每次分别提取2、1.5、1小时，过滤，滤液合并，浓缩到提取浸膏每1ml相当于药材2g。

2)精制：

第一步：步骤1)中所得浓缩液中加药用乙醇使药液中乙醇浓度达70％(V/V)，冷藏放置24小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；

第二步：第一步中所得醇沉浓缩液中加药用乙醇，使药液中乙醇浓度至85％，冷藏放置24小时，过滤，滤除沉淀，药液浓缩至每1ml相当于10g药材；

3)将步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，室温放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材5g。

2.添加冻干支持剂：从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至4，加适量冻干支持剂木糖醇，添加比例重量份数为每3份浸膏加1份冻干支持剂。

3.步骤2中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.5％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材2g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。

4.步骤3中已灌装样品于-20℃预冻2小时，于-40℃深冻3小时，在15小时内，将温度升至-5℃，再用10小时，将温度升至60℃，继续保持真空8小时，压盖。

规格：每支500mg。

用量：1～2支/次，供静脉或肌注使用。

实施例4：黄芪冻干粉针剂的制备

1.制备黄芪提取物：

1)提取：黄芪药材1000克，加70％乙醇溶液煎煮提取3次，每次分别提取2、1.5、1小时，过滤，滤液合并，浓缩到提取浸膏每1ml相当于药材5g。

2)精制：

3)将步骤2)第二步工艺中所得浓缩液加注射用水稀释至每1ml相当于原药材1g，室温放置24小时，过滤，滤液浓缩至每1ml相当于原药材6g。

2.从步骤1最终所得浓缩液用20％氢氧化钠溶液调节pH值至9，加适量冻干支持剂山梨醇，添加比例重量份数为每6份浸膏加1份冻干支持剂。

3.步骤2中所述添加冻干支持剂的药液，煮沸加入0.25％(W/V)的活性炭，继续煮沸5分钟，趁热过滤，加注射用水使每1ml药液相当于原药材2g，再用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，灭菌、灌装，使每一份相当于10g药材。

4.步骤3中已灌装样品于-20℃预冻3小时，于-40℃深冻5小时，在20小时内，将温度升至-5℃，再用7小时，将温度升至60℃，继续保持真空1小时，压盖。

规格：每支500mg。

用量：1～2支/次，供静脉或肌注使用。

实施例5：药效学动物试验

1.材料与方法

1.1动物：健康雄性Wistar种大鼠60只，体重200～230g，由天津药物研究院实验动物中心提供。

1.2药品：黄芪冻干粉针剂，由天津药物研究院提供，批号为020108。

1.3实验方法：大鼠经腹腔注入氨基甲酸乙酯(1.6g/kg体重)麻醉。切开气管，插入气管套管作正压呼吸。分离左侧股静脉和右侧颈总动脉。左侧股静脉插管用于药物的注射，右侧颈总动脉插管至左心室内，通过CYS型压力传感器换能，连接至四道生理记录仪，记录左心室内压和左心室内压最大变化速率，并同步记录肢体II导联心电图。开胸暴露心脏，以左主干冠脉为标志，在左心耳根部下方2mm处穿5线结扎冠脉造成心肌缺血，30min后解除结扎，再灌注120min。

大鼠随机分为3组，即生理盐水对照组、给药低剂量组(25mg/kg)、给药高剂量组(100mg/kg)，给药速度为0.5ml.h-1。

2.实验结果：

2.1：心电图的变化：对照组大鼠结扎冠脉后，心电图ST段明显抬高；缺血—再灌注后无显著变化。3个治疗组在缺血—再灌注后与对照组比较，ST段的抬高明显下降。说明黄芪具有明显的改善心肌缺血的作用。

2.2心功能的变化：大鼠心肌缺血及再灌注的心功能变化见表1。对照组在缺血—再灌注后，LVSP，±LV dp/dtmax呈进行性下降。治疗组在缺血—再灌注60，90，120min时，与对照组比较，差异非常显著(P＜0.01)，其中以甲甙的作用最为显著。表明黄芪对缺血—再灌注所致的心功能损害具有较明显的保护作用。

本发明可用于临床治疗冠心病、心肌炎、心衰、脑梗塞等心脑血管病或肾炎、糖尿病慢性并发症等疾病。

表1、黄芪冻干粉针对大鼠心肌缺血—再灌注损伤的心功能影响

∑ST/ LVSP/ +LV dp/dt_max/ -LVdp/dtmax/

Mv kPa kPa.s^-1 kPa.s^-1

缺血前 0.156±0.085 19.66±2.21 885.48±42.42 608.16±55.52

对缺血30’ 0.344±0.082 15.32±2.16 672.78±38.14 454.66±63.36.

