CN107343889A - 一种用于治疗第1型或第2型糖尿病的蝙蝠蛾拟青霉菌发酵培养物 - Google Patents

Abstract

本发明是一种用于治疗第1型或第2型糖尿病的医药组合物及其制备方法，其中该医药组合物包含蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali)的固态或液态发酵培养物。

Description

一种用于治疗第1型或第2型糖尿病的蝙蝠蛾拟青霉菌发酵培 养物

技术领域

本发明是关于一种使用蝙蝠蛾拟青霉的发酵产物来治疗第1型及第2型糖尿病。

背景技术

糖尿病是一种代谢性疾病，糖尿病的成因为胰岛(Islands of Langerhans)的β细胞无法分泌足够的胰岛素荷尔蒙，或是因为肥胖使细胞对胰岛素不够敏感，所引起的慢性疾病。

胰岛素由胰脏的β细胞产生，将葡萄糖转换成肝醣，当胰岛素产量减少或功效下降，制造的肝醣减少，导致周边组织被利用的葡萄糖减少，血液循环中葡萄糖的移除减缓，血液中葡萄糖浓度增加，形成高血糖，过多的血糖无法完全由肾小管再吸收，于是尿液中的葡萄糖浓度增加，称为糖尿；胰岛素作用于肝脏、肌肉细胞、脂肪细胞，使人体的热量来源葡萄糖被细胞利用，胰岛素从形成、分泌到让需要的细胞使用，其中的任一环节发生问题，便会产生糖尿病。

胰岛素的主要功能就是把葡萄糖和脂肪转成能源或贮存在体内，当我们吃下食物，经过消化作用，血糖会渐渐升高，靠着胰脏分泌的胰岛素，将葡萄糖合成为肝醣，使血糖下降，使血液中的葡萄糖变为可供利用的能源，对不会生成胰岛素或胰岛素分泌部正常的人而言，无法将食物转换为身体可利用的营养与能源，人体的正常功能也就无法维持。

在临床上糖尿病被分为三类：第1型糖尿病(Type1Diabetes Mellitus，T1DM)是由于身体无法生产足够的胰岛素，也称为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin DependentDiabetes Mellitus，IDDM或青少年糖尿病；第2型糖尿病(Type2Diabetes Mellitus)始于胰岛素抵抗作用异常，也就是细胞对胰岛素的反应不敏感，随着病情的发生会进展为胰岛素的分泌减少而不足，也称为非胰岛素依赖型糖尿病(Non－insulin Dependent DiabetesMellitus，NIDDM)，或成人型糖尿病，病因是体重过重或缺乏运动，由于社会发展型态改变，饮食精致、运动量减少，使得潜在病人数量增加，在所有糖病人口中，第2型糖尿病的人数约占九成；其他的糖尿病如妊娠糖尿病，指过去没有糖尿病史但于怀孕期间血糖高于正常值的孕妇。

第1型糖尿病与第1型糖尿病的机制不同。第1型糖尿病可能因为基因或自体免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞，环境影响与病毒暴露也被认为与罹患第1型糖尿病有关；第2型糖尿病则为代谢疾病，其危险因子包括体重过重、不健康的饮食习惯、缺乏定时运动、年龄增加、高血压患者、特定种族，通常也具有家族成员病史，第2型糖尿病会造成葡萄糖耐受不良(IGT，血糖140～199mg/dl)，通常空腹血糖异常(血糖110～125mg/dl)被视为前期糖尿病。糖化血红素(HbA1c)是指葡萄糖与红血球中的血红素的结合，一般红血球的寿命为120天，葡萄糖附于血红素上，因此检查血中糖化血红素的浓度，可以反映最近2－3个月的血糖控制状况，一般人糖化血色素的正常值约为4－6％，糖尿病人宜控制在7％以下，平均血糖值与糖化血色素的换算如表1。

