CN103536529A - 含头孢噻呋长效注射剂及制备方法 - Google Patents
含头孢噻呋长效注射剂及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103536529A CN103536529A CN201310521707.2A CN201310521707A CN103536529A CN 103536529 A CN103536529 A CN 103536529A CN 201310521707 A CN201310521707 A CN 201310521707A CN 103536529 A CN103536529 A CN 103536529A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- ceftiofur
- injection
- saib
- ethyl oleate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 title claims description 15
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 94
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-carbonylsulfanylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960001356 ceftiofur hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 29
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims abstract description 26
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 23
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 claims abstract 2
- RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M Ceftiofur sodium Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 RFLHUYUQCKHUKS-JUODUXDSSA-M 0.000 claims description 14
- 229960004467 ceftiofur sodium Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 claims description 5
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 3
- QSHVAZMOLNGWSY-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-methoxyphenol Chemical group CCCCC1=CC(O)=CC=C1OC QSHVAZMOLNGWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 Benzyl Benzoate ester Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 abstract 2
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 abstract 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 7
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油或与硬脂酸铝组合，用于制备盐酸头孢噻呋长效注射剂，分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将头孢噻呋与缓释载体组合制备具有缓释作用的长效注射剂。
背景技术
目前市售的和专利中公开的含头孢噻呋的制剂，有含盐酸头孢噻呋的混悬注射剂和粉针剂、含头孢噻呋自由酸或钠盐的混悬注射剂和粉针剂。其中混悬剂的缓释载体和分散介质多以植物油为主(如：专利CN102018669B；专利CN101485628B；CN101874773B；CN101416968A；CN102397282A；CN101401787B)。专利CN101953889A公开了以水、注射用植物油、表面活性剂为介质制备的含盐酸头孢噻呋的混悬乳剂，专利CN101780088A公开了以聚乙二醇300、或聚乙二醇400和乙醇为溶剂制备的含盐酸头孢噻呋的溶液型注射剂；专利CN102415990A公开了以丙二醇为溶剂制备的含盐酸头孢噻呋的溶液型制剂；专利CN102106857B公开了含头孢噻呋钠的复方粉针剂，专利CN100534433C公开了含头孢噻呋自由酸或盐酸盐的兽用粉针注射剂，该粉针剂具有很好的缓释效果。
专利US5747058和US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种可与水混溶或部分混溶或互溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。
专利CN101677952B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水能混溶或互溶的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。
本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HC0)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。
发明内容
本发明提供一种改进的头孢噻呋油质注射剂的制备方法，期望为市场提供新的长效注射剂，也为油质长效注射剂的开发提供新途径。
本发明制剂具体组成和制备方法如下：
制剂组成：在每100ml本注射剂中含有盐酸头孢噻呋或头孢噻呋钠10-20g，HCO0.1-1g或硬脂酸铝0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧剂0.02-0.2g，油性介质加至100m]。油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯和苯甲酸苄酯或油酸乙酯和IPM。
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
在以上所述的每100ml注射剂中还可加入司盘-800.2-0.8g。
在以上所述的每100ml注射剂中还可加入卵磷脂0.010.1g。
制剂制备方法：本制剂的制备方法主要有两种。
方法一、将HCO与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的液体；将SAIB与剩余介质混合，制备含SAIB的液体；将活性成份与含HCO的液体或与含SAIB的液体混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余液体和抗氧剂等其它成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
方法二、将硬脂酸铝在90-100℃条件下溶于部分油酸乙酯或IPM中，制得油胶；将SAIB与剩余介质混合，常温至60℃条件下溶解，制得含SAIB的液体；将活性成份与油胶或与SAIB液体混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于10μm，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中活性成份粒径应小于20μm，以小于5μm最合适。制备含头孢噻呋钠的混悬注射剂时，药物颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性的头孢噻呋钠颗粒较大时不易被胶束裹住，发生渗滤所致。
本发明特点归纳如下：
