CN103536531A - 甲磺酸达氟沙星长效注射剂制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油或与硬脂酸铝组合，用于制备含甲磺酸达氟沙星的长效注射剂，制剂分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。

Description

甲磺酸达氟沙星长效注射剂制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将甲磺酸达氟沙星与缓释载体组合制备具有缓释作用的长效注射剂。

背景技术

甲磺酸达氟沙星为动物专用的氟喹诺酮类抗菌药物，具有广谱杀菌作用，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌、支原体、衣原体均有杀灭作用。目前市售产品有口服制剂(可溶性粉剂)和注射液。注射液溶媒以水为主，活性成份浓度为1％或2.5％，应用该制剂，需每日注射一次，一个疗程需连续给药3-5天。因此，目前市售注射剂存在药效维持时间短，给药次数多，并且由于制剂浓度较低，存在给药体积大等不足。多次注射浪费人力和财力，而且每次注射都引发动物产生不同程度的应激反应，从而影响动物生长。因此开发长效制剂具有减少频繁给药次数的优势，有利于临床应用，特别是对于放牧的动物来说尤为重要。

专利CN102600075A公开了一种甲磺酸达氟沙星混悬液及制备方法，该制剂为一种以大豆油或棉籽油为介质制备的油悬剂，专利中描述：猪颈部肌注该油悬剂2.5mg／kg b.w.，有效血药浓度维持时间可达60小时以上。专利CN101982173B公开了适用于畜禽的甲磺酸达氟沙星-阿莫西林混悬注射液及其制备与应用，该制剂为一种以大豆油为介质制备的油悬剂，药效维持时间长达48小时。

专利US5747058，US2006／0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为1-10％。

专利CN101677952B公开了一种改进的原位胶凝制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或油悬剂。本研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。

本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的油质注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。

发明内容

本发明提供一种改进的油质注射剂制备方法，具体涉及将SAIB用于油悬剂的制备，期望为市场提供新型的长效注射剂，为油质长效注射剂的开发提供新途径。

本发明制剂具体组成和制备方法如下：

制剂组成：在每100ml注射剂中含有甲磺酸达氟沙星8-35g，HCO0.1-1g或硬脂酸铝0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧剂0.02-0.2g，油性介质加至100ml。油性介质为：油酸乙酯或IPM或油酸乙酯／苯甲酸苄酯组合物。

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHT)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。

在以上所述的每100ml注射剂中还可加入司盘-800.2-0.8g。

在以上所述的每100ml注射剂中还可加入卵磷脂0.01-0.1g。

制备方法：主要有两种。

方法一、将HC0与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的胶体溶液；将SAIB溶于剩余油性介质中，制得含SAIB的溶液；将活性成份与含HCO胶体溶液混合或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于20μm，加入剩余助剂，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。

方法二、将硬脂酸铝在85-100℃条件下溶于部分油性介质中，制得油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，常温至60℃条件下溶解，制得含SAIB的溶液；将活性成份与油胶混合或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨至活性成份粒径小于20μm，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。

本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中活性成份粒径应小于20μm，小于5μm最合适。制备甲磺酸达氟沙星混悬注射剂时，颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性的甲磺酸达氟沙星颗粒较大时不易被胶束裹住，发生渗滤所致。

本发明特点归纳如下：

(1)本发明将原位胶凝制剂中应用的缓释材料SAIB与HCO或与硬脂酸铝组合，制备油悬剂。本药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中，因此本药剂在动物体内的有效血药浓度维持时间较长。临床试验显示，应用本药剂治疗畜禽由支原体、沙门氏菌、大肠杆菌、链球菌等引起的感染性疾病，三天用药一次，可收到预期的治疗效果。血药浓度分析结果表明，绵羊按8mg／kg b.w.肌注或皮下注射，血浆中药物有效浓度可维持3-4天；本制剂更适于经皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物是不适合的，除非没有其他可行的选择存在，这是因为一般注射位点药物残留相对较多。

(2)本制剂组织相容性好。使用长效制剂必须给以足够的有效剂量，这样才有可能由注射部位持续性释放药物以达到预期的缓释作用。用本发明所述的缓释介质可制备出高浓度制剂，制剂中活性成份含量可高达37％，这样在给以足够的有效剂量时，不需注射过多的体积，就是说应用本制剂注射较小体积，就可达到较多的给药剂量。从而可减轻制剂对注射部位的刺激，降低给药时产生的应激反应，并便于使用。其二是本制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位的组织刺激小、损伤小，不同于已报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。

