CN104819622A - 一种乳糖酸红霉素的冻干方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃；在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。本发明采用先快后慢的加热方式，使得到的乳糖酸红霉素产品中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。

Description

一种乳糖酸红霉素的冻干方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种乳糖酸红霉素的冻干方法。

背景技术

乳糖酸红霉素为红霉素的乳糖醛酸盐(Lactobionate)。乳糖酸红霉素吸收后水解，释放出活性成分红霉素。红霉素可透过细菌细胞膜，在接近供位与细菌核糖体可逆性集合，阻断转移核糖核酸结合至供位，同时也阻断多肽链自受位至供位的位移，使细菌细胞蛋白合成收到抑制，从而起到抗菌作用。乳糖酸红霉素作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；单核细胞增多性李斯特菌病等。

红霉素中含有一些红霉素相关物质，如存在红霉素A、红霉素B、红霉素C等几种异构体，还含有红霉素烯醇醚。红霉素的几种异构体具有相似的理化性质，其中红霉素A的抗菌活性最强，红霉素B、红霉素C的抗菌活性只有红霉素A的30％～60％，且红霉素C还存在毒性。

注射用乳糖酸红霉素是现有技术中常用的乳糖酸红霉素的剂型，现有技术常采用冻干方法制备注射用乳糖酸红霉素。如降温至-50℃以下，抽真空，将乳糖酸红霉素溶液制品预冻约240分钟；再以3℃/h的速度升温至60℃，周期约2200分钟，得到注射用乳糖酸红霉素。这种方法得到的产品水分含量合格，成品无萎缩，但是冻干周期约为2500min，时间较长。再如降温至-55℃以下，开始抽真空，预冻约450分钟；以8℃/h的速度从-50℃以下升至70℃，周期约900分钟，得到注射用乳糖酸红霉素。这种方法缩短了冻干周期，冻干周期约为1350min，时间较短，但是容易出现成品萎缩和水分含量升高的情况。现有技术公开的乳糖酸红霉素冻干方法不能兼顾乳糖酸红霉素的质量和冻干工艺时间。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乳糖酸红霉素的冻干方法，本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素成品质量较高，且冻干周期缩短。

本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：

将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；

在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；

以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃；

在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。

优选的，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为5℃/h～15/h。

优选的，所述第一升温速率为10℃/h～20℃/h。

优选的，所述第二升温速率为2℃/h～8℃/h。

优选的，所述第二温度为0℃±5℃。

优选的，所述第四温度为50℃～55℃。

优选的，所述保温的时间为250min～350min。

优选的，所述降温的速率为5℃/h～10℃/h；

优选的，所述第一温度为-35℃～-45℃。

优选的，所述真空条件的真空度为50ubar～150ubar。

优选的，所述将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度具体为：

将乳糖酸红霉素溶液样品由0℃～8℃降温至第一温度。

本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃；在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。本发明提供的方法在升温的过程中，采用先快后慢的加热方式，控制第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，使得乳糖酸红霉素中的有关物质含量下降，水分含量降低；而且，本发明在升温后，将得到的产品在不低于第三温度的条件下保温，进一步减少了其中有关物质的含量，从而使得本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素产品中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。而且，与现有技术公开的乳糖酸红霉素冻干方法相比，本发明提供的方法不会出现喷瓶、样品萎缩、样品颜色加深的现象，且缩短了冻干周期；保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。

具体实施方式

本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：

将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；

在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；

以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃；

在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。

本发明提供的方法在升温的过程中，采用先快后慢的加热方式，控制第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，使得乳糖酸红霉素中的有关物质含量下降，水分含量降低；而且，本发明在升温后，将得到的产品在不低于第三温度的条件下保温，进一步减少了其中有关物质的含量，从而使得本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素产品中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。

而且，与现有技术公开的乳糖酸红霉素冻干方法相比，本发明提供的方法不会出现喷瓶、样品萎缩、样品颜色加深的现象，且缩短了冻干周期；保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。

