CN101327183B - 壳聚糖原位凝胶药剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,属于医药技术领域。步骤为:第一步,将壳聚糖溶解于水溶液和/或含共溶剂的水溶液;第二步,将药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;第三步,CO2气氛下,在搅拌条件下,将强碱弱酸盐缓慢加入到壳聚糖溶液中,继续搅拌;第四步,在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞无菌瓶中并密封或填充于喷雾装置中即得到壳聚糖原位凝胶载药制剂。本发明不仅避免了制剂生产过程中有机溶剂的使用,而且简化了制剂生产的流程、扩大了制剂的应用途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药技术领域的制备方法,具体地说,涉及的是一种壳聚糖原位凝胶药剂的制备方法。
背景技术
壳聚糖(Chitosan)是甲壳素脱去C2乙酰基的产物,又名甲壳胺、脱乙酰甲壳素、可溶性甲壳素、聚葡萄糖胺等。壳聚糖结构中含有大量的游离氨基,能结合酸分子,是天然多糖中唯一的碱性多糖,也是少数具有正电荷的天然产物之一。正由于这种独特的理化性能,以及它低廉的价格、良好的生物相容性使其在医药行业得以广泛的应用。目前,基于壳聚糖的药物输送主要为壳聚糖微球及壳聚糖缓释药膜。
经对现有技术文献的检索发现,中国专利公告号为CN101214228A,公告日为2008年7月9日,专利名称为:可用于负载药物的水溶性壳聚糖微球及其制备方法,该专利自述为:“一种可用于负载药物的水溶性壳聚糖微球,其制备方法为先用将混合有水溶性壳聚糖和相应水分散的药物与油性成分形成W/O型混合物,与二醛类交联剂反应得到载药的微球芯核,再用水溶性壳聚糖溶液在其外侧形成交联态包覆层,最后经第二次交联反应形成交联固化表层。”经过二次交联制得的壳聚糖微球不仅强度显著性提高,而且微球粒径分布和缓释效果可控,但是上述壳聚糖微球的制备依旧至少存在3点不足:1.在微球制备过程中,添加了对人对有害的二醛类交联剂,造成了制剂使用的不安全2.微球制备过程中使用了大量的有机溶剂,致使产品的质量难以保证3.该法的制备过程较为复杂,不利于大规模生产。检索中还发现,中国专利公告号为CN101156958A,公告日为2008年4月9日,专利名称为:壳聚糖/聚乙二醇共混载药膜及其制备方法和用途,该专利自述为:“一种具有优良性能的壳聚糖/聚乙二醇共混载药膜,其制备方法为将壳聚糖溶于质量百分比1%~2%的醋酸溶液中得到质量百分比为3%~6%的壳聚糖溶液,将聚乙二醇溶于蒸馏水中得到质量百分比为3%~6%的聚乙二醇溶液,按质量比为壳聚糖∶聚乙二醇∶盐酸环丙沙星=8.3~9.5∶0.2~1∶0.3~1.5的比例将上述两种溶液与盐酸环丙沙星充分混均、过滤,减压脱泡后,加凝固液,于室温以流延蒸发法制得。”用上述方法制备的药膜虽然避免了有机溶剂的使用,但是该法依旧至少存在2点不足:1.单用壳聚糖制备的膜柔韧性不好,需要添加一些增塑剂,如聚乙二醇等2.在药膜制备过程中需要加热除去溶剂,不适于热不稳定药物的制备。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足,提供了一种用于常规化学药物输送的壳聚糖原位凝胶药剂的制备方法,不仅避免了载药系统生产过程中有机溶剂的使用,而且还大大简化了生产流程,同时拓展了壳聚糖载药系统的给药途径。
本发明是通过以下技术方案实现的,本发明包括如下步骤:
第一步,将脱乙酰度为55%~100%,粘度为25cP~1000cP的壳聚糖溶解于pH 0~pH 7.5的水溶液和/或含共溶剂的水溶液;
第二步,将重量百分含量为0.1%~60%的常规化学药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
第三步,CO2气氛下,在0℃~40℃、搅拌条件下,将强碱弱酸盐的溶液缓慢加入到壳聚糖溶液中,继续搅拌1~10min,得到壳聚糖溶胶;
第四步,在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞的小瓶中并密封或填充于喷雾装置中即得到壳聚糖原位凝胶载药制剂。
上述壳聚糖溶液中壳聚糖的浓度范围为0.5%~10%。
上述pH 0~pH 7.5的水溶液为无机酸和/或有机酸的水溶液。
上述无机酸为以下的任意一种或其组合:稀盐酸、稀硝酸等。
上述有机酸为以下的任意一种或其组合:乙酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、氯乙酸、酒石酸、柠檬酸等。
上述共溶剂为以下的任意一种或其组合:甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇等。
上述强碱弱酸盐为以下的任意一种或其组合:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸镁等。
上述所载药物为以下的任意一种或其组合:抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物以及心血管类药物等。
上述壳聚糖原位凝胶的使用方式为以下任意一种:皮下注射、肌肉注射、肿瘤内注射、皮肤表面涂抹、眼部和各种腔道(如鼻腔、口腔、阴道等)滴注或喷涂等。
本发明的有益效果是,通过CO2气的保护,壳聚糖溶胶体系中酸与强碱弱酸盐产生CO2气的反应受到抑制,致使壳聚糖溶胶体系的pH值能够维持在一个较低的水平,进而保证了壳聚糖载药体系在低温及室温条件下能够维持良好的流动状态,从而极大拓展了药物的输送方式;同时由于简单的生产工艺,致使生产成本有了极大地降低,生产费用至少减少50%以上;另外由于凝胶的制备完全在水溶液中,有效解决了有机溶剂使用带来的制剂质量不可控的缺点;通过控制壳聚糖的用量、脱乙酰程度及黏度,药物的从原位凝胶中释放的时间可以任意调节,体外释放研究表明,药物的释放周期可从数小时到数月不等。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明:本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1:
