CN114159544A - 注射用醋酸西曲瑞克及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及注射用醋酸西曲瑞克及其制备方法，具体包括将羟乙基淀粉和甘露醇加入醋酸西曲瑞克溶液中并利用超声波混合，获得溶液A的步骤；以及将溶液A进行喷雾冻干处理，获得注射用醋酸西曲瑞克的步骤。以及由前述制备方法制备得到的注射用醋酸西曲瑞克。通过本发明所提供的注射用醋酸西曲瑞克的制备方法制备得到的注射用醋酸西曲瑞克可有效避免在其开封后水解以及可有效提高其开封后耐温性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及注射用醋酸西曲瑞克的制备方法。
背景技术
目前，注射用醋酸西曲瑞克通常以冻干粉形式进行瓶装，如公开号CN113616775A所公开的一种醋酸西曲瑞克注射剂及其制备方法，通过预冻、一次干燥、二次干燥制备得到醋酸西曲瑞克结构疏松度适宜的块状冻干粉。虽然注射用醋酸西曲瑞克可在未开封状态下在25℃左右进行保存，但是保存时间仅有3个月，难以长时间保存。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种可在25℃下长期保存的注射用醋酸西曲瑞克及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，包括将羟乙基淀粉和甘露醇加入醋酸西曲瑞克溶液中并利用超声波混合，获得溶液A的步骤；
以及将溶液A进行喷雾冻干处理，获得注射用醋酸西曲瑞克的步骤。
进一步提供由前述注射用醋酸西曲瑞克的方法制备得到的注射用醋酸西曲瑞克。
本发明的有益效果在于：将羟乙基淀粉和甘露醇预先混合入醋酸西曲瑞克溶液中，并通过喷雾干燥工艺获得表面包覆有羟乙基淀粉的醋酸西曲瑞克冻干颗粒，以通过羟乙基淀粉的耐温性和稳定性从而提高醋酸西曲瑞克冻干颗粒在室温下的保存时间。同时，当醋酸西曲瑞克开封后，由于羟乙基淀粉溶解在注射用水中以形成稳定的胶体分散体，可有效提高开封后醋酸西曲瑞克的耐温性的同时，由于醋酸西曲瑞克稳定地分散在交替分散体中，以及羟乙基淀粉的高亲水性，可有效避免醋酸西曲瑞克在注射用水中分解，降低安全性等问题的发生。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。
注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，包括将羟乙基淀粉和甘露醇加入醋酸西曲瑞克溶液中并利用超声波混合，获得溶液A的步骤；
以及将溶液A进行喷雾冻干处理，获得注射用醋酸西曲瑞克的步骤。
其中，通过利用超声波混合由羟乙基淀粉、甘露醇和醋酸西曲瑞克混合得到的溶液A，可有效促进羟乙基淀粉在溶液A中形成稳定地胶体分散体的同时，促进醋酸西曲瑞克均匀地分散在胶体分散体中。在混合和喷雾冻干过程中优选在氮气气体保护下进行。为了避免羟乙基淀粉在混合时或者在开封后溶胀，在一种实施方式中还可以在混合时加入抗溶胀剂，优选为氯化钠。
通过溶液A经喷雾冻干工艺制备得到注射用醋酸西曲瑞克冻干颗粒，其表面稳定包覆有由羟乙基淀粉所形成的保护膜，可通过该保护膜有效提高注射用醋酸西曲瑞克冻干颗粒的耐温性，以及延长醋酸西曲瑞克冻干颗粒在室温下的保存期限。并且由于该保护膜是亲水性的，当注射用醋酸西曲瑞克冻干颗粒溶于注射用水中，可快速溶解将醋酸西曲瑞克释放的同时，可形成稳定地胶体分散体，有效提高开封后注射用醋酸西曲瑞克的耐温性的同时，避免醋酸西曲瑞克水解，降低安全性等问题发生。
进一步的，所述羟乙基淀粉与醋酸西曲瑞克的质量比为0.2～0.4:1。
优选的，所述醋酸西曲瑞克溶液通过将西曲瑞克溶于30％醋酸中，并用注射用水定容制备而成。更优选的，醋酸西曲瑞克溶液的浓度为0.3～0.4％。
进一步的，所述喷雾冻干的条件为：在1.35～1.4bar雾化压力下雾化后，-40℃下预冻2～3h，-40～-25℃下第一次冻干，-35～-30℃下复冻1h，-30～25℃下第二次冻干，25～30℃下第三次冻干。
通过对溶液A进行雾化后进行预冻、第一次冻干、再降温进行复冻，以及进行连续的第二次冻干和第三次冻干，可获得结构较为蓬松的注射用醋酸西曲瑞克冻干颗粒，以进一步促进羟乙基淀粉所形成的包膜在注射用水中的溶解度的同时，提高醋酸西曲瑞克的释放效率，从而缩短醋酸西曲瑞克的复溶时间。
优选的，所述醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:200～500。更优选为1:300。
可选的，所述羟乙基淀粉选自羟乙基淀粉200/0.5或羟乙基淀粉130/0.4。
其中，所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法还包括将注射用醋酸西曲瑞克封装成瓶的步骤，每瓶所述注射用醋酸西曲瑞克含有西曲瑞克0.25mg(以醋酸西曲瑞克计)。
由前述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法制备得到的注射用醋酸西曲瑞克。制备得到的注射用醋酸西曲瑞克可在室温(25℃左右)下长期保存，有效延长注射用醋酸西曲瑞克的货架期。
