发明内容
本发明目的在于解决现有技术中存在的上述问题,设计提供一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂的技术方案,其生产成本低,且速效、缓释效果好。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于含有20-100%重量百分含量的头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐无菌粉,余量为医用助剂。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于含有重量百分含量50-98%的头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐无菌粉,优选为:60-95%,更优选为:70-90%。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于所述的医用助剂为医用稀释剂或缓释载体材料,具体为聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、乙基纤维素、氢化蓖麻油中的一种或一种以上的组合物。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于所述的无菌粉中添加重量百分含量为2-40%的局部止痛剂,优选为5-30%,更优选为10-25%,所述的局部止痛剂为三氯叔丁醇、利多卡因及其盐、丁卡因及其盐、普鲁卡因及其盐酸盐中的一种。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于所述的无菌粉中添加重量百分含量为30-50%非甾体抗炎药物,优选为35-45%,更优选为40-45%,所述的非甾体抗炎药物为:双氯酚酸或其钠盐、布洛芬、奈普生、噻洛芬酸、奈丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡罗昔康、苄达明、替诺喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸或其钠盐、安乃近、阿司匹林精氨酸盐、氟尼辛葡甲胺中的一种。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于含有20-100%重量百分含量的头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐无菌粉,余量为医用助剂;使用时,将含头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐无菌粉与液体分散介质混合,制备成含活性成份重量/体积百分比为5-30%的液体,给动物皮下或肌肉注射;与该无菌粉配合使用的液体分散剂为1,2-丙二醇、甲醛缩甘油、含体积比2-40%N-甲基-吡咯烷酮溶液、含体积比2-40%二甲基乙酰胺溶液、含体积比0.2-35%非离子表面活性剂的溶液、三乙酸甘油酯、辛-癸酸三甘油酯、苯甲酸苄酯、植物油、油酸乙酯、二甲基硅油、医用注射用水、含盐酸普鲁卡因的注射用水中的一种或一种以上的组合物。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于所述的液体分散剂中添加重量/体积比为0-3%的局部止痛剂和/或0-20%非甾体抗炎药物,优选为:1-2.5%、3-15%,更优选为:2-2.5%、5-15%;
所述的局部止痛剂为三氯叔丁醇、利多卡因及其盐、丁卡因及其盐、普鲁卡因及其盐酸盐中的一种;
所述的非甾体抗炎药物为:双氯酚酸或其钠盐、布洛芬、奈普生、噻洛芬酸、奈丁美酮、依托度酸、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、吡罗昔康、苄达明、替诺喜康、保泰松、吲哚美辛、甲氯灭酸或其钠盐、安乃近、阿司匹林精氨酸盐、氟尼辛葡甲胺中的一种。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于所述的含体积比2-40%的N-甲基-吡咯烷酮溶液、2-40%的二甲基乙酰胺溶液、0.2-35%非离子表面活性剂的溶液中的余量为1,2-丙二醇或甲醛缩甘油或三乙酸甘油酯或苯甲酸苄酯中的一种或一种以上组合物。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于液体分散剂中添加聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、乙交酯或丙交酯或乙交酯/丙交酯共聚物,氢化蓖麻油、乙酰化单甘油酯的一种或一种以上。