(1)本发明将原位胶凝制剂中应用的缓释材料SAIB与HCO或与硬脂酸铝组合，用于制备油悬剂。本药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。临床试验显示，应用本药剂治疗畜禽由沙门氏菌、大肠杆菌、链球菌、葡萄球菌、胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌等感染性疾病，两至三天用药一次，即可收到预期的治疗效果。血药浓度分析结果表明，猪应用本注射剂，按7-14mg/kg b.w.肌注或皮下注射，血中药物有效浓度可维持7-8天；本制剂更适于皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物是不适合的，除非没有其他可行的选择存在，这是因为一般注射位点药物残留相对较多。
(2)本制剂组织相容性好。使用长效制剂必须给以足够的有效剂量，这样才有可能由注射部位持续性释放药物以达到预期的缓释作用。用本发明所述的缓释介质可制备出高浓度制剂，制剂中活性成份含量可高达25％，这样在给以足够的有效剂量时，不需注射过多的体积，就是说应用本制剂注射较小体积，就可达到较多的给药剂量。从而可减轻制剂对注射部位的刺激，降低给药时产生的应激反应，并便于使用。其二是本制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位的组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。
(3)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO或硬脂酸铝制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20％时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40％或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元/kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
(4)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70％，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于5％。
具体实施方式
实施例1、制备18％头孢噻呋钠注射剂
制剂组成：纯度为90％的头孢噻呋钠200g、SAIB100g、硬脂酸铝7g、BHA0.1g、BHT0.1g、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝胶体溶液；(2)将SAIB溶解于胶体溶液中，制备含硬脂酸铝和SAIB的胶体溶液；(3)将头孢噻呋钠与一半量的胶体溶液混合，过砂磨机研磨至头孢噻呋钠粒径小于5μm，然后加入剩余的胶状液体和抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下，经多次均质化后，制得粒径小于5μm的头孢噻呋钠混悬注射剂。
实施例2、制备8.8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：纯度为88％的盐酸头孢噻呋100g、SAIB170g、硬脂酸铝10g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝微粉加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备含SAIB的溶液；(3)将盐酸头孢噻呋与含硬脂酸铝的油胶混合，过砂磨机研磨至盐酸头孢噻呋粒径小于5μm，然后与SAIB的溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下，经多次均质化后，制得粒径小于5μm的盐酸头孢噻呋混悬注射剂。
实施例3、制备16％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：纯度为90％的盐酸头孢噻呋178g、SAIB150g、硬脂酸铝8.5g、BHA0.1g、BHT0.1g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到IPM中，搅拌并加热(95-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于油胶中，制备含SAIB的油胶；(3)将盐酸头孢噻呋与油胶混合，过砂磨机研磨至盐酸头孢噻呋钠粒径小于10μm，然后加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于10μm的盐酸头孢噻呋注射剂。
实施例4、制备12％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：纯度为90％的盐酸头孢噻呋133g、SAIB220g、HCO8g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO微粉加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备含硬脂酸铝的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备含SAIB的溶液；(3)将盐酸头孢噻呋与含硬脂酸铝的胶状液体混合，过砂磨机研磨至盐酸头孢噻呋粒径小于5μm，然后与含SAIB的溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，得粒径小于5μm的盐酸头孢噻呋注射剂。
实施例5、制备15％头孢噻呋钠注射剂
制剂组成：纯度为90％的头孢噻呋钠167g、SAIB90g、HCO2g、司盘-805g、卵磷脂0.2g、BHA0.1g、BHT0.2g、油酸乙酯和十四烷酸异丙酯(1：1)加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到十四烷酸异丙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB溶液；(3)将头孢噻呋钠与含HCO胶状液体混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于5μm，然后加入SAIB溶液、抗氧剂和其它成份，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm的头孢噻呋钠注射剂。
实施例6、制备12.5％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：纯度为88％的盐酸头孢噻呋136g、SAIB110g、硬脂酸铝9g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯350ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝微粉加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB溶液；(3)将盐酸头孢噻呋与SAIB溶液混合，过砂磨机研磨至盐酸头孢噻呋粒径小于5μm，然后与油胶混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm的盐酸头孢噻呋注射剂。
实施例7、制备12.5％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：纯度为88％的盐酸头孢噻呋136g、SAIB110g、HCO6g、司盘-805g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯350ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO、司盘-80微粉加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制得油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制得SAIB溶液；(3)将盐酸头孢噻呋与SAIB溶液混合，过砂磨机研磨至盐酸头孢噻呋粒径小于5μm，然后与油胶混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下，经多次均质化后，制得粒径小于5μm的盐酸头孢噻呋注射剂。
实施例8、稳定性实验和血药浓度分析
(1)沉降率和重分散性：将实例6制剂、实例7制剂静置3小时后沉降体积比为97％；重分散性实验结果表明本制剂振摇后易分散，瓶底部无沉淀物，制剂不结块。