本发明将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃。本发明对所述乳糖酸红霉素溶液样品的浓度和来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的乳糖酸红霉素待冻干样品即可；如在本发明的实施例中，所述乳糖酸红霉素溶液样品的浓度可具体为71000U/mL。本发明优选将所述乳糖酸红霉素溶液样品置于0℃～8℃的环境中，再降温至第一温度；更优选置于1℃～6℃的环境中，最优选为置于2℃～5℃的环境中。在本发明中，所述第一温度优选为-35℃～-45℃，更优选为-35℃～-41℃，最优选为-35℃～-36℃。在本发明中，所述降温的速率优选为5℃/h～10℃/h，更优选为6℃/h～8℃/h。在本发明中，降温至所述第一温度用时优选为210min～636min，更优选为250min～550min，最优选为300min～400min。

本发明对所述乳糖酸红霉素溶液样品进行冻干采用的设备没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的冻干机即可。在本发明的实施例中，先开启冷冻机的冷冻机组，将冻干箱温度降至0℃～8℃，再降乳糖酸红霉素溶液样品推入真空冷冻干燥机内；然后以上述降温速率将样品温度降至第一温度。

降温至第一温度后，本发明在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升至第二温度；再以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃。本发明采用先快后慢的加热方式，解决了现有技术中存在的样品中有关物质含量升高、喷瓶、水分含量升高、萎缩的问题，而且缩短了冻干周期。

本发明在真空条件下，先将乳酸红霉素溶液样品的温度以第一升温速率从所述第一温度升温至第二温度。在本发明中，所述真空条件为升华干燥的条件，所述升华干燥的真空度优选为50ubar～150ubar，更优选为60ubar～120ubar，最优选为80ubar～100ubar。在本发明中，所述升华干燥去除产品中的游离水，所述游离水会与产品以物理键即次价键(如范德华力)集合。在本发明中，所述第二温度优选为0℃±5℃，更优选为0℃±3℃，最优选为0℃±2℃。在本发明中，所述第一升温速率优选为10℃/h～20℃/h，更优选为13℃/h～18℃/h。在本发明中，由第一温度升温至第二温度用时优选为100min～300min，更优选为150min～250min，最优选为180min～220min。

升温至第二温度后，本发明以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃。在本发明中，所述第三温度优选为45℃～50℃。在本发明中，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值优选为5℃/h～15℃/h，更优选为8℃/h～12℃/h。在本发明中，所述第二升温速率优选为2℃/h～8℃/h，更优选为3℃/h～7℃/h，最优选为4℃/h～5℃/h。在本发明中，由第二温度升温第三温度用时优选为300min～1650min，更优选为400min～1500min，最优选为600min～800min。

在本发明的实施例中，可具体在降温至第一温度后，开启真空泵，在真空条件下，开启电加热，关闭冷冻机组，采用上述先快后慢的升温技术方案进行升温。

升温至第三温度后，本发明将得到的样品在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。在本发明中，所述第四温度与所述第三温度的差值优选为5℃～10℃。具体的，在本发明中，所述第四温度优选为50℃～55℃，保温温度控制在50℃～55℃能够减少样品中有关物质组分的含量，提高得到产品中红霉素A的含量。在本发明中，所述保温时间优选为250min～350min，更优选为270min～330min，最优选为280min～300min。

在本发明中，所述保温为解析干燥过程，所述解析干燥除去产品中的结晶水，所述结晶水会以氢键等方式与主体产品结合。在本发明中，所述保温的真空度优选为150ubar～500ubar，更优选为160ubar～300ubar，最优选为180ubar～250ubar。