照再灌注30’ 0.373±0.081 17.05±3.25 704.80±60.29 497.22±82.18

组再灌注60’ 0.414±0.078 12.74±2.60 582.34±49.53 404.12±56.67

再灌注90’ 0.441±0.070 10.90±2.34 489.24±54.41 292.41±27.29

再灌注120’ 0.464±0.082 9.02±1.98 391.12±59.63 226.20±34.65

缺血前 0.150±0.052 19.86±2.56 917.40±72.91 667.36±34.04

低缺血30’ 0.396±0.081 15.92±2.30 726.68±59.25 542.04±53.25

剂再灌注30’ 0.354±0.085 17.55±3.36 774.56±40.18 571.60±85.02

量再灌注60’ 0.315±0.056^* 18.83±3.79^** 827.46±85.13^** 556.72±81.84^**

组再灌注90’ 0.273±0.052^** 21.15±3.25^** 915.54±105.90^** 598.30±62.92^**

再灌注120’ 0.238±0.094^** 22.58±3.71^** 941.34±128.56^** 587.66±85.83^**

缺血前 0.165±0.058 19.54±2.04 912.64±57.63 651.50±44.92

高缺血30’ 0.364±0.103 16.55±1.76 712.85±35.51 532.20±63.55

剂再灌注30’ 0.355±0.101 17.92±2.51 742.11±29.66 561.06±73.84

量再灌注60’ 0.314±0.095^* 17.90±3.20^* 755.42±57.14^** 553.58±76.25^**

组再灌注90’ 0.280±0.107^** 17.45±3.98^** 736.80±68.96^** 508.36±98.14^**

再灌注120’ 0.252±0.096^** 16.28±3.35^** 678.35±87.75^** 436.24±102.66^**注：①n＝8 与对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

②LVSP为左心室收缩压；+LV dp/dtmax为心室内压最大上升速率；-LVdp/dtmax为心室内压最大下降速率

实施例6：加速稳定性实验

对市售的黄芪注射液样品和黄芪冻干粉针剂按加速稳定性试验法(国家药品监督局《中药新药研究的技术要求》)进行了稳定性比较研究。稳定性试验考察的项目分别为性状、鉴别、pH值、澄明度、水分、含量测定等项，供加速稳定性试验的黄芪冻干粉针样品由天津药物研究院提供，样品批号分别为黄芪注射液：020114；黄芪冻干粉针011018。

1.材料与方法

1.1样品批号：020114(市售)、011018(天津药物研究院提供)

1.2方法

1)试验条件：37～40℃，相对湿度75％

2)考察时间：0月、2个月、3个月、6个月

3)试验开始时间：020114批为2002年4月3日，011018批为2001年10月18日

4)考察项目：

黄芪注射液：性状、鉴别、pH值、澄明度、黄芪甲甙含量测定；

黄芪冻干粉针剂：性状、鉴别、pH值、澄明度、水分、黄芪甲甙含量测定；

2.试验结果：如表2-1和2-2所示，市售的黄芪注射液在本试验条件下从第2个月取样已开始出现溶液浑浊、颜色加深等不稳定现象，而冻干粉针剂在本试验条件下很稳定。

本发明可避免药品因高热而分解变质；所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液的原有特性；含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；所得产品剂量可控，外观优良。该黄芪冻干粉针剂可用于临床治疗冠心病、心肌炎、心衰、脑梗塞等心脑血管病或肾炎、糖尿病慢性并发症等疾病。

表2-1样品加速稳定性试验报告

样品：黄芪注射液(批号：020714)

放置时间 0月 2个月 3个月 6个月

取样日期 2002.4.3 2002.6.3 2002.7.3 2002.10.3

性状棕黄色澄明液棕色，个别出现棕色，溶液个别深棕色，均出现

体略微浑浊出现淡黄色絮棕色絮状沉淀

状沉淀

鉴别合格合格合格合格

检查

1)pH 值 7.5 7.3 7.3 7.4

2)澄明度合格不合格不合格不合格

含量测定 0.1063 0.1032 0.1005 0.9826

(mg/ml)

表2-2样品加速稳定性试验报告

样品：黄芪冻干粉针(批号：011018)

放置时间 0月 2个月 3个月 6个月

取样日期 2001.10.18 2001.12.18 2002.01.18 2002.04.18

性状浅棕色粉末，易浅棕色粉末，易浅棕色粉末，易浅棕色粉末，易

溶于水溶于水溶于水溶于水

鉴别合格合格合格合格

检查

1)pH 值 7.2 7.2 7.3 7.2

2)澄明度合格合格合格合格

3)水分 3.4％ 3.0％ 3.2％ 2.9％

含量测定 0.168％ 0.169％ 0.166％ 0.169％

(mg/ml)

Claims

1、一种黄芪冻干粉针剂，其特征在于：它由黄芪提取物和冻干支持剂组成。

2、根据权利要求1所述的黄芪冻干粉针剂，其特征在于：所述黄芪提取物和冻干支持剂的重量比为1∶1～10∶1。

3、根据权利要求2所述的黄芪冻干粉针剂，其特征在于：所述黄芪提取物和冻干支持剂的重量比优选6∶1～3∶1。

4、根据权利要求1所述的黄芪冻干粉针剂，其特征在于：所述的冻干支持剂为水溶性冻干支持剂。

5、黄芪冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)制备黄芪提取物；

2)添加冻干支持剂：调节药液pH值至4～9，添加适量冻干支持剂；

3)除热原：加入0.01～0.5％(W/V)针剂用活性炭，在40℃～100℃保温5～30分钟，过滤，加入注射用水调整药液浓度；

4)冻干：将上述样品于冷冻干燥机内预冻，于-55～-40℃深冻，同时开启真空，在5～30小时内，将温度升至-25～-5℃，再用1～10小时，将温度升至10～60℃，继续保持真空1～10小时，即得。

6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述黄芪提取物可用下述方法制得：将黄芪药材用水溶液或者含水乙醇溶液进行提取，醇沉、水沉法精制即得。

7、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述调节药液pH值的范围优选6.5～7.5。

8、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的冻干支持剂为水溶性支持剂。

9、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述水溶性支持剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、蔗糖、和乳糖中的一种或几种。