所述的一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,其特征在于:
无菌粉:头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐80%,余量为聚乙二醇10000;
液体分散剂:体积比为15-30%的二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮,体积比为1%的苯甲醇,三乙酸甘油酯或甲醛缩甘油加至体积比100%;
使用时将液体分散剂与无菌粉按体积/重量比为3-9∶1的比例混匀,给动物皮下或肌肉注射,猪、牛、羊每公斤体重给药剂量为1-10mg头孢噻呋。
上述一种含头孢噻呋的兽用粉针注射剂,速效、缓释效果好,采用头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐制备无菌粉,比用头孢噻呋钠制备粉针剂降低了20%以上的生产成本,有利于其推广应用。该注射剂适用于动物微生物感染性疾病的防治,使用时将无菌粉与液体分散剂混合,制备成溶液、溶悬液、混悬液或乳液,皮下或肌内注射。
本发明专利申请文件中涉及的配比,除另有说明外,均为重量配比。
具体实施方式
以下通过优选的制剂方案及具体实施方式,对本发明作详细说明。以下以w/v、v/v分别表示重量-体积配比、体积配比。
优选制剂:1)无菌粉:聚乙烯吡咯烷酮0-10%,局部止痛剂0-20%,头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐加至100%。
2)液体分散剂为下列中的一种:
a、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油中的一种或一种以上混合物20-40%(v/v),1,2-丙二醇加至100%(v/v),还可添加0.5-2%(w/v)的局部止痛剂和/或2-10%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮。
b、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油中的一种或一种以上混合物20-40%(v/v),三乙酸甘油酯加至100%(v/v),还可添加0.5-2%(w/v)的局部止痛剂、0.2-3%(w/v)乙基纤维素或2-10%(w/v)乙交酯/丙交酯。
c、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺5-40%(v/v),甲醛缩甘油加至100%(v/v),还可添加0.5-2%(w/v)的局部止痛剂、2-10%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮或乙基纤维素0.5-2%(w/v)。
d、三乙酸甘油酯或油酸乙酯或二甲基乙酰胺/苯甲酸苄酯/植物油(1∶2-3∶4-7),还可加入2%(w/v)的氢化蓖麻油,30%(w/v)的乙酰化单甘油酯。
3)使用时,将无菌粉与液体分散剂混合,制备成含活性成分3-30%的溶液、溶悬液、混悬液或乳液,按1-30mg活性成份量/kg b.w.,适宜注射剂量为4-10mg活性成份量/kg b.w.,皮下或肌内注射,一次用药,药效持续时间为0.5-10天,适用于动物微生物感染性疾病防治。
进一步优化制剂,如制剂1-5所述:
制剂1:1)无菌粉:头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐98-100%,余量为聚乙二醇10000。2)液体分散剂:二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮10-30%(v/v),局部止痛剂0.5-2%(w/v),乙基纤维素0-2%(w/v),三乙酸甘油酯加至100%(v/v)。
制剂2:1)无菌粉:头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐100%。2)液体分散剂:甲醛缩甘油30%(v/v),二甲基乙酰胺20%(v/v),乙基纤维素0-2%(w/v),局部止痛剂0.5-2%(w/v),三乙酸甘油酯加至100%(v/v)。
制剂3:1)无菌粉:头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐100%。2)液体分散剂:1,2-丙二醇0-50%(v/v),局部止痛剂0.5-2%(w/v),聚乙烯吡咯烷酮3-6%(w/v),甲醛缩甘油至100%(v/v)。