1.将50mg、脱乙酰度60%、黏度为50cP的壳聚糖溶解于5ml pH 4的稀盐酸水溶液;
2.将理论载药量1%的抗细菌药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在4℃、搅拌条件下,将10ml 0.25M的碳酸氢钠水溶液逐滴加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌2min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞的小瓶中并密封即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时将壳聚糖原位凝胶涂抹于皮肤表面即形成一层紧密黏附于皮肤表层的药膜。
实施例2:
1.将150mg、脱乙酰度80%、黏度为200cP的壳聚糖溶解于含丙酮的15mlpH 2的稀硝酸水溶液;
2.将理论载药量20%的常规抗真菌药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在10℃、搅拌条件下,将20ml 0.35M的碳酸钠水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌5min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于聚氯乙稀塑料小瓶中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时将壳聚糖原位凝胶滴注于鼻腔即成一层紧密黏附于鼻腔粘膜的药膜。
实施例3:
1.将600mg、脱乙酰度95%、黏度为500cP的壳聚糖溶解于30ml pH 0.5的稀盐酸/稀硝酸的水溶液;
2.将理论载药量40%的常规抗肿瘤药物加入到壳聚糖的酸溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在2℃、搅拌条件下,将30ml 0.3M的碳酸氢钾水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌10min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞玻璃小瓶中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时用灭菌注射器将壳聚糖原位凝胶注入到肿瘤切除部位即得到凝胶状的药物储库。
实施例4:
1.将1g、脱乙酰度75%、黏度为900cP的壳聚糖溶解于20ml pH 6的稀醋酸水溶液;
2.将理论载药量55%的常规心血管类药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在30℃、搅拌条件下,将30ml 0.15M的碳酸钾水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌8min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞的小瓶中并密封即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时用无菌注射器将壳聚糖原位凝胶注入到皮肤下层即形成药物储库。
实施例5:
1.将500mg、脱乙酰度70%、黏度为500cP的壳聚糖溶解于20ml pH3的稀甲酸/稀醋酸水溶液;
2.将理论载药量10%的常规抗病毒药物及50%常规抗细菌药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在37℃、搅拌条件下,将10ml 0.4M的碳酸锂水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌6min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于喷雾装置中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时用喷雾装置将壳聚糖原位凝胶喷到口腔粘膜即形成一层药物控释膜。
实施例6:
1.将600mg、脱乙酰度80%、黏度为300cP的壳聚糖溶解于15ml pH 1的稀乳酸水溶液;
2.将理论载药量30%的常规抗病毒药物及10%的常规抗细菌药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在15℃、搅拌条件下,将15ml 0.3M的碳酸氢锂水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌7min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于喷雾装置中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时用喷雾装置将壳聚糖原位凝胶喷到鼻腔即在鼻腔粘膜表面形成一层药物控释膜。
实施例7:
1.将300mg、脱乙酰度90%、黏度为30cP的壳聚糖溶解于15ml pH 2的稀苯甲酸/稀盐酸水溶液;
2.将理论载药量50%的常规抗细菌毒药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在10℃、搅拌条件下,将20ml 0.1M的碳酸氢钙/碳酸钠水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌4min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞玻璃瓶即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时直接将壳聚糖原位凝胶滴注到鼻腔即在鼻腔粘膜表面形成一层药物控释膜。
实施例8:
1.将75mg、脱乙酰度70%、黏度为100cP的壳聚糖溶解于含二甲基亚砜的15ml pH 5的稀酒石酸水溶液;