表1、平均血糖值与糖化血色素的对照表

糖化血色素	平均血糖值(mg/dl)
		6	126
7	154
		8	183
9	212
		10	240
11	269
		12	298

一般市售西药用于糖尿病控制，分为口服降血糖药物与注射胰岛素，其中口服降血糖药物的机制作用为：(1)刺激促进胰臓β细胞分泌胰岛素(加强β细胞对葡萄糖刺激而释放胰岛素的作用)、(2)抑制肝脏制造葡萄糖或抑制小肠对糖的吸收(降低对醣类的水解，延迟葡萄糖在消化道的吸收)及加强骨骼肌(改变氧化能力以增加胰岛素的敏感性)吸收利用葡萄糖、(3)降低肝脏、肌肉、脂肪、及组织的胰岛素阻抗性、(4)促进肠泌素激素作用，肠泌素主要由类胰高血糖激素胜肽(GLP－1)组成，因为GLP－1促进胰脏分泌胰岛素的作用是取决于葡萄糖浓度，当我们进食后，小肠会分泌肠泌素，使餐后血糖下降，当血糖变低时，肠泌素就不会再刺激胰脏分泌胰岛素，就不会造成低血糖加剧；降血糖药物常见有低血糖、体重增加、肠道不适、腹泻呕吐、白血球异常、肝功能异常、及过敏等副作用。

依作用机制分类，可将口服降血糖药物分为以下几大类：(1)磺酰尿素类(Sulfonylurea)，主要作用为促进胰脏分泌胰岛素；副作用则有低血糖、体重增加、白血球下降、胆汁淤积性黄疸等，灭糖尿锭(minidiab)属于此类；(2)双胍类(Biguanides)，主要作用为抑制食欲及肠胃道葡萄糖吸收、抑制肝脏葡萄糖释出、增加胰岛素敏感性，副作用则有较常见的厌食、呕吐、腹泻等腹部不适及较罕见的乳酸中毒、维他命B12缺乏，迪化糖锭(diaformin)属于此类；(3)α－Glucosidase抑制剂，主要作用为抑制多醣类分解成单醣、延迟葡萄糖在肠道的吸收速率，副作用则有胃肠胀气、腹泻、排气、肝功能异常等；(4)Thiazolidinedione(TZD)类制剂，主要作用为调节胰岛素敏感性，副作用则有轻微至中度水肿、体重增加、血浆容积增加造成血红素、血比容及中性白血球稍微下降、少数肝脏酵素上升；(5)Glinides类制剂，主要作用为快速、短效刺激胰岛素分泌，副作用则易导致低血糖；(6)DDPIV抑制剂，主要作用为刺激胰岛素分泌，抑制升糖素分泌，副作用则易导致过敏；(7)Incretin肠泌素类，主要作用为刺激胰岛素分泌，增加胰臓制造胰岛素及抑制胰臓制造升糖素(glucagon)，可能的副作用包含过敏反应、肠胃道不适、急性胰脏炎等。

根据国际糖尿病联盟International Diabetes Federation(IDF)2014统计，罹患糖尿病以40～59岁年龄层人数最多，全球目前有3.87亿人口患有糖尿病，流行率为8.3％，每12人中有1人患有糖尿病，其中预计到2035年时罹病人数将会上升53％至5.92亿人，值得注意的是依据统计全球仍有46.3％人口量因未检测而不知罹患已糖尿病，其中罹患第2型糖尿病人数在世界各地均持续增加，预估2035年时，各区的2型糖尿病罹患率在非洲上升93％、中东及北非上升85％、东南亚上升64％、中南美上升55％、西太平洋上升46％、欧洲上升33％、北美及加勒比海上升30％，依3.87亿人类患有糖尿病比例而言，西太平洋地区占1.38亿成长46％将超过2亿人口(其中包含中国有超过9千6佰万人口罹患)，研究更显示，大陆18－29岁的青年族群有40％濒临罹病边缘、30－39岁族群的比例则为47％，也就是说，中国半数成人(相当于4.934亿人)的血糖偏高，处于糖尿病前期(pre－diabetic state)，值得医药界重视，而在2014年全球计有4千9百万人类死于糖尿病，也就是平均每7秒就有1人死于糖尿病，其中77％罹患糖尿病居住在中低收入的国家，全世界医疗费用有1/9花费在治疗糖尿病，2014年所花费于糖尿病的医疗费用达美金6120亿元。由于以西药治疗糖尿病有许多副作用，更有许多人因为对西药的恐惧，拒绝吃药或不按时服药导致血糖无法控制而引起更严重的后遗症。