(2)稳定性实验：将实例6制剂、实例7制剂密封于50m]西林瓶中，于28-32℃避光存放6个月，制剂沉降体积比为68-75％，振摇后易分散。制剂中头孢噻呋含量减少1.8-2.7％(占初始量的百分比)。
(3)血药浓度测定：选健康猪15头，分三组，每组5头，分别肌注实例6制剂、实例7制剂和对比制剂(盐酸头孢噻呋12.5％、SAIB11％、BHA0.01％、BHT0.02％、苯甲酸苄酯35％、油酸乙酯加至100％)，给药剂量为15mg/kg b.w.，按时采血，采用高压液相色谱法(C18柱)测定血浆中的头孢噻呋浓度。实验结果如下表所示：
表中头孢噻呋浓度(μg/ml)是每组猪血浆药物浓度测定值的平均数。
Claims (1)
1.一种含头孢噻呋的注射剂，其特征在于每1000毫升注射剂包括以下重量的各组分：
盐酸头孢噻呋或头孢噻呋钠80-220g
乙酸异丁酸蔗糖酯70-300g
氢化蓖麻油1-10g或硬脂酸铝5-15g
抗氧剂0.2-2g
十四烷酸异丙酯或油酸乙酯或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物加至1000ml；
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物；
在所述的每1000ml注射剂中还可加入28g司盘-80和/或0.2-1g卵磷脂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310521707.2A CN103536529A (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 含头孢噻呋长效注射剂及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310521707.2A CN103536529A (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 含头孢噻呋长效注射剂及制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103536529A true CN103536529A (zh) | 2014-01-29 |
Family
ID=49960647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310521707.2A Pending CN103536529A (zh) | 2013-10-30 | 2013-10-30 | 含头孢噻呋长效注射剂及制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103536529A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104352501A (zh) * | 2014-11-10 | 2015-02-18 | 重庆泰通动物药业有限公司 | 一种复方头孢噻呋钠注射剂 |
| CN106176598A (zh) * | 2016-08-30 | 2016-12-07 | 林州中农颖泰生物肽有限公司 | 一种盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备方法 |
-
2013
- 2013-10-30 CN CN201310521707.2A patent/CN103536529A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104352501A (zh) * | 2014-11-10 | 2015-02-18 | 重庆泰通动物药业有限公司 | 一种复方头孢噻呋钠注射剂 |
| CN106176598A (zh) * | 2016-08-30 | 2016-12-07 | 林州中农颖泰生物肽有限公司 | 一种盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备方法 |
| CN106176598B (zh) * | 2016-08-30 | 2019-01-08 | 林州中农颖泰生物肽有限公司 | 一种盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3292860B1 (en) | Cabazitaxel fat emulsion injection, and preparation method and use thereof | |
| JPH11514650A (ja) | 治療用シスプラチン（ｃｄｄｐ）のための改良された方法及び組成物 | |
| CN102038635A (zh) | 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 | |
| CN103536530A (zh) | 盐酸多西环素长效注射剂及制备方法 | |
| CN103550149A (zh) | 含抗寄生虫药物长效注射剂的制备技术 | |
| CN103536529A (zh) | 含头孢噻呋长效注射剂及制备方法 | |
| CN103550150B (zh) | 改进的含二甲基硅油的注射剂 | |
| CN102481287B (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| CN103520098A (zh) | 恩诺沙星兽用长效注射剂的制备方法 | |
| CN103520099A (zh) | 含有效成份为沃尼妙林的长效注射剂 | |
| CN103550151A (zh) | 硫酸头孢喹诺长效注射剂制备方法 | |
| CN103550152A (zh) | 替米考星兽用长效注射剂制备方法 | |
| CN103550148A (zh) | 延胡索酸泰妙菌素长效注射剂制备方法 | |
| CN103536531A (zh) | 甲磺酸达氟沙星长效注射剂制备方法 | |
| CN102188370B (zh) | 一种白藜芦醇注射溶液及其静脉注射剂 | |
| CN103550221A (zh) | 含延胡索酸泰妙菌素和硫酸头孢喹诺的复方注射剂 | |
| CN103520168A (zh) | 含延胡索酸泰妙菌素的复方注射剂 | |
| CN101883563B (zh) | 含多烯紫杉醇化合物的注射剂及其配制方法 | |
| CN103550220A (zh) | 含盐酸恩诺沙星和盐酸头孢噻呋的长效注射剂 | |
| CN103520166A (zh) | 含甲磺酸达氟沙星和头孢噻呋的长效注射剂 | |
| CN103520167A (zh) | 含硫酸头孢喹诺和甲磺酸达氟沙星的长效注射剂 | |
| CN103550228A (zh) | 含盐酸头孢噻呋与盐酸多西环素的复方注射剂 | |
| JP6189437B2 (ja) | 注射用抗生物質製剤およびその使用方法 | |
| US10064883B2 (en) | Lipiodol-based anti-tumour emulsion for treating cancer | |
| CN103520189A (zh) | 含硫酸头孢喹诺与盐酸多西环素的复方注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING AGRICHINA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: YOU XIHUO Effective date: 20150112 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150112 Address after: 102206 Beijing city Changping District Baishan Town East Village profile West Industrial Zone No. 535 Pro Applicant after: BEIJING AGRICHINA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 102206 Beijing city Changping District Baishan Town East Village profile West Industrial Zone No. 535 Pro Applicant before: You Xihuo |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140129 |