制剂4:1)无菌粉:头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐100%。2)液体分散剂:二甲基乙酰胺20-40%(v/v),局部止痛剂0.5-2%(w/v),聚乙烯吡咯烷酮3-6%(w/v),1,2-丙二醇加至100%(v/v)。
制剂5:1)无菌粉:头孢噻呋自由酸或头孢噻呋盐酸盐100%。2)液体分散剂:二甲基乙酰胺10-15%(v/v),苯甲酸苄酯20-30%(v/v),植物油加至100%(v/v),还可添加硬脂酸铝0.5-1.5%(w/v)。
具体实施例如下。
实施例1:将头孢噻呋盐酸盐0.5g,分装于5ml西林瓶中,将二甲基乙酰胺/三乙酸甘油酯(3∶7)液体分散剂分装于2ml安瓶中,使用时将液体分散剂注入到5ml西林瓶中,摇动制备成溶液。该溶液用于猪、牛、羊等动物,防治细菌感染性疾病,皮下注射,使用剂量为:牛、羊2-6mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔24-72小时注射一次,猪3-10mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔24-72小时注射一次。
实施例2:将头孢噻呋盐酸盐1g,分装于5ml西林瓶中,将4ml含2%利多卡因和5%聚乙烯吡咯烷酮的甲醛缩甘油/1,2-丙二醇(1∶1)溶液分别装于5ml安瓶中,使用时将安瓶中溶液注入到装有头孢噻呋盐酸盐的西林瓶中,摇动使之溶解,制备成含20%的头孢噻呋盐酸盐溶液,使用方法如实施例1所述。
实施例3:将头孢噻呋盐酸盐1g,分装于5ml西林瓶中,将4ml含0.5%三氯叔丁醇和1.5%乙基纤维素(RT-20)的二甲基乙酰胺/三乙酸甘油酯(3∶7)溶液分别装于5ml安瓶中,使用时,将安瓶中的二甲基乙酰胺/三乙酸甘油酯(3∶7)溶液取出,注入到装有头孢噻呋盐酸盐的西林瓶中,摇动,使之溶解,制备成含20%的头孢噻呋盐酸盐溶液。使用剂量为:牛、羊3-10mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔48-96小时注射一次;猪5-10mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔48-96小时注射一次。
实施例4:将头孢噻呋盐酸盐1g,分装于5ml西林瓶中,将4ml含0.5%三氯叔丁醇和2%乙基纤维素(RT-20)的N-甲基吡咯烷酮/三乙酸甘油酯(3∶7)溶液分别装于5ml安瓶中,使用时,将5ml安瓶中的N-甲基吡咯烷酮/三乙酸甘油酯(3∶7)溶液取出,注入到装有头孢噻呋盐酸盐的西林瓶中,摇动,使之溶解,制备成含20%的头孢噻呋盐酸盐溶液。使用剂量为:牛、羊3-20mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔48-120小时注射一次,猪5-20mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔48-120小时注射一次。
实施例5:将头孢噻呋盐酸盐0.5g,分装于5ml西林瓶中,将含2%利多卡因的N-甲基吡咯烷酮/三乙酸甘油酯(3∶7)共溶剂分别装于2ml安瓶中,使用时,将N-甲基吡咯烷酮/三乙酸甘油酯(3∶7)共溶剂注入到西林瓶中,摇动,制备成溶液。使用剂量为:牛、羊2-6mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔24-72小时注射一次;猪3-10mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔24-72小时注射一次。
实施例6:将微粉化的头孢噻呋自由酸0.5g,分装于5ml西林瓶中,将含0.5%三氯叔丁醇的油酸乙酯溶液4ml分装于5ml安瓶中,使用时,将油酸乙酯溶液注入到西林瓶中,摇动,制备成油悬液。使用剂量为:牛、羊2-6mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔24-120小时注射一次;猪3-10mg头孢噻呋盐酸盐/kg b.w.,每隔24-120小时注射一次。
实施例7:将头孢噻呋自由酸15g,分装于100ml西林瓶或塑料瓶中,将含0.5%三氯叔丁醇、2%氢化蓖麻油和35%乙酰化单甘油酯的甘油三乙酸酯溶液90ml分装于100ml容器中,使用时,将甘油三乙酸酯溶液注入到西林瓶中,摇动,混匀。使用剂量为:牛、羊2-6mg头孢噻呋/kg b.w.,每隔24-120小时注射一次;猪3-10mg头孢噻呋/kg b.w.,每隔24-120小时注射一次。