目前中医治疗糖尿病亦尚无有效控制糖尿病的药物，中国专利CN103126028A是一种适合糖尿病人或准糖尿病人饮用的口服液或饮料，从金张从正、明李时珍用煮茧汤治疗消渴出发，利用现代缫丝工业产生的桑蚕丝胶液或丝胶成品配制的丝胶液，用虫草类菌物进行生物处理，可制成饮料用于糖尿病、糖尿病并发症的预防和治疗；中国专利CN1520878一种营养保健口服液的制备方法，深层发酵培养富铬冬虫夏草菌丝体，再经酶解、提取和经粉碎、浸提和过滤制得的中草药提取液为主要原料配制成，该方法的制成品不仅营养全面，并含有多种有效生物活性物质，易被人体所吸收有利于提高机体免疫力，具有防治糖尿病功效。

自古冬虫夏草被认为是养生珍品可能对糖尿病有帮助，目前已有技术认为服食虫草类口服液，可以预防或治疗糖尿病，但多是直接以子实体或菌丝体直接加工获得，对于体质敏感者服食冬虫夏草可能会出现口干、恶心及腹泻等副作用，甚至有的冬虫夏草子实体被检验出含有重金属与农药，因此如果能够由冬虫夏草中，提取一菌种并进一步发酵培养，除菌丝体还可获得发酵生成产物，则可能解决上述问题。中国中医科学院中药研究所于1982年从云南采集的冬虫夏草样品上，分离获得超过10个菌株，其中一种Cs－4菌株为蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali Chen&Dai)，被认为具有多种冬虫夏草的功效。

为了弥补现有技术的不足，本发明在此利用冬虫夏草分离出的蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali)，如何经发酵培养增加蝙蝠蛾拟青霉菌治疗糖尿病的功效，即成为本发明在此欲解决的一重要课题。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种用于治疗第1型或第2型糖尿病的医药组合物，其中该医药组合物包含蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali)的发酵培养物。

为达前述发明目的，其中该蝙蝠蛾拟青霉菌的保藏编号为CGMCC3.7908。

为达前述发明目的，其中该发酵培养物为该蝙蝠蛾拟青霉菌的固态发酵培养物，该固态发酵培养物是将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于包含下列至少一种的固态培养基发酵后获得：大米、大豆、黑豆、小麦、大麦、黑麦、荞麦、燕麦、玉米、薏仁、山药、马铃薯、甘薯、树薯、荸荠、姜黄、芋头、葛郁金、莲藕、莲子、蘑芋、食用美人蕉、菊芋、高粱、蚕蛹、麸皮及米糠。

为达前述发明目的，其中发酵培养物系为该蝙蝠蛾拟青霉菌的液态发酵培养物，该液态发酵培养物系将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于含有马铃薯淀粉(potato starch)与0.5％(w/v)酵母萃取物粉末(yeast extract power)的液态培养基发酵后获得。

为达前述发明目的，其中该液态发酵培养物包含蝙蝠蛾拟青霉菌丝体。

为达前述发明目的，其中该液态发酵培养物包含去除蝙蝠蛾拟青霉菌丝体的发酵液。

为达前述发明目的，其中该发酵培养物经干燥后低温纳米研磨成粉末，该粉末粒径小于100纳米。

为达前述发明目的，其中该医药组合物是以胶、喷剂、软锭剂、锭剂、可分散性片剂或其他食品及药学上可行的形式投予。

本发明之另一目的为提供一种可治疗第1型及第2型糖尿病蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali)发酵培养物的制备方法，

