CN103550228A - 含盐酸头孢噻呋与盐酸多西环素的复方注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯应用于兽用油质注射剂的制备，具体涉及将乙酸异丁酸蔗糖酯与氢化蓖麻油组合，用于制备含盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋的复方长效注射剂，分散介质为十四烷酸异丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们一种以上的混合物。该制剂缓释效果好、性状稳定、组织相容性好、易制备。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及将盐酸头孢噻呋和盐酸多西环素与缓释载体组合，制备具有缓释作用的复方注射剂。
背景技术
目前市售的兽用多西环素注射剂和专利公开的技术，其剂型多为溶液型，该剂型需充氮贮存，并且制剂中的络合剂、有机溶剂、助溶剂、抗氧化剂等助剂的用量和制剂的pH值等要求严格，稍有偏差，制剂的稳定性便会出现问题，该剂型不易制备出稳定的高浓度制剂，缓释效果也不明显，该剂型对注射部位的组织损伤明显。专利CN101862293B公开了以植物油和表面活性剂为载体制备的含盐酸多西环素的混悬液，该制剂稳定性好、具有缓释作用，一次用药，药效维持时间长达2天。专利CN102440998A描述的是一种以植物油为载体制备的含盐酸多西环素和磷酸替米可星的复方制剂。专利CN102895245A描述的是一种含盐酸多西环素和甲氧苄啶的水包油型纳米乳制剂。
盐酸头孢噻呋是动物专用的头孢类抗菌药物，具有抗菌谱广、活性高、毒副作用小、残留低等特点，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有很好的抗菌作用，主要用于畜禽细菌性疾病防治，目前市售产品有5％和10％的混悬剂，一般每日注射一次，一个疗程连续给药3-5天。
临床实践表明，盐酸头孢噻呋和盐酸多西环素组合应用，对猪链球菌病和胸膜肺炎病的治疗具有协同作用，尤其对动物混合性感染有优秀的防治效果，可以起到用单一一种药物往往不能达到的预期治疗作用。因此开发复方制剂可减少用药次数，便于使用。
专利US5747058，US2006/0034926公开了一种含乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位胶凝制剂，制剂的缓释作用主要取决于SAIB的存在，并且制剂只少含一种水溶性或可与水混溶或部分混溶的溶剂，这是保证制剂注入体内后在注射部位较快完成胶凝过程的关键，即SAIB在原位完成胶凝依赖于亲水溶剂的快速释放，这是该制剂的突出特征。在原位胶凝制剂中还可以加入一定量的疏水性溶剂，如植物油或合成的油质类物质，适宜的加入量为110％。
专利CN101677952B公开了一种改进的原位凝胶制剂，其特点是SAIB与丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)组合应用，制剂中SAIB适宜含量为45-85％，PLGA含量为15-45％，改进的制剂同样选择能与水混溶或溶于水的溶剂来溶解SAIB和PLGA，优选溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
目前市售产品和专利公开的兽用油质注射剂，多数是以植物油为介质制备的溶液型制剂或混悬型制剂。我们的研究显示，在油性介质中加入合适的缓释材料对传统的油悬剂或溶液型油质注射剂进行改进，是开发经济高效兽用长效注射剂的可行途径。
本发明所述的制剂不同于传统的油质注射剂和含SAIB的原位胶凝制剂。本发明是在疏水性介质(油酸乙酯、十四烷酸异丙酯)中加入缓释材料SAIB和氢化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸铝，来制备含抗菌药物的复方注射剂。实验表明，在油性介质中添加适量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸铝，制剂缓释作用明显加强，SAIB的加入，还提高了分散介质的相对密度，从而改善了制剂的悬浮性和重分散性，使制剂更稳定。以疏水性溶媒为介质，并加入SAIB，实际是一种改进的油质注射剂，是将SAIB应用于油质注射剂的制备。SAIB与HCO或SAIB与硬脂酸铝的加入，增加了制剂的粘性和疏水性；HCO的加入减缓了SAIB、十四烷酸异丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO组合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收与扩展速率，这些都是本制剂缓释作用优于传统油质注射剂的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制备油质注射剂，可以克服植物油在低温条件下粘性增大等缺陷，从而使制剂在一个较宽的温度范围内保持流动性和低粘度以便于注射。这些都是本发明的特点。
发明内容
本发明提供盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋兽用复方注射剂的制备方法，期望为市场提供新的复方长效注射剂，也为复方长效注射剂的开发提供新途径。
本发明所述的盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋兽用复方注射剂，其特征在于每1000毫升注射剂中包括以下重量的各组分：盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋150-240g；SAIB70-260g；氢化蓖麻油1-10g或硬脂酸铝5-15g；抗氧剂0.2-2g；油性介质加至1000ml。
在所述的复方注射剂中盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋的重量比为2：1。
所述的油性介质为油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯组合物。
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
