CN101773477B - 一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球及制备方法，可以解决现有技术存在的到达靶部位量少造成药物大量浪费、疗效不显著、增大药物毒副作用、产生耐药性的可能性大的问题。技术方案是：以头孢噻呋为原料，以明胶为载体，头孢噻呋与明胶的重量比为1︰0.5~20。本发明还提供了肺靶向微球的制备方法。微球载药量及包封率均较高，包封率可达60%以上；分选后微球的粒径94%以上都在7~30μm之间，因此达到肺靶向微球对粒径的要求，提高了药物的组织选择性，靶向于肺部，降低药物在其他组织的浓度，降低毒副作用，从而高效的治疗动物的肺部感染。
Description
技术领域
本发明属于畜禽用抗生素制剂技术领域，具体地说，涉及一种头孢噻呋的肺靶向微球及制备方法。
背景技术
头孢噻呋（ceftiofur），是第一个动物专用的头孢类抗生素，由于其突出的优点如抗菌谱广、抗菌活性强、药物残留少、毒副作用小、不易通过血脑屏障，在国内外兽医临床上的应用日趋广泛。
现在头孢噻呋应用较多的制剂主要是粉剂、头孢噻呋钠注射液，用药后药物在血液及组织中均匀分布，只有少量能够到达靶部位，既造成了药物的大量浪费，也增大了药物的毒副作用及在体内的残留，因此，开发具有靶向性的制剂已经迫在眉睫。
肺靶向微球能够将治疗药物最大限度的集中于肺部组织，使治疗药物在肺部的聚集浓度能够超出传统制剂数倍乃至数百倍，因此治疗效果显著提高，因而能够提高药物的生物利用度。另外，由于靶向制剂提高了抗菌效率，因此有可能降低细菌对药物产生抗药性的可能，从而延长兽医临床更有效地使用抗菌药的时间。
因此如何解决畜禽用头孢噻呋普通制剂由于药物在血液及组织中均匀分布，只有少量能够到达靶部位，造成了药物的大量浪费，增大了药物的毒副作用及在体内的残留的问题，而提供一种头孢噻呋肺靶向制剂，则是本发明的课题。
发明内容
本发明提供了一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球及制备方法，可以解决现有技术存在的到达靶部位量少造成药物大量浪费、疗效不显著、增大药物毒副作用、产生耐药性的可能性大的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案予以实现，
一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球，所述微球以头孢噻呋为原料，以明胶为载体，头孢噻呋与明胶的重量比为1︰0.5~20。明胶是一种天然生物大分子材料，在体内具有较好的生物可降解性，且明胶来源广泛，价格较低，因此有实现工业生产的潜力。
为了使制备的微球的粒径范围实现肺靶向要求，所述微球的粒径范围为7～30μm，达到肺靶向微球对粒径的要求。根据教科书《药剂学》419页，大于7~10μm的微球通常被肺部的最细毛细血管床以机械过滤方式截留，从而达到肺靶向。
一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球的制备方法，包括如下步骤︰
1）按照重量比为1︰0.5~20的比例分别称取头孢噻呋与明胶，将明胶在40~50℃水中溶胀完全，将头孢噻呋溶解到明胶溶液中，超声使其分散完全；
2）量取一定量液体石蜡于三角烧瓶中，加入乳化剂，置于40~50℃水浴中分散完全，上述头孢噻呋与明胶混合溶液与液体石蜡的体积比为1:5~1:40；
3）将溶有头孢噻呋的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，700~1900rpm转速下，40~50℃搅拌乳化10~20min，后转入冰浴中乳化25~45min；
4）加入体积浓度1~7%戊二醛溶液固化0.5~2h；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应20~40min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；
5）在上述溶液中加入异丙醇，脱水20~50min，明胶溶液与异丙醇的体积比1:5~1:20；抽滤后加入丙酮，丙酮与液体石蜡体积比2：10~6：10，抽滤，重复数次，直到完全去除液体石蜡；
6）用丙酮分散后用分样筛筛选微球，将下层筛选出的液体抽滤除去丙酮后室温干燥，即得肺靶向微球。