(1)发酵培养：蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali)经由固态发酵培养或液态发酵培养生成发酵培养物；

(2)发酵培养物经由干燥与研磨成发酵培养物粉末。

为达前述发明目的，其中该蝙蝠蛾拟青霉菌的保藏编号为CGMCC3.7908。

为达前述发明目的，其中该发酵培养物粉末的粒径小于100纳米。

为达前述发明目的，其中该发酵培养物为该蝙蝠蛾拟青霉菌的固态发酵培养物，该固态发酵培养是将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于包含下列至少一种的固态培养基发酵：大米、大豆、黑豆、小麦、大麦、黑麦、荞麦、燕麦、玉米、薏仁、山药、马铃薯、甘薯、树薯、荸荠、姜黄、芋头、葛郁金、莲藕、莲子、蘑芋、食用美人蕉、菊芋、高粱、蚕蛹、麸皮及米糠。

为达前述发明目的，其中发酵培养物为该蝙蝠蛾拟青霉菌的液态发酵培养物，其中该液态发酵培养是将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于含有马铃薯淀粉(potato starch)与0.5％(w/v)酵母萃取物粉末(yeast extract power)的液态培养基发酵。

为达前述发明目的，其中该发酵培养物包含蝙蝠蛾拟青霉菌丝体。

为达前述发明目的，其中该液态发酵培养物包含去除蝙蝠蛾拟青霉菌丝体之发酵液。

为达前述发明目的，其中该发酵培养物粉末装于胶囊中以供服用。

附图说明

图1为大豆固态培养基发酵产物对第1型、第2型糖尿病大鼠血糖的影响。

图2为黑豆固态培养基发酵产物对第1型、第2型糖尿病大鼠血糖的影响。

图3为大米固态培养基发酵产物对第1型、第2型糖尿病大鼠血糖的影响。

图4为液态培养基发酵产物对第1型、第2型糖尿病大鼠糖化血红素的影响。

具体实施方式

本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。

本发明所使用的蝙蝠蛾拟青霉菌购自于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为CGMCC3.7908。

实验大鼠品系为雄性维斯塔尔(Wistar，8周大，体重250±20公克)，大鼠随机分为正常组(40只)以及糖尿病组(130只)，正常组大鼠喂食一般饲料，糖尿病组大鼠喂食高脂肪饲料。糖尿病的诱发是在喂食2个月高脂肪饲料后，腹腔注射30mg/kg STZ溶液(浓度30mg/ml配于0.1M柠檬酸缓冲液中)，腹腔注射后第17天，进行葡萄糖耐受试验，首先大鼠禁食15小时，腹腔注射葡萄糖溶液(0.5g/kg)与胰岛素(0.2U/kg)，若于腹腔注射后的60～90分钟期间，血糖恢复或低于注射葡萄糖/胰岛素前的血糖值，表示大鼠具有正常的胰岛素调节功能，分组为「第1型糖尿病大鼠」，若于腹腔注射后的120分钟，血糖大低于注射葡萄糖/胰岛素前的血糖值，表示大鼠具有胰岛素抵抗性，分组为「第2型糖尿病大鼠」。采取大鼠尾部静脉血液，若30、120分钟的血糖大于200mg/dL定义为高血糖症，介于150～200mg/dL则为葡萄糖恒定不良。血糖浓度侦测是以血糖测试条(Bayer Incorporation)搭配血糖仪(BayerIncorporation)使用。