实施例8:将微粉化的头孢噻呋自由酸1g,分装于5ml西林瓶中,将含0.5%三氯叔丁醇的二甲基乙酰胺/苯甲酸苄酯/玉米油(1∶2∶7)溶液4ml分装于5ml安瓶中,使用时,将二甲基乙酰胺/苯甲酸苄酯/玉米油(1∶2∶7)溶液注入到西林瓶中,摇动,混匀。使用剂量为:牛、羊2-6mg头孢噻呋/kg b.w.,每隔24-120小时注射一次;猪3-10mg头孢噻呋/kg b.w.,每隔24-120小时注射一次。
实施例9:将头孢噻呋盐酸盐与酮洛芬按2∶1(w/w)混合均匀,分装,每瓶1.5g。使用时向瓶中注入4ml溶液:含聚乙烯吡咯烷酮5%、甲醛缩甘油50%、1,2-丙二醇45%,使之溶解。皮下或肌肉注射,猪、牛、羊每公斤体重注射头孢噻呋2-4mg,酮洛芬1-2mg,每隔24小时注射一次,一个疗程注射本剂3-5次。
实施例10:将头孢噻呋自由酸微粉分装于西林瓶中,每瓶1.5g,使用时向瓶中注入8.5ml分散剂:含酮洛芬12%、氢化蓖麻油2%、其余为二甲基硅油,使之分散均匀后,皮下注射,牛、羊每公斤体重注射头孢噻呋5mg,酮洛芬3.3mg,每隔72小时注射一次,一个疗程注射本剂1-2次。
实施例11;将头孢噻呋自由酸微粉或头孢噻呋盐酸盐分装于西林瓶中,每瓶1.5g,使用时向瓶中注入8.5ml分散剂:含苯甲醇1%、氢化蓖麻油2%、Tween803%、其余为二甲基硅油,使之分散均匀后,皮下注射,牛、羊每公斤体重注射头孢噻呋7mg,每隔96小时注射一次,一个疗程注射本剂1-2次。
实施例12:将头孢噻呋自由酸微粉或头孢噻呋盐酸盐分装于西林瓶中,每瓶1.5g,使用时向瓶中注入8.5ml分散剂:含苯甲醇1%、氢化蓖麻油2%、乙酰化单甘油酯35%、其余为三乙酸甘油酯,使之分散均匀后,皮下注射,牛、羊每公斤体重注射头孢噻呋7mg,每隔96小时注射一次,一个疗程注射本剂1-2次。
实施例13:将头孢噻呋盐酸盐/聚乙烯吡咯烷酮按1∶0.2混合均匀,每瓶5ml的西林瓶分装1.2g,使用时注入3.8ml分散剂:苯甲醇1%(v/v)、N-甲基-吡咯烷酮20%(v/v)、1,2-丙二醇79%(v/v),摇匀后给牛、羊皮下注射,给药剂量为3-5mg,隔48小时注射一次,一个疗程注射本剂2-3次。
实施例14:将头孢噻呋盐酸盐/聚乙二醇10000按1∶1配比组合的固体分散体无菌粉,粒径为70-150μm,分装于25ml西林瓶中,每瓶2.6g;使用时用注射用水分散,猪、牛、羊肌肉注射,注射剂量为3-5mg/kg b.w,48小时注射一次,一个疗程为2-3次。
实施例15:将头孢噻呋盐酸盐/聚乙二醇4000按1∶2配比组合的固体分散体无菌粉,无菌粉的粒径为100-200μm,分装于25ml西林瓶中,每瓶3g,使用时加入含盐酸普鲁卡因的注射用水分散,按4-5mg/kg b.w剂量给猪、牛、羊肌肉或皮下注射,每隔48小时注射一次,一个疗程为2-3次。
实施例16:、将头孢噻呋自由酸/聚乙烯吡咯烷酮按6∶4配比组合的固体分散体无菌粉,分装于25ml西林瓶中,每瓶2g,使用时用含苯甲醇的甲醛缩甘油溶液溶解,按6-7mg/kg b.w剂量给猪、牛、羊肌肉或皮下注射,每隔60小时注射一次,一个疗程为2-3次。
试验例,用实施例2、实施例9、实施例15制剂给牛注射后的血药浓度分析:
将9头体重210-250公斤雌性的黄牛平均分成三组。第1组,注射实施例2制剂,注射剂量为4mg头孢噻呋/kg b.w.;第2组,注射实施例9制剂,注射剂量为4mg头孢噻呋/kg b.w.;第3组,注射实例15制剂,注射剂量为4mg头孢噻呋/kg b.w.;第4组,注射市售的头孢噻呋钠粉针剂,注射剂量为4mg头孢噻呋/kg b.w.。注射前20分钟及注射后1h、1.5h、2h、3h、4h、8h、12h、16h、24h、36h、48h、60h、72h、96h取血样,采用HPLC检测(检测限为0.2μg/ml),结果如下表1所示:
表1
时间 |
1 |
1.5 |
2 |
3 |
4 |
8 |
12 |
16 |
24 |
36 |
48 |
72 |
96 |
第1组第2组第3组第4组 |
1.20.91.44.3 |
3.13.44.112.6 |
4.54.85.311.7 |
9.98.210.69.6 |
9.311.413.98.3 |
8.19.611.05.6 |
7.28.19.74.1 |
5.1-8.11.2 |
3.74.36.40.4 |
2.8-4.30.27 |
2.42.73.60.21 |
1.31.52.2- |
0.30.41.4- |
注:头孢噻呋的MIC为0.25-8μg/ml,对不同细菌的MIC不同,表中数据为平均值。
试验结论:从表1可见,本发明专利中所述的制剂具有很好的缓释效果,优于市售的头孢噻呋钠粉针剂。