在所述的每1000ml注射剂中还可加入司盘-802-8g。
在所述的每1000ml注射剂中还可加入卵磷脂0.1-1g。
制备方法：
将HCO与部分油性介质混合，搅拌并加热，制备含HCO的胶状液体；将SAIB与剩余油性介质混合，制备SAIB溶液；将活性成份与胶状液体或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。。
或将硬脂酸铝与部分油性介质混合，制备油胶；将SAIB与剩余油性介质混合，制备SAIB溶液；将活性成份与胶状液体或与SAIB溶液混合，过胶体磨或砂磨机研磨，加入剩余成份，过高剪切均质机，制得粒径小于10μm的长效注射剂。
本制剂制备过程需在无菌条件下进行，研磨时物料温度不可超过40℃，制剂中活性成份粒径应小于20μm。对于盐酸多西环素而言，药物颗粒越小，缓释效果越好，这很可能与水溶性药物颗粒较大时易发生渗滤所致。
本发明特点归纳如下：
(1)本发明将应用于原位胶凝制剂中的缓释材料SAIB与HCO组合或与硬脂酸铝组合，用于制备含抗菌药物的复方长效注射剂。
(2)本药剂药剂在注射部位形成疏水性较强的团块，药物颗粒需溶解并突破疏水性团块才能扩展到体液和组织中。临床试验显示，应用本药剂治疗己确诊为猪胸膜肺炎放线杆菌和支原体混合感染的病猪，两天用药一次，治愈率达到95％，用单剂治疗，每日注射一次，治愈率小于45％。绵羊按盐酸多西环素15mg/kg b.w.皮下注射本制剂，血浆中两种药物有效浓度可维持2-3天；本制剂适于经皮下给药，事实上肌注通常对于食用型动物是不适合的，除非没有其他可行的选择存在，这是因为一般注射位点药物残留相对较多。
(3)本制剂组织相容性好。制剂所用的溶解SAIB和HCO的溶剂(IPM、油酸乙酯)对注射部位组织刺激小、损伤小，不同于己报道的原位胶凝制剂中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油悬剂中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM为介质替代植物油，可以克服植物油由于品种不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性问题。
(4)以疏水性溶剂溶解SAIB，同时添加适量的HCO或硬脂酸铝制备缓释注射剂，可以减少SAIB的用量，SAIB的用量在720％H寸制剂就有很好的缓释作用，而用亲水性溶剂溶解SAIB制备原位胶凝制剂，SAIB的用量要达到40％或更多，制剂才能显示出较好的缓释效果。目前国产SAIB价格较贵(医用级在400-500元／kg)，制剂中SAIB用量多，无疑会增加制备成本，从而提高使用成本，不利于在兽医领域推广应用。
(5)制剂稳定性好，长期稳定性实验结果表明，制剂悬浮性好，悬浮率大于70％，重分散性好，制剂中活性组分降解率小于初始量的5％。
具体实施方式
实施例1、制备含15％盐酸多西环素和7.5％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素150g、盐酸头孢噻呋75g、SAIB180g、HCO8g、BHA0.1g、BHT 0.1g、IPM300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于IPM中，制备SAIB／IPM溶液；(3)将盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过砂磨机研磨，然后与SAIB／IPM溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得粒径小于10μm的15％盐酸多西环素和7.5％盐酸头孢噻呋混悬注射剂。
实施例2、制备10％盐酸多西环素和5％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素100g、盐酸头孢噻呋50a、SAIB150g、HCO5g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于油酸乙酯中，制备SAIB／油酸乙酯溶液；(3)将活性成份与胶状液体混合，过胶体磨研磨至活性成份粒径小于20μm，然后与SAIB／油酸乙酯溶液混合并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化后，过高压均质机，制得粒径小于5μm的混悬注射剂。
实施例3、制备16％盐酸多西环素和8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素160g、盐酸头孢噻呋80a、SAI8100g、HCO3g、司盘-805g、卵磷月旨0.1g、BHA0.1g、BHT0.1g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到一半量油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB／油酸乙酯溶液；(3)将活性成份、司盘-80、卵磷脂与油胶混合，过砂磨机研磨，然后与SAIB／油酸乙酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得粒径小于5μm的混悬注射剂。
实施例4、制备16％盐酸多西环素和8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素160g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB200g、HCO1g、司盘-8010g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到一半量的IPM中，搅拌并加热(8090℃)，制备含HCO的胶状液体；(2)将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将活性成份、司盘-80与胶状液体混合，过砂磨机研磨，然后与SAIB/IPM溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得粒径小于5μm的混悬注射剂。