实施例1

蝙蝠蛾拟青霉菌的大豆固态培养基发酵产物对血糖的影响

取100公克的大豆(soy)，在4℃下以2至3倍体积的水浸泡4小时，加入100毫升含有2％(w/v)蛋白胨的0.1％(w/v)KH₂PO₄溶液，于121℃、1.5大气压力下灭菌30分钟，当温度降至室温后，放入3毫升的蝙蝠蛾拟青霉菌(购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号CGMCC3.7908)接种，于17℃下放置20天，之后将大豆固态培养基发酵产物冷冻干燥再研磨成粉末，即为大豆发酵菌粉，将大豆发酵菌粉以经过灭菌的逆渗透水调配为大豆发酵菌粉溶液用于后续动物实验。大鼠喂食含有大豆发酵菌粉溶液(60mg/kg)，之后的第30分钟，腹腔注射葡萄糖溶液(0.5g/kg)，注射后的第0、30、60、90、120分钟采取尾部静脉血液，侦测血糖值，以灭糖尿(800mg/kg)与迪化糖(1500mg/kg)作为药物对照组，大鼠不喂食大豆发酵菌粉溶液为一般对照组(对照组)，结果如图1所示，以对照组为100％，正常组的大鼠，不论是否有喂食大豆发酵菌粉溶液，其血糖浓度都在正常的范围(80－120mg/dL)内；第1型糖尿病的大鼠，喂食大豆发酵菌粉溶液组血糖浓度改变量低，血糖虽先有上升，但120分钟时已恢复正常范围，降低血糖效果较灭糖尿组佳，而迪化糖组则使血糖快速降低，由于大豆发酵菌粉溶液组使第1型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测大豆发酵菌粉溶液可以经由刺激胰岛素分泌或降低葡萄糖肠道吸收达到稳定血糖效果；第2型糖尿病的大鼠，喂食大豆发酵菌粉溶液组，血糖于30分钟时上升，但120分钟时已恢复正常范围，降低血糖效果较灭糖尿、迪化糖组佳，由于大豆发酵菌粉溶液组使第2型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测大豆发酵菌粉溶液可以经由降低葡萄糖肠道吸收、或增加胰岛素敏感性达到稳定血糖效果；大豆发酵菌粉溶液对第1型及第2型糖尿病均有稳定血糖效果。本大豆固态培养基发酵实验中使用的蝙蝠蛾拟青霉菌为CGMCC3.7908菌株，也可以其他品系的蝙蝠蛾拟青霉菌取代。

实施例2

蝙蝠蛾拟青霉菌的黑豆固态培养基发酵产物对血糖的影响

取100公克的黑豆(black bean)，在4℃下以2至3倍体积的水浸泡4小时，加入100毫升含有2％(w/v)蛋白胨的0.1％(w/v)KH₂PO₄溶液，于121℃、1.5大气压力下灭菌30分钟，当温度降至室温后，放入3毫升的蝙蝠蛾拟青霉菌(购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号CGMCC3.7908)以接种，于17℃下放置20天，之后将黑豆固态培养基发酵产物冷冻干燥再研磨成粉末，即为黑豆发酵菌粉，将黑豆发酵菌粉以经过灭菌的逆渗透水调配用于后续动物实验。大鼠喂食含有黑豆发酵菌粉溶液(60mg/kg)，之后的第30分钟，腹腔注射葡萄糖溶液(0.5g/kg)，注射后的第0、30、60、90、120分钟采取尾部静脉血液，侦测血糖值，以灭糖尿(800mg/kg)与迪化糖(1500mg/kg)作为药物对照组，大鼠不喂食黑豆发酵菌粉溶液为一般对照组(对照组)，结果如图2所示，以对照组为100％，正常组的大鼠，不论是否有喂食黑豆发酵菌粉溶液，其血糖浓度都在正常的范围(80－120mg/dL)内；第1型糖尿病的大鼠，喂食黑豆发酵菌粉溶液组血糖浓度改变量低，血糖虽先有上升，但120分钟时已恢复正常范围，而迪化糖组则使血糖快速降低，由于黑豆发酵菌粉溶液组使第1型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测黑豆发酵菌粉溶液可以经由刺激胰岛素分泌或降低葡萄糖肠道吸收达到稳定血糖效果；第2型糖尿病的大鼠，喂食黑豆发酵菌粉溶液组，血糖于30分钟时上升，但120分钟时已恢复正常范围，降低血糖效果较灭糖尿、迪化糖组佳，由于黑豆发酵菌粉溶液组使第2型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测黑豆发酵菌粉溶液可以经由降低葡萄糖肠道吸收、或增加胰岛素敏感性达到稳定血糖效果；黑豆发酵菌粉溶液对第1型及第2型糖尿病均有稳定血糖效果。本黑豆固态培养基发酵实验中使用的蝙蝠蛾拟青霉菌为CGMCC3.7908菌株，也可以其他品系的蝙蝠蛾拟青霉菌取代。