进一步地，上述步骤2）中头孢噻呋与明胶混合溶液（水相）与液体石蜡(油相)的体积比优选为1:10~1:30。
进一步地，上述步骤2）中乳化剂采用Span80、Tween80。
进一步地，所述明胶浓度范围为5%~20%。这里的浓度是指明胶的质量与水的体积之比，即1g/100ml；
进一步地，所述分样筛的孔径为400目。由于肺靶向微球的粒径范围为7～30μm，为了使制备的微球达到该粒径范围，实现肺靶向的要求，使用孔径为400目（即孔径为37.5μm）的分样筛对微球进行分选。
分选后的微球粒径分布较窄，93%以上均在7～30μm的区域。本发明采用的方法为乳化法，该方法制备的微球形态规整，成球形，包封率在60%以上，载药量在2.91~25%之间，药物可以缓慢释放达48h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和积极效果︰
本发明通过采用明胶为载体，包埋头孢噻呋制成头孢噻呋的肺靶向微球，专门用于治疗畜禽肺部细菌感染。微球载药量及包封率均较高，包封率可达60%以上；分选后微球的粒径94%以上都在7~30μm之间，因此达到肺靶向微球对粒径的要求，提高了药物的组织选择性，降低药物在其他组织的浓度，靶向于肺部，延缓药物释放，增强疗效，降低毒副作用，从而高效的治疗动物的肺部感染。
具体实施方式
以下结合实施例子对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球的制备方法步骤如下：
1）微球的制备
准确称量1g明胶在5ml 50℃水中溶胀完全，称取0.5g头孢噻呋加入到明胶溶液中，超声使其完全分散；同时，量取150ml液体石蜡于三角烧瓶中，加入3ml乳化剂Span80，置于50℃水浴中分散完全；将溶有头孢噻呋的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，1900rpm，50℃搅拌乳化20min，后转入冰浴中乳化45min；加入4.5ml 7%（体积比）的戊二醛溶液固化0.5h；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应40min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；加入25ml异丙醇脱水50min；抽滤后加入丙酮30ml去除液体石蜡；抽滤后用丙酮再次分散后用400目分样筛分选微球，抽滤后室温干燥得微球。
2）微球外观观察
上述方法制备的微球，扫描电镜显示其外观形态较好，并且微球分散性较好，较少粘联。
3）微球粒径的测定
动态光散射法测定微球的平均粒径为23.94μm，而且粒径分布较窄，94%均在7～30μm范围内。
4）载药性能的研究
用高效液相测定微球的载药量，样品处理步骤为︰精确称取5mg微球样品，于离心管中，加入3ml 0.02M Na2HPO4溶液，水浴超声30min，置于摇床中震荡2h，5000rpm离心15min，取上清液水相滤膜过滤进样检测。根据公式（1）公式（2）计算载药量LE%与包封率EE%。
公式（2）
计算出微球载药量达24.13%，包封率达72.40%。
药物溶出速率测定
用透析法测定微球的体外药物溶出速率，步骤如下：分别准确称取10.0mg载药微球，用pH7.4 的磷酸盐缓冲溶液 60ml作为缓冲介质，用37℃恒温摇床在转速为50转速（rpm）下进行药物溶出速率的研究。用截留分子量为8000~14000Da的透析袋进行透析溶出。在前12h内定时每次取样5ml，并立即加入等体积的空白缓冲溶液，之后的每12h更换透析袋外的透析液，测定光吸收值，根据标准曲线求得药物溶出量，可得溶出速率。测得实施例1制得的微球中的药物头孢噻呋在体外可缓慢释放48h，溶出速率较为平稳。
实施例2
准确称量0.5g明胶在10ml 40℃水中溶胀完全，称取0.025g头孢噻呋加入到明胶溶液中，超声使其分散完全；同时，量取100ml液体石蜡于三角烧瓶中，加入2ml乳化剂Span80，置于40℃水浴中分散完全；将溶有药物的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，700rpm，40℃搅拌乳化15min，后转入冰浴中乳化25min；加入4.5ml 1%（体积比）的戊二醛溶液固化1h；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应20min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；加入200ml异丙醇脱水20min；抽滤后加入丙酮60ml去除液体石蜡；抽滤后用丙酮再次分散后用分样筛分选微球，抽滤后室温干燥。