2.将理论载药量15%的常规抗真菌毒药物及30%常规抗细菌药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在5℃、搅拌条件下,将10ml 0.1M的碳酸氢镁水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌3min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于聚乙烯小瓶中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时直接将壳聚糖原位凝胶滴注到眼球表面即在眼球表面形成一层药物控释膜。
实施例9:
1.将150mg、脱乙酰度65%、黏度为50cP的壳聚糖溶解于15ml pH 1.5的稀氯乙酸/稀柠檬酸水溶液;
2.将理论载药量5%的常规抗真菌毒药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在40℃、搅拌条件下,将20ml 0.2M的碳酸氢铵/碳酸锂水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌5min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞玻璃瓶即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时直接将壳聚糖原位凝胶涂抹到皮肤即在皮肤表面形成一层药物控释膜。
实施例10:
1.将150mg、脱乙酰度65%、黏度为50cP的壳聚糖溶解于含甘油的15mlpH 6.5的稀氯乙酸水溶液;
2.将理论载药量20%的抗真菌毒药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在8℃、搅拌条件下,将20ml 0.2M的碳酸氢铵水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌10min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于聚乙烯小瓶中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时直接将壳聚糖原位凝胶滴注到眼球表面即在眼球表面形成一层药物控释膜。
实施例11:
1.将150mg、脱乙酰度75%、黏度为100cP的壳聚糖溶解于含聚乙二醇的30ml pH 4.2的稀醋酸水溶液;
2.将理论载药量40%的抗细菌药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
3.CO2气氛下,在1℃、搅拌条件下,将35ml 0.2M的碳酸氢铵水溶液缓慢加入到壳聚糖的酸溶液中,继续搅拌2min;
4.在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于聚乙烯小瓶中即得到壳聚糖原位凝胶给药制剂。
实施效果:本发明所制得的壳聚糖原位凝胶给药制剂,无任何有机溶剂及对人体有害成分残留,使用时直接将壳聚糖原位凝胶滴注到鼻腔即在鼻腔粘膜表面形成一层药物控释膜。
Claims (10)
1.一种壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
第一步,将脱乙酰度为55%~100%,粘度为25cP~1000cP的壳聚糖溶解于pH 0~pH 7.5的水溶液和/或含共溶剂的水溶液;
第二步,将重量百分含量为0.1%~60%的常规化学药物加入到壳聚糖的溶液,并充分搅拌;
第三步,CO2气氛下,在搅拌条件下,将强碱弱酸盐的溶液缓慢加入到壳聚糖溶液中,继续搅拌,得到壳聚糖溶胶;
第四步,在CO2保护下,将混均的壳聚糖溶胶分装于具塞的小瓶中并密封或填充于喷雾装置中即得到壳聚糖原位凝胶载药制剂。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述水溶液为以下的任意一种或其组合:无机酸水溶液、有机酸水溶液。
3.根据权利要求2所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的无机酸水溶液为以下的任意一种或其组合:稀盐酸、稀硝酸。
4.根据权利要求2所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的有机酸水溶液为以下的任意一种或其组合:乙酸、甲酸、乳酸、苯甲酸、氯乙酸、酒石酸、柠檬酸。
5.根据权利要求1所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述共溶剂为以下的任意一种或其组合:甘油、二甲基亚砜、乙醇、丙酮、丙二醇、聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的常规化学药物为以下的任意一种或其组合:抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物、抗心血管类药物。
7.根据权利要求1所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的将强碱弱酸盐的溶液缓慢加入到壳聚糖溶液中,其操作温度为0℃~40℃,加入后继续搅拌1min~10min。
8.根据权利要求1或7所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的强碱弱酸盐为以下的任意一种或其组合:碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢镁、碳酸镁。
9.根据权利要求1所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的壳聚糖原位凝胶载药制剂,其使用途径为以下任意一种:皮下注射、肌肉注射、肿瘤内注射、皮肤表面涂抹、眼部及各种腔道滴注或喷涂。
10.根据权利要求1所述的壳聚糖原位凝胶制剂的制备方法,其特征是,所述的具塞无菌瓶及喷雾装置,其材料为以下任意一种或其组合:玻璃、铝、不锈钢、聚乙烯、聚氯乙烯、环氧树脂。
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