实施例3

蝙蝠蛾拟青霉菌的大米固态培养基发酵产物对血糖的影响

取100公克的大米(rice)，在4℃下以2至3倍体积的水浸泡4小时，加入100毫升含有2％(w/v)蛋白胨的0.1％(w/v)KH₂PO₄溶液，于121℃、1.5大气压力下灭菌30分钟，当温度降至室温后，加入3毫升的蝙蝠蛾拟青霉菌(购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号CGMCC3.7908)接种，于17℃下放置20天，之后将大米固态培养基发酵产物冷冻干燥再研磨成粉末，即为大米发酵菌粉，将大米发酵菌粉以经过灭菌的逆渗透水调配为大米发酵菌粉溶液用于后续动物实验。大鼠喂食含有大米发酵菌粉溶液(60mg/kg)，之后的第30分钟，腹腔注射葡萄糖溶液(0.5g/kg)，注射后的第0、30、60、90、120分钟采取尾部静脉血液，侦测血糖值，以灭糖尿(800mg/kg)与迪化糖(1500mg/kg)作为药物对照组，大鼠不喂食大米发酵菌粉溶液为一般对照组(对照组)，结果如图3所示，以对照组为100％，正常组的大鼠，不论是否有喂食大米发酵菌粉溶液，其血糖浓度都在正常的范围(80－120mg/dL)内；第1型糖尿病的大鼠，喂食大米发酵菌粉溶液组血糖浓度改变量低，血糖虽先有上升，但120分钟时已恢复正常范围，降低血糖效果较灭糖尿组佳，而迪化糖组则使血糖快速降低，由于大米发酵菌粉溶液组使第1型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测大米发酵菌粉溶液可以经由刺激胰岛素分泌或降低葡萄糖肠道吸收达到稳定血糖效果；第2型糖尿病的大鼠，喂食大米发酵菌粉溶液组，血糖于30分钟时上升，但120分钟时已恢复正常范围，降低血糖效果较灭糖尿、迪化糖组佳，由于大米发酵菌粉溶液组使第2型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测大米发酵菌粉溶液可以经由降低葡萄糖肠道吸收、或增加胰岛素敏感性达到稳定血糖效果。大米发酵菌粉溶液对第1型及第2型糖尿病均有稳定血糖效果，且对血糖控制效果较大豆、黑豆发酵菌粉更好。固态发酵除使用大米、大豆、黑豆外，也可以取代为小麦、大麦、黑麦、荞麦、燕麦、玉米、薏仁、山药、马铃薯、甘薯、树薯、荸荠、姜黄、芋头、葛郁金、莲藕、莲子、蘑芋、食用美人蕉、菊芋、高粱、蚕蛹、麸皮及米糠中任一者。本大米固态培养基发酵实验中使用的蝙蝠蛾拟青霉菌为CGMCC3.7908菌株，也可以其他品系的蝙蝠蛾拟青霉菌取代。