上述方法制备的微球，根据实施例1中所述方法检测微球的性能，扫描电镜显示其外观形态较好，微球的平均粒径为25.16μm，而且粒径分布较窄，93%均在7～35μm范围内，载药量为2.91%，包封率达61.10%，体外药物溶出可达48h。
实施例3
准确称量1g明胶在5ml 50℃水中溶胀完全，称取0.25g头孢噻呋加入到明胶溶液中，超声使其分散完全；同时，量取100ml液体石蜡于三角烧瓶中，加入2ml乳化剂Span80，置于50℃水浴中分散完全；将溶有药物的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，1700rpm下，50℃搅拌乳化15min，后转入冰浴中乳化30min；加入4.5ml 3%（体积比）的戊二醛溶液固化1h；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应30min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；加入25ml异丙醇脱水30min；抽滤后加入丙酮20ml去除液体石蜡；抽滤后用丙酮再次分散后用分样筛分选微球，抽滤后室温干燥。
上述方法制备的微球，根据实施例1中所述方法检测微球的性能，扫描电镜显示其外观形态较好，微球的平均粒径为23.94μm，而且粒径分布较窄，95%均在7～30μm范围内，载药量达14.83%，载药量可达74.13%，体外药物溶出可达48h。
可见本发明的肺靶向微球载药量及包封率均较高，包封率可达60%以上；分选后微球的粒径94%以上都在7~30μm之间，因此达到肺靶向微球对粒径的要求，靶向于肺部，从而高效的治疗动物的肺部感染。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (5)
1.一种畜禽用头孢噻呋的肺靶向微球的制备方法，其特征在于所述微球以头孢噻呋为原料，以明胶为载体，头孢噻呋与明胶的重量比为l：0.5~20；所述微球的粒径范围为7~30μm；
所述微球的制备方法包括如下步骤：
1)按照重量比为l：0.5~20的比例分别称取头孢噻呋与明胶，将明胶在40~50℃水中溶胀完全，将头孢噻呋溶解到明胶溶液中，超声使其分散完全；
2)量取一定量液体石蜡于三角烧瓶中，加入乳化剂，置于40~50℃水浴中分散完全，上述头孢噻呋与明胶混合溶液与液体石蜡的体积比为l:5~l:40；
3)将溶有头孢噻呋的明胶溶液逐滴加入到三角烧瓶中，700~1900rpm转速下，40~50℃搅拌乳化10~20min，后转入冰浴中乳化25~45min；
4)加入体积浓度1~7％戊二醛溶液固化0.5~2h；加入相应浓度的甘氨酸溶液反应20~40min，屏蔽戊二醛中未反应的醛基；
5)在上述溶液中加入异丙醇，脱水20~50min，明胶溶液与异丙醇的体积比l:5~l:20；抽滤后加入丙酮，丙酮与液体石蜡体积比2：10~6：10，抽滤，重复数次，直到完全去除液体石蜡；
6)用丙酮分散后用分样筛筛选微球，将下层筛选出的液体抽滤除去丙酮后室温干燥，即得肺靶向微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤2)中头孢噻呋与明胶混合溶液与液体石蜡的体积比为l:10~l:30。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤2)中乳化剂采用span80或Tween80。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述明胶浓度范围为5％～20％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述分样筛的孔径为400目。
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