在本发明的实施例中，优选在保温结束后，关闭真空泵和电加热，压塞、出箱，得到乳糖酸红霉素冻干样品。

本发明提供了一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃；在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。本发明提供的方法在升温的过程中，采用先快后慢的加热方式，控制第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，使得乳糖酸红霉素中的有关物质含量下降，水分含量降低；而且，本发明在升温后，将得到的产品在不低于第三温度的条件下保温，进一步减少了其中有关物质的含量，从而使得本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素产品中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。

而且，与现有技术公开的乳糖酸红霉素冻干方法相比，本发明提供的方法不会出现喷瓶、样品萎缩、样品颜色加深的现象，且缩短了冻干周期；保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的乳糖酸红霉素的冻干方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

下述实施例中，乳糖酸红霉素溶液的浓度为71000U/ml，灌装于1000支玻瓶中，各实施例中250支样品；

在下述实施例中，杂质1是一种在质量标准中规定了明确的限度并单独进行控制的结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认，将其命名为杂质1；

单杂质是指除去红霉素A、B、C组分、红霉素烯醇醚、杂质1以外的杂质中杂质峰面积最大的单个杂质；

杂质和是指除去红霉素A、B、C组分、红霉素烯醇醚、杂质1以外的杂质中杂质峰面积的总和。

实施例1

开启冻干机制冷将冻干箱温度降至3℃，将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，以8℃/h的降温速度将制品温度降至-35℃，用时285min，然后开启真空泵；

开启电加热，关闭冷冻机组，以13℃/h的升温速度将制品温度升至0℃左右，用时161.5min，再以4℃/h的升温速率将制品温度升至50℃，用时750min；

在50℃的温度条件下保温300min，然后关闭真空泵，关闭电加热；

压塞、岀箱，得到乳糖酸红霉素成品。

本实施例工艺用时1496.5min。

本发明检测得到的乳糖酸红霉素成品的质量，采用1mL甲醇溶解10mL乳糖酸红霉素成品溶解后，用磷酸盐缓冲液和甲醇混合溶液定量稀释成每1mL中约含红霉素4mg的溶液，作为供试品溶液，其中磷酸盐缓冲液的pH值为7.0，磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为15:1；

精密量取供试品溶液5mL，置于100mL量瓶中，用上述磷酸盐缓冲液和甲醇混合溶液稀释到刻度，摇匀，作为对照溶液；

照红霉素A组分项下的色谱条件，色谱条件参见《中国药典》(2010版)，取对照溶液20μL，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的50％，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的5倍；

红霉素B按校正后的峰面积计算(乘以校正因子0.7)和红霉素C峰面积均不得大于对照溶液主峰面积(5.0％)；

供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除乳糖酸外(约为2分钟)，红霉素烯醇醚和杂质1按校正后的峰面积计算(分别乘以校正因子0.09、0.15)和其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(3.0％)；

其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(5.0％)，供试品溶液应临用前新配，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.01倍的峰可忽略不计。

测试结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的乳糖酸红霉素成品质量检测结果。

实施例2

开启冻干机制冷将冻干箱温度降至5℃，将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，以10℃/h的降温速度将制品温度降至-38℃，用时258min，然后开启真空泵；

开启电加热，关闭冷冻机组，以18℃/h的升温速度将制品温度升至0℃左右，用时126.7min，再以5℃/h的升温速率将制品温度升至55℃，用时660min；

在55℃的温度条件下保温280min，然后关闭真空泵，关闭电加热；

压塞、岀箱，得到乳糖酸红霉素成品。

本实施例工艺用时1324.7min。

本发明采用实施例1中的检测方法对本实施例得到的乳糖酸红霉素成品的质量进行检测，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的乳糖酸红霉素成品质量检测结果。

实施例3

开启冻干机制冷将冻干箱温度降至8℃，将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，以5℃/h的降温速度将制品温度降至-45℃，用时636min，然后开启真空泵；