实施例4

蝙蝠蛾拟青霉菌的液态培养基发酵产物对血糖的影响

液态培养基(含有3％(w/v)马铃薯淀粉(potato starch)、0.5％(w/v)酵母萃取物粉末(yeast extract power)、0.05％(w/v)MgSO₄·7H₂O、0.05％(w/v)KH₂PO₄，pH值为7)，容量为5公升的发酵槽中装有3公升培养基，于121℃、1.5大气压力下灭菌30分钟，当温度降至室温后，放入100毫升的蝙蝠蛾拟青霉菌(购自中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号CGMCC3.7908)接种物，于17℃下(搅拌速率为110rpm)培养7天，收集发酵培养后的产物，以3000rpm离心15分钟，离心后下层的为菌丝体产物，上层为发酵液产物，菌丝体产物经冷冻干燥后研磨成粉末，即为菌丝体产物粉，将菌丝体产物粉以经过灭菌的逆渗透水调配为菌丝体产物溶液用于后续动物实验。大鼠喂食含有菌丝体产物溶液(60mg/kg)，之后的第30分钟，腹腔注射葡萄糖溶液(0.5g/kg)，注射后的第0、30、60、90、120分钟采取尾部静脉血液，侦测血糖值，以灭糖尿(800mg/kg)与迪化糖(1500mg/kg)作为药物对照组，大鼠不喂食菌丝体产物或发酵液产物为一般对照组(对照组)，结果如图4所示，以对照组为100％，第1型糖尿病的大鼠，喂食菌丝体产物、发酵液产物、灭糖尿、迪化糖的组别血糖浓度的增加比对照组低，表示菌丝体产物、发酵液产物对第1型糖尿病均有稳定血糖效果，其中以喂食发酵液产物对血糖控制效果最佳，血糖虽先有上升，但120分钟时已恢复正常范围，降低血糖效果较灭糖尿组佳，而迪化糖组则使血糖快速降低，由于菌丝体产物、发酵液产物组使第1型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测菌丝体产物、发酵液产物可以经由刺激胰岛素分泌或降低葡萄糖肠道吸收达到稳定血糖效果；第2型糖尿病的大鼠，喂食菌丝体产物、发酵液产物、灭糖尿、迪化糖的组别血糖浓度的增加比对照组低，其中以喂食发酵液产物对血糖控制效果最佳，血糖于30分钟、120分钟都维持在复正常范围，由于菌丝体产物、发酵液产物组使第2型糖尿病大鼠血糖浓度改变量低，推测菌丝体产物、发酵液产物可以经由降低葡萄糖肠道吸收、或增加胰岛素敏感性达到稳定血糖效果。本液态培养基发酵实验中使用的蝙蝠蛾拟青霉菌为CGMCC3.7908菌株，也可以其他品系的蝙蝠蛾拟青霉菌取代。

实施例5

服食蝙蝠蛾拟青霉菌对糖尿病之糖化血色素的影响

蝙蝠蛾拟青霉菌(Paecilomyces hepiali)经由固态发酵培养或液态发酵培养生成发酵培养物，经冷冻干燥后进行低温奈米研磨成粉末，低温纳米研磨全程温度小于35℃以避免破坏蛋白质与营养素的活性，低温纳米研磨成小于100纳米的粉末以增加人体吸收度，粉末装于胶囊中即为蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊(每粒500毫克)。随机征选试食者10人，男女各5人，年龄介于45～80岁，侦测服食蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊对糖化血红素(HbA1c)的影响，结果如表2，糖化血红素是指葡萄糖与红血球中的血红素的结合，一般红血球的寿命为120天，葡萄糖附于血红素上，因此检查血中糖化血红素的浓度，可以反映最近2-3个月的血糖控制状况，2015年美国糖尿病协会建议成人「糖化血红素」目标为小于7％。糖化血色素大于8％的试食者，早晚各于饭前服用2粒蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊，连续服用15天，糖化血色素小于8％的试食者，早上于饭前服用2粒、晚上于饭前服用1粒蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊，连续服用20天，服食期间不停用原本的血糖控制药物，服用前后糖化血红素变化如比1所示，服食前糖化血色素介于6.5％～12.5％，服食蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊后，糖化血红素平均降低4.7％，其中8人糖化血红素降低1.4～10.4％、1人糖化血红素降没有改变、1人糖化血红素升高，其中糖化血色素升高者于期间未按时服用血糖控制药物及蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊，此外糖化血红素值均降低，可知服食蝙蝠蛾拟青霉菌对稳定血糖有很好的影响。本胶囊使用的蝙蝠蛾拟青霉菌为CGMCC3.7908菌株，也可以其他品系的蝙蝠蛾拟青霉菌取代。