(3)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO或硬脂酸铝制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20％时制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40％或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元／kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。

(4)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于60％，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于标示量的5％。

具体实施方式

实施例1、制备30％甲磺酸达氟沙星注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星150g、SAIB125g、硬脂酸铝4.5g、BHA0.05g、BHT0.05g、PG0.025g、苯甲酸苄酯100ml、油酸乙酯加至500ml。

制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB／苯甲酸苄酯溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与SAIB／苯甲酸苄酯溶液混合，过砂磨机研磨至甲磺酸达氟沙星粒径小于5μm，然后与油胶混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm的甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例2、制备15％甲磺酸达氟沙星注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星150g、SAIB170g、硬脂酸铝11g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、IPM加至1000ml。

制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到IPM中，搅拌并加热(95-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB／苯甲酸苄酯溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与油胶混合，过胶体磨研磨至甲磺酸达氟沙星粒径小于20μm，然后与SAIB／苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后过砂磨机，制得甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例3、制备20％甲磺酸达氟沙星注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星200g、SAIB110g、HCO3g、司盘-808g、BHA0.1g、BHT0.1g、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。

制备方法：(1)将HCO、司盘-80加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备含HCO胶状液体；(2)将SAIB溶解于胶状液体中，制备HCO和SAIB／油酸乙酯溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与约一半量的HCO和SAIB／油酸乙酯溶液混合，过砂磨机研磨至甲磺酸达氟沙星粒径小于5μm，然后加入抗氧剂和剩余的溶液，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm的甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例4、制备35％甲磺酸达氟沙星注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星350g、SAIB90g、HCO1g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。

制备方法：(1)将HCO微粉加入到一半量IPM中，搅拌并加热(90℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于剩余IPM中，制备SAIB／IPM溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与含HCO胶状液体混合，过砂磨机研磨至粒径小于5μm，加入抗氧剂和SAIB／IPM溶液，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm的甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例5、制备含甲磺酸达氟沙星15％的注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星150g、SAIB170g、HCO8g、卵磷脂0.5g、司盘-803g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300g、油酸乙酯加至1000ml。

制备方法：(1)将HCO微粉加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB／油酸乙酯溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与胶状液体混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于5μm，然后与SAIB／油酸乙酯溶液混合，并加入抗氧剂等其它成份，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于5μm甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例6、制备22％甲磺酸达氟沙星注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星220g、SAIB260g、HCO5g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。

制备方法：(1)将HCO加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB／苯甲酸苄酯溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与胶状液体混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于3μm，然后与SAIB／苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于3μm的甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例7、制备22％甲磺酸达氟沙星注射剂

制剂组成：甲磺酸达氟沙星220g、SAIB180g、硬脂酸铝8.5g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。

制备方法：(1)将硬脂酸铝微粉加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(95-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于苯甲酸苄酯中，制备SAIB／苯甲酸苄酯溶液；(3)将甲磺酸达氟沙星与油胶混合，过砂磨机研磨至粒径小于3μm，然后与SAIB／苯甲酸苄酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，制得粒径小于3μm的甲磺酸达氟沙星注射剂。

实施例8、稳定性实验和血药浓度测定

(1)沉降率和重分散性：实例6制剂、实例7制剂静置3小时后沉降体积比为94-96％；重分散性实验结果表明本制剂振摇后易分散，瓶底部无沉淀物。

(2)稳定性实验：将实施例6制剂、实施例7制剂密封于50ml西林瓶中，于28-32℃避光存放6个月，制剂沉降体积比为62-70％，振摇后易分散。制剂中甲磺酸达氟沙星含量减少量为初始量的1.93-3.58％。

(3)血药浓度测定：选健康绵羊6只，分两组，每组3只，皮下注射实施例6制剂和实施例7制剂，给药剂量为8mg／kg b.w.，按时采血，采用高压液相色谱法(C₁₈柱)测定血浆中的达氟沙星浓度。实验结果如下表所示：

表中甲磺酸达氟沙星浓度(μg／ml)是每组实验动物血浆药物浓度测定值的平均数。

Claims (1)

1.一种甲磺酸达氟沙星兽用注射剂，其特征在于每升注射剂包括以下重量的各组分：

甲磺酸达氟沙星80-350g

乙酸异丁酸蔗糖酯70-260g

硬脂酸铝4-14g或氢化蓖麻油1-10g

抗氧剂0.2-2g

油性介质加至1升；

所述的油性介质为油酸乙酯、十四烷酸异丙酯或苯甲酸苄酯和十四烷酸异丙酯组合物、或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物；

所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。