CN101991857B - 稳定型药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定型药物制剂及其制备方法，该药物制剂中含有海藻糖、聚氧乙烯型非离子表面活性剂和羟乙基淀粉，利用本发明制备的液态药物制剂可以抑制药物因发生物理、化学变化而产生氧化、失活、絮凝、聚团、沉淀等现象，提高药物的物理稳定性、化学稳定性和生物学稳定性，利用本发明制备的液态药物制剂还可以利用喷雾干燥或冷冻干燥方法制备成固态制剂，便于药物制剂的运输和保存。本发明的方法适于各种药物，适用剂型范围广。
Description
【技术领域】
本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种稳定型药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
随着现代分离技术、合成技术和生物技术的快速发展，具有高效高活性的各种化合物不断被发现，尤其是利用生物技术得到的强效低毒的多肽及蛋白质，更是具有诱人的药物开发潜力。其中多肽类及蛋白质类生物技术药物结构复杂，保持该类药物空间结构对于维持药物活性至关重要。保持多肽和蛋白质类药物的生物活性和提高其制剂稳定性一直是困扰大分子药物制剂和应用的瓶颈。
为了保持药物的活性，国内外大多采用结构改造、应用微粒等载体包载、或在药物溶液中加入人血清白蛋白、金属离子、多元醇、多糖类化合物、充入惰性气体等方法。但是由于多肽和蛋白质类药物结构复杂，性质很不稳定，极易失活。药物在制备和保存过程中容易受到外界环境因素影响，引起药物聚集、沉淀、表面吸附、变性，最终导致药物活性丧失，生物利用度下降，因此如何增加药物稳定性保持其活性就成为药物制剂中一大难题。
目前临床上应用的药物制剂多为注射剂，也有一些口服制剂和外用制剂。药物制剂从形态分主要有溶液型和固体型制剂(包括半固体型制剂)两种。溶液型使用方便，但需在低温(2～8℃)下保存。药物固体型制剂相对比较稳定，但工艺较为复杂。目前许多具有开发前景的药物因为稳定性差的问题，无法制备成制剂。
海藻糖由两分子的吡喃葡萄糖单体以α-1，1糖苷键连接而成，由于其分子结构对称，无半缩醛基，所以既无还原性，也无变旋光性。海藻糖具有一般低聚糖不具备的独特的物理化学特性，如耐热耐酸，与氨基酸、蛋白质等混合加热也不会发生美拉德反应，一般的酶不能将其水解等。海藻糖目前主要应用于食品、保健品、化妆品等方面。
【发明内容】
本发明要解决的技术问题是针对现有药物制剂的不足之处，提供一种稳定型药物制剂及其制备方法。
我们在研究提高热不稳定的药物和大分子药物稳定性的实验中发现，海藻糖、聚氧乙烯型非离子表面活性剂和羟乙基淀粉联合使用，可以明显提高多肽和蛋白质类药物低温保存过程中的稳定性。进一步实验发现，利用干燥工艺将含有药物、海藻糖、聚氧乙烯型非离子表面活性剂和羟乙基淀粉的溶液制成固体后，便于制成各种制剂，也便于制剂的保存和运输。
经过多次试验，为提高药物的稳定性，本发明采用了以下的技术方案：
药物的水溶液中加入海藻糖、聚氧乙烯型非离子表面活性剂和羟乙基淀粉，得到稳定型药物液态制剂，药物液态制剂可进一步经过干燥后制备成固态制剂。
上述的药物是指具有预防、治疗、保健、美容作用的中药、化学药物、生物技术药物、生化药物或生物制品。
上述的液态制剂或固态制剂中海藻糖在三者中的重量比例为10％～75％，聚氧乙烯型非离子表面活性剂在三者中的重量比例为5％～70％，羟乙基淀粉在三者中的重量比例为20％～85％，三者之间的最佳比例随具体药物而调整。
上述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂是指结构中含有聚氧乙烯基的非离子表面活性剂，包括卖泽、苄泽、吐温、泊洛沙姆，优选吐温80和泊洛沙姆188。
上述的羟乙基淀粉包括低分子量羟乙基淀粉、中分子量羟乙基淀粉与高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
上述的液态制剂或固态制剂中可以加入药学上公认的抗氧化剂、缓冲溶液、pH调节剂、糖和多元醇、盐、表面活性剂、氨基酸、金属离子、大分子骨架支持剂。