实施例5、制备16％盐酸多西环素8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素160g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB120g、HCO4.5g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将HCO加入到400ml IPM中，搅拌加热(80-90℃)，制备胶状液体；(2)将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将活性成份与胶状液体混合，过砂磨机研磨活性成份粒径小于8μm，然后与SAIB/IPM溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得粒径小于8μm的混悬注射剂。
实施例6、制备含15％盐酸多西环素和7.5％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素150g、盐酸头孢噻呋75a、SAIB110g、硬脂酸铝8g、BHA0.1g、BHT0.1g、IPM300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到油酸乙酯中，搅拌并加热(90-100℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将盐酸多西环素和盐酸头孢噻呋与油胶混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于8μm，然后与SAIB/IPM溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得15％盐酸多西环素和7.5％盐酸头孢噻呋混悬注射剂。
实施例7、制备10％盐酸多西环素和5％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素100g、盐酸头孢噻呋50g、SAIB150g、硬脂酸铝1.1g、BHA0.1g、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将SAIB加入到苯甲酸苄酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(2)将硬脂酸铝溶解于油酸乙酯中，制备油胶；(3)将活性成份与油胶或SAIB/苯甲酸苄酯混合，过砂磨机研磨，然后加入抗氧剂和其它剩余成份，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下均质化，制得粒径小于5μm的混悬注射剂。
实施例8、制备16％盐酸多西环素和8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素160g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB100g、硬脂酸铝5g、司盘-805g、卵磷脂0.1g、BHA0.1g、BHT0.1g、油酸乙酯加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到一半量油酸乙酯中，搅拌并加热(80-90℃)，制备油胶；(2)将SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制备SAIB/油酸乙酯溶液；(3)将活性成份、司盘-80、卵磷脂与油胶混合，过砂磨机研磨至活性成份粒径小于8μm，然后与SAIB/油酸乙酯溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得粒径小于8μm的混悬注射剂。
实施例9、制备16％盐酸多西环素和8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素160g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB200a、硬脂酸铝7g、司盘-8010g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到一半量的IPM中，搅拌并加热(90-100℃)，制备含胶体溶液；(2)将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将活性成份、司盘-80与胶体溶液混合，过砂磨机研磨，然后与SAIB/IPM溶液混合，加入抗氧剂，用高剪切均质机均质化，制得粒径小于5μm的混悬注射剂。
实施例10、制备16％盐酸多西环素8％盐酸头孢噻呋注射剂
制剂组成：盐酸多西环素160g、盐酸头孢噻呋80g、SAIB120g、硬脂酸铝5g、BHA0.1g、BHT0.2g、IPM加至1000ml。
制备方法：(1)将硬脂酸铝加入到400ml IPM中，搅拌加热(80-100℃)，制备胶状液体；(2)将SAIB溶解于剩余的IPM中，制备SAIB/IPM溶液；(3)将活性成份与胶状液体混合，过砂磨机研磨，然后与SAIB/IPM溶液混合，并加入抗氧剂，用高剪切均质机在15000-21000rpm条件下经多次均质化，制得粒径小于5μm的混悬注射剂。
Claims (1)
1.一种兽用复方注射剂，其特征在于每100毫升的注射剂包括以下重量的各组分：
盐酸头孢噻呋和盐酸多西环素 150-240g
乙酸异丁酸蔗糖酯 70-260g
氢化蓖麻油 1-10g或硬脂酸铝5-15g
抗氧剂 0.2-2g
油性介质 加至1000ml；
在所述的复方注射剂中盐酸头孢噻呋和盐酸多西环素的重量比是1：2；
所述的油性介质为十四烷酸异丙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯组合物；
所述的抗氧剂为叔丁基-4-羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯，抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或一种以上任何比例的混合物。
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