开启电加热，关闭冷冻机组，以10℃/h的升温速度将制品温度升至0℃左右，用时270min，再以8℃/h的升温速率将制品温度升至40℃，用时300min；

在53℃的温度条件下保温350min，然后关闭真空泵，关闭电加热；

压塞、岀箱，得到乳糖酸红霉素成品。

本实施例工艺用时1556min。

本发明采用实施例1的检测方法对本实施例得到的乳糖酸红霉素成品的质量进行检测，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的乳糖酸红霉素成品质量检测结果。

比较例1

将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-50℃以下，开始抽真空，预冻约240分钟；

以3℃/h的升温速率将制品温度从-50℃以下升至60℃，周期约2200分钟；

关闭真空泵，停止抽真空；

压塞、岀箱，得到乳糖酸红霉素成品。

本比较例工艺用时2440min。

本发明采用实施例1的检测方法对本比较例得到的乳糖酸红霉素成品的质量进行检测，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的乳糖酸红霉素成品质量检测结果。

比较例2

将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-55℃以下，开始抽真空，预冻约450分钟；

以8℃/h的升温速率将制品温度从-50℃以下升至70℃，周期约900分钟；

关闭真空泵，停止抽真空；

压塞、岀箱，得到乳糖酸红霉素成品。

本比较例用时1350min。

本发明采用实施例1的检测方法对本比较例得到的乳糖酸红霉素成品的质量进行检测，结果如表1所示，表1为本发明实施例和比较例得到的乳糖酸红霉素成品质量检测结果。

表1 本发明实施例和比较例得到的乳糖酸红霉素成品质量检测结果。

由表1可以看出，本发明提供的方法得到的乳糖酸红霉素成品颜色浅、样品无萎缩、无喷瓶现象，红霉素B、红霉素C及相关物质含量降低，水分含量低，产品质量稳定且收率高。本发明的方法得到的乳糖酸红霉素成品符合表2所示的注射用乳糖酸红霉素质量标准。

表2 注射用乳糖酸红霉素质量标准

由以上实施例可以看出，本发明提供的方法在升温的过程中，采用先快后慢的加热方式，控制第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，使得乳糖酸红霉素中的有关物质含量下降，水分含量降低；而且，本发明在升温后，将得到的产品在不低于第三温度的条件下保温，进一步减少了其中有关物质的含量，从而使得本发明提供的方法冻干得到的乳糖酸红霉素产品中，红霉素A的含量较高，具有较高的收率，且水分含量低，产品质量稳定。

而且，与现有技术公开的乳糖酸红霉素冻干方法相比，本发明提供的方法不会出现喷瓶、样品萎缩、样品颜色加深的现象，且缩短了冻干周期；保证了有效期内产品的质量，提高了用药安全，适宜工业化大批量生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种乳糖酸红霉素的冻干方法，包括以下步骤：

将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；

在真空条件下，将乳糖酸红霉素溶液样品以第一升温速率将温度从所述第一温度升温至第二温度；

以第二升温速率继续升温至第三温度，所述第二升温速率低于所述第一升温速率，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为2℃/h～20℃/h，所述第三温度为40℃～55℃；

在第四温度条件下保温，所述第四温度不低于所述第三温度，所述第四温度与所述第三温度的差值为0℃～15℃。

2.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述第一升温速率与所述第二升温速率的差值为5℃/h～15/h。

3.根据权利要求1或2所述的冻干方法，其特征在于，所述第一升温速率为10℃/h～20℃/h。

4.根据权利要求1或2所述的冻干方法，其特征在于，所述第二升温速率为2℃/h～8℃/h。

5.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述第二温度为0℃±5℃。

6.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述第四温度为50℃～55℃。

7.根据权利要求1或6所述的冻干方法，其特征在于，所述保温的时间为250min～350min。

8.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述降温的速率为5℃/h～10℃/h；

所述第一温度为-35℃～-45℃。

9.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述真空条件的真空度为50ubar～150ubar。

10.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述将乳糖酸红霉素溶液样品的温度降温至第一温度具体为：

将乳糖酸红霉素溶液样品由0℃～8℃降温至第一温度。