上述干燥方法为喷雾干燥或冷冻干燥方法。
上述的药物液态制剂或固态制剂用于疾病预防、诊断、治疗、保健、美容的需要。
本发明的稳定型药物制剂制备方法具有以下优点：
1.已有的药物制剂在液体状态时的稳定性差，易受环境条件变化的影响而出现聚集、沉淀、表面吸附、变性，最终导致药物活性丧失，而本发明制备的药物制剂在液体状态时稳定时间增长，聚集、沉淀、表面吸附、变性等现象明显得到抑制。
2.本发明的制备方法中不使用人血清白蛋白，也无需充入惰性气体保护，明显减少制剂工艺的成本，降低工艺操作的复杂性。
3.本发明的药物制剂干燥制成固体后，便于药物制成各种制剂，也便于制剂的保存和运输，增加制剂体内外的稳定性，延长药物作用时间。
4.本发明的制备方法适于各种药物，适用剂型范围广，特别适用于热不稳定的药物、蛋白和多肽类生物大分子药物，使用方便。
【具体实施方式】
以下通过几个实施例来进一步说明本发明。
实施例1：重组人干扰素溶液
重组人干扰素溶液配制：0.5g羟乙基淀粉130/0.4、50mg泊洛沙姆188、100mg海藻糖、0.09g氯化钠用9ml蒸馏水溶解，加入1ml 1.0×106IU/ml重组人干扰素α-2b溶液，混匀，配制成总体积10ml重组人干扰素α-2b溶液，封装于15ml安瓿中，制成稳定型重组人干扰素溶液(1.0×105IU/ml)。同法分别制备不含羟乙基淀粉、不含泊洛沙姆188、不含海藻糖的重组人干扰素溶液，作为对照组，即：对照组A(不含羟乙基淀粉)，对照组B(不含泊洛沙姆188)，对照组C(不含海藻糖)。
重组人干扰素生物学活性(效价)测定：依照《中国生物制品规程》(2000年版)规定的含量测定方法(细胞病变抑制法，采用Wish细胞/VSV检测系统。重组人干扰素生物学活性保持在1.0×105IU/ml的80％～120％范围内看成无明显变化。
外观检查：用澄明度检测仪检查重组人干扰素溶液，样品应为无色透明液体，无肉眼可见的不溶物。
温度、振摇、光照、冻融实验：将稳定型重组人干扰素溶液和对照组溶液置于以下条件：1)高温实验：45℃恒温，暗处放置；2)振摇实验：30℃恒温摇床，250r/min振摇；3)光照实验：25℃，4000lx强光下照射；4)冻融实验：-15℃冰箱冷冻室中冻结，然后在25℃室温下融化，反复多次。定期抽样检查。
结果：1)高温实验：稳定型重组人干扰素溶液的生物学活性维持在1.0×105IU/ml并且溶液外观保持无色透明液体，可以维持3天；对照组A(不含羟乙基淀粉)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持1天，对照组B(不含泊洛沙姆188)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持2天，对照组C(不含海藻糖)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持2天。2)振摇实验：稳定型重组人干扰素溶液的生物学活性维持在1.0×105IU/ml并且溶液外观保持无色透明液体，可以维持9天，而对照组A(不含羟乙基淀粉)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持4天，对照组B(不含泊洛沙姆188)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持7天，对照组C(不含海藻糖)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持6天。3)光照实验：稳定型重组人干扰素溶液生物学活性和溶液外观保持不变可以维持12天，而对照组A(不含羟乙基淀粉)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持4天，对照组B(不含泊洛沙姆188)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持7天，对照组C(不含海藻糖)生物学活性和溶液外观保持不变只能维持6天。4)冻融实验：稳定型重组人干扰素溶液反复冻融20次以内，生物学活性和溶液外观保持不变，而对照组A(不含羟乙基淀粉)反复冻融2次内生物学活性和溶液外观保持不变，对照组B(不含泊洛沙姆188)反复冻融12次内生物学活性和溶液外观保持不变，对照组C(不含海藻糖)反复冻融12次内生物学活性和溶液外观保持不变。