实施例1
注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，包括如下步骤：
S1、将3g西曲瑞克溶于30％醋酸中并用注射用水定容，获得浓度为0.3％的醋酸西曲瑞克溶液；
S2、将羟乙基淀粉200/0.5、甘露醇和2g氯化钠加入醋酸西曲瑞克溶液中，利用超声波混合后获得溶液A；
其中，羟乙基淀粉与醋酸西曲瑞克的质量比为0.4:1，醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:300；
S3、在1.35bar下对溶液A进行雾化，并将雾化所得颗粒在-40℃下预冻2h，-30～-25℃下第一次冻干，-35℃下复冻1h、-30～25℃第二次冻干、25～30℃下第三次冻干，冻干升温速率为5℃/min，获得醋酸西曲瑞克冻干颗粒；
S4、将醋酸西曲瑞克冻干颗粒进行装瓶，每瓶西林瓶内醋酸西曲瑞克冻干颗粒的含量为0.25mg(以醋酸西曲瑞克计)，获得注射用醋酸西曲瑞克。
实施例2
注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，与实施例1的区别在于：所述醋酸西曲瑞克溶液的浓度为0.4％，羟乙基淀粉选自羟乙基淀粉130/0.4，羟乙基淀粉与醋酸西曲瑞克的质量比为0.2:1。
实施例3
注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，与实施例1的区别在于：S3为1.4bar下对溶液A进行雾化，并将雾化所得颗粒在-40℃下预冻2h，-40～-25℃下第一次冻干，-30℃下复冻1h、-30～25℃第二次冻干、25～30℃下第三次冻干，冻干升温速率为5℃/min，获得醋酸西曲瑞克冻干颗粒。
对比例1
注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，与实施例1的区别在于：配方中没有加入羟乙基淀粉和氯化钠。
对比例2
市售注射用醋酸西曲瑞克(思则凯)。
检测例
对实施例1、实施例2、实施例3和对比例1进行40℃加速实验，稳定性数据参见表1，实验方法参见CN112717119A。
表1
通过表1可以看出，本发明所提供的注射用醋酸西曲瑞克及其制备方法，可有效提醋酸西曲瑞克的耐温性，从而延长其在室温下的货架期。同时，通过采用喷雾冻干工艺，可有效促进醋酸西曲瑞克释放，以及缩短醋酸西曲瑞克的复溶时间。
综上所述，本发明提供的注射用醋酸西曲瑞克及其制备方法，将羟乙基淀粉和甘露醇预先混合入醋酸西曲瑞克溶液中，并通过喷雾干燥工艺获得表面包覆有羟乙基淀粉的醋酸西曲瑞克冻干颗粒，以通过羟乙基淀粉的耐温性和稳定性从而提高醋酸西曲瑞克冻干颗粒在室温下的保存时间。同时，当醋酸西曲瑞克开封后，由于羟乙基淀粉溶解在注射用水中以形成稳定的胶体分散体，可有效提高开封后醋酸西曲瑞克的耐温性的同时，由于醋酸西曲瑞克稳定地分散在交替分散体中，以及羟乙基淀粉的高亲水性，可有效避免醋酸西曲瑞克在注射用水中分解，降低安全性等问题的发生。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，包括将羟乙基淀粉和甘露醇加入醋酸西曲瑞克溶液中并利用超声波混合，获得溶液A的步骤；
以及将溶液A进行喷雾冻干处理，获得注射用醋酸西曲瑞克的步骤。
2.根据权利要求1所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉与醋酸西曲瑞克的质量比为0.2～0.4:1。
3.根据权利要求1所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，所述醋酸西曲瑞克溶液通过将西曲瑞克溶于30％醋酸中，并用注射用水定容制备而成。
4.根据权利要求1所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，所述喷雾冻干的条件为：在1.35～1.4bar雾化压力下雾化后，-40℃下预冻2～3h，-40～-25℃下第一次冻干，-35～-30℃下复冻1h，-30～25℃下第二次冻干，25～30℃下第三次冻干。
5.根据权利要求1所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，所述醋酸西曲瑞克与甘露醇的质量比为1:200～500。
6.根据权利要求1所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉选自羟乙基淀粉200/0.5或羟乙基淀粉130/0.4。
7.根据权利要求1所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法，其特征在于，还包括将注射用醋酸西曲瑞克封装成瓶的步骤，每瓶所述注射用醋酸西曲瑞克含有西曲瑞克0.25mg。
8.由权利要求1至7任一项所述注射用醋酸西曲瑞克的制备方法制备得到的注射用醋酸西曲瑞克。
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