表2、服食蝙蝠蛾拟青霉菌胶囊对试食者化血色素之影响

上列详细说明系针对本发明的可行实施例的具体说明，惟该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明技艺精神所为之等效实施或变更，均应包含于本案的专利范围中。

上述多项功效，实属充分符合新颖性及进步性的法定专利要件，爰依法提出申请，恳请贵局核准本件发明专利申请案，以励发明。

Claims (17)

1.一种用于治疗第1型或第2型糖尿病的医药组合物，其中该医药组合物包含蝙蝠蛾拟青霉菌的发酵培养物。

2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述蝙蝠蛾拟青霉菌的保藏编号为CGMCC3.7908。

3.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述发酵培养物为所述蝙蝠蛾拟青霉菌的固态发酵培养物，所述固态发酵培养物是将所述蝙蝠蛾拟青霉菌接种于包含下列至少一种的固态培养基发酵后获得：大米、大豆、黑豆、小麦、大麦、黑麦、荞麦、燕麦、玉米、薏仁、山药、马铃薯、甘薯、树薯、荸荠、姜黄、芋头、葛郁金、莲藕、莲子、蘑芋、食用美人蕉、菊芋、高粱、蚕蛹、麸皮及米糠。

4.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述发酵培养物为该蝙蝠蛾拟青霉菌的液态发酵培养物，所述液态发酵培养物是将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于含有马铃薯淀粉与0.5％(w/v)酵母萃取物粉末的液态培养基发酵后获得。

5.根据权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，所述液态发酵培养物包含蝙蝠蛾拟青霉菌丝体。

6.根据权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，所述液态发酵培养物包含去除蝙蝠蛾拟青霉菌丝体的发酵液。

7.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，所述发酵培养物经干燥后研磨成粉末。

8.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，所述粉末粒径小于100纳米。

9.根据权利要求1～6任意一项所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物以胶、喷剂、软锭剂、锭剂、可分散性片剂或其他食品及药学上可行的形式投予。

10.一种可治疗第1型及第2型糖尿病蝙蝠蛾拟青霉菌发酵培养物的制备方法，

发酵培养：蝙蝠蛾拟青霉菌经由固态发酵培养或液态发酵培养生成发酵培养物；

发酵培养物经由干燥与研磨成发酵培养物粉末。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述蝙蝠蛾拟青霉菌的保藏编号为CGMCC3.7908。

12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养物粉末的粒径小于100纳米。

13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养物为所述蝙蝠蛾拟青霉菌的固态发酵培养物，所述固态发酵培养是将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于包含下列至少一种的固态培养基发酵：大米、大豆、黑豆、小麦、大麦、黑麦、荞麦、燕麦、玉米、薏仁、山药、马铃薯、甘薯、树薯、荸荠、姜黄、芋头、葛郁金、莲藕、莲子、蘑芋、食用美人蕉、菊芋、高粱、蚕蛹、麸皮及米糠。

14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养物为该蝙蝠蛾拟青霉菌的液态发酵培养物，其中所述液态发酵培养是将该蝙蝠蛾拟青霉菌接种于含有马铃薯淀粉与0.5％(w/v)酵母萃取物粉末的液态培养基发酵。

15.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养物包含蝙蝠蛾拟青霉菌丝体。

16.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述液态发酵培养物包含去除蝙蝠蛾拟青霉菌丝体的发酵液。

17.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养物粉末装于胶囊中。