结果显示，本发明制备的稳定型重组人干扰素溶液具有较好的热耐受性、剧烈振荡的耐受性、光照耐受性、冻融耐受性，提高了重组人干扰素液态制剂的稳定性。
实施例2：重组人干扰素冻干品
重组人干扰素冻干品配制：0.5g羟乙基淀粉130/0.4、40mg吐温80、100mg海藻糖、0.09g氯化钠用9ml蒸馏水溶解，加入1ml1.0×106IU/ml重组人干扰素α-2b溶液，混匀，配制成总体积10ml重组人干扰素α-2b溶液，加入300mg大分子骨架支持剂聚乙二醇4000，转入西林瓶中，-20℃冷冻1h，冷冻干燥(5×10-4Pa，20h)得到稳定型重组人干扰素冻干品。同法分别制备不含羟乙基淀粉、不含吐温80、不含海藻糖的重组人干扰素冻干品，作为对照组，即：对照组A(不含羟乙基淀粉)，对照组B(不含吐温80)，对照组C(不含海藻糖)。
重组人干扰素生物学活性(效价)测定和外观检查：西林瓶中重组人干扰素冻干品以10ml蒸馏水溶解，按照实施例1的相关方法进行生物学活性(效价)测定和外观检查。
温度、辐照实验：将稳定型重组人干扰素冻干品和对照组冻干品置于以下条件：1)高温实验：45℃恒温，暗处放置，定期抽样检查；2)辐照实验：采用60Co辐照，照射剂量分别为0.5×104Gy，1.0×104Gy和2.5×104Gy。
结果：1)高温实验：稳定型重组人干扰素冻干品的生物学活性维持在1.0×105IU/ml并且冻干品用蒸馏水溶解后恢复成无色透明液体，可以维持10天；而对照组A(不含羟乙基淀粉)只能维持3天，对照组B(不含吐温80)只能维持5天，对照组C(不含海藻糖)只能维持5天。2)辐照实验：稳定型重组人干扰素冻干品在照射剂量2.5×104Gy时，生物学活性仍维持在1.0×105IU/ml并且冻干品用蒸馏水溶解后恢复成无色透明液体，而对照组A(不含羟乙基淀粉)在照射剂量超过0.5×104Gy后，生物学活性和外观检查不合要求，对照组B(不含吐温80)在照射剂量超过1.0×104Gy后，生物学活性和外观检查不合要求，对照组C(不含海藻糖)在照射剂量超过1.0×104Gy后，生物学活性和外观检查不合要求。
结果显示，本发明制备的稳定型重组人干扰素冻干品具有较好的热耐受性、辐照耐受性，保证了重组人干扰素固体制剂的辐照灭菌处理和长期贮存的生物活性。
实施例3：茶多酚溶液
茶多酚溶液的制备：100mg羟乙基淀粉40、10mg吐温80、50mg海藻糖、10mg丙二醇用10ml蒸馏水溶解，加入20mg茶多酚，混匀，配制成稳定型茶多酚溶液，封装于15ml安瓿中。同法分别制备不含羟乙基淀粉、不含吐温80、不含海藻糖的茶多酚溶液，作为对照组，即：对照组A(不含羟乙基淀粉)，对照组B(不含吐温80)，对照组C(不含海藻糖)。
温度、光照实验：将稳定型茶多酚溶液和对照组溶液置于以下条件：1)高温实验：45℃恒温，暗处放置；2)光照实验：25℃，4000lx强光下照射。定期抽样，用澄明度检测仪检查溶液是否保持无色透明状态。
结果：1)高温实验：稳定型茶多酚溶液可以维持无色透明液体状态达8h，而对照组A(不含羟乙基淀粉)只能维持0.5h，对照组B(不含吐温80)能维持4h，对照组C(不含海藻糖)能维持5h。2)光照实验：稳定型茶多酚溶液可以维持无色透明液体状态达12h，而对照组A(不含羟乙基淀粉)只能维持5h，对照组B(不含吐温80)能维持8h，对照组C(不含海藻糖)能维持9h。
结果显示，本发明制备的稳定型茶多酚溶液有效提高了茶多酚对于光、热的耐受性，提高了其液体制剂的稳定性。
实施例4：茶多酚冻干品
茶多酚冻干品的制备：100mg羟乙基淀粉40、100mg泊洛沙姆188、50mg海藻糖用10ml蒸馏水溶解，加入20mg茶多酚，混匀，配制成茶多酚溶液，转入西林瓶中，-20℃冷冻1h，冷冻干燥(5×10-4Pa，20h)得到稳定型茶多酚冻干品。同法分别制备不含羟乙基淀粉、不含泊洛沙姆188、不含海藻糖的茶多酚冻干品，作为对照组，即：对照组A(不含羟乙基淀粉)，对照组B(不含泊洛沙姆188)，对照组C(不含海藻糖)。
温度、光照实验：将稳定型茶多酚冻干品和对照组冻干品置于以下条件：1)高温实验：45℃恒温，暗处放置；2)光照实验：25℃，4000lx强光下照射。定期抽样，以10ml蒸馏水溶解，用澄明度检测仪检查溶液是否保持无色透明状态。
结果：1)高温实验：稳定型茶多酚冻干品5天内可以维持其蒸馏水溶解后液体保持无色透明状态，而对照组A(不含羟乙基淀粉)能维持2天，对照组B(不含泊洛沙姆188)能维持4天，对照组C(不含海藻糖)能维持4天。2)光照实验：稳定型茶多酚冻干品10天内可以维持其蒸馏水溶解后液体保持无色透明状态，而对照组A(不含羟乙基淀粉)只能维持5天，对照组B(不含泊洛沙姆188)能维持8天，对照组C(不含海藻糖)能维持7天。
结果显示，本发明制备的稳定型茶多酚冻干品溶液进一步提高了茶多酚溶液对于光、热的耐受性。
在上述实施例中，仅对本发明进行了示范性描述，但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。
Claims (9)
1.一种稳定型药物制剂制备方法，其特征在于：在药物的水溶液中加入海藻糖、聚氧乙烯型非离子表面活性剂和羟乙基淀粉，得到药物液态制剂或进一步干燥后制备成固态制剂，所述的液态制剂或固态制剂中，海藻糖在三者中的重量比例为10％～75％，聚氧乙烯型非离子表面活性剂在三者中的重量比例为5％～70％，羟乙基淀粉在三者中的重量比例为20％～85％，其中所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂为吐温80或泊洛沙姆188。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的药物是指具有预防、治疗、保健或美容作用的中药、化学药物、生物技术药物或生化药物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的羟乙基淀粉包括低分子量羟乙基淀粉、中分子量羟乙基淀粉与高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的液态制剂或固态制剂中还含有药学上公认的抗氧化剂、缓冲溶液、pH调节剂、糖和多元醇、盐、表面活性剂、氨基酸、金属离子、大分子骨架支持剂中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的干燥为喷雾干燥或冷冻干燥。
6.一种稳定型药物制剂，其特征在于：该药物制剂中含有海藻糖、聚氧乙烯型非离子表面活性剂和羟乙基淀粉，所述的液态制剂或固态制剂中，海藻糖在三者中的重量比例为10％～75％，聚氧乙烯型非离子表面活性剂在三者中的重量比例为5％～70％，羟乙基淀粉在三者中的重量比例为20％～85％，其中所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂为吐温80或泊洛沙姆188。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂中包含的药物是指具有预防、治疗、保健或美容作用的中药、化学药物、生物技术药物或生化药物。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述的羟乙基淀粉包括低分子量羟乙基淀粉、中分子量羟乙基淀粉与高分子量高取代级的羟乙基淀粉。
9.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述的药物制剂中还含有药学上公认的抗氧化剂、缓冲溶液、pH调节剂、糖和多元醇、盐、表面活性剂、氨基酸、金属离子、大分子骨架支持剂中的一种或几种。
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