CN103251557A - 一种非洛地平纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了非洛地平纳米混悬剂及其制备方法。由于水中溶解度小、口服生物利用度低，限制了非洛地平的推广使用。本发明的非洛地平纳米混悬剂，其特征在于：含有非洛地平、共聚维酮PVPS630和聚维酮PVPK-90，非洛地平、共聚维酮PVPS630和聚维酮PVPK-90的质量比为10～5:1～2:1～2。本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，非洛地平达到了较高的口服生物利用度。

Description

一种非洛地平纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非洛地平纳米混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

非洛地平是由瑞典Astra公司开发的选择性二氢吡啶类钙离子通道阻断剂，1988年在丹麦首先上市，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或糖尿病的患者都比较安全。    

非洛地平属于生物药剂学分类系统第二类药物，其溶解度小，跨膜率正常，溶出度是其生物利用度的限速步骤，对于这类药物，提高溶出速度和程度，是提高其生物利用度的有效途径。另一方面，非洛地平在吸收过程中存在着首过效应，如果药物缓慢溶出，则代谢酶

始终处于未饱和状态，这样，药物不仅溶出量少，而且溶出的药物也大多被代谢失活。基于这一原因，也需要提高药物的溶出速度和程度，以使药物代谢酶很快处于饱和状态，减小代谢量。

纳米混悬剂是指药物粒子以纳米级粒径分散在含有稳定剂的水溶液中的剂型。并可通过喷雾干燥、冷冻干燥等后处理工艺进行固化，根据不同给药途径进一步制备成多种剂型,如片剂、丸剂、胶囊等。由于纳米混悬剂中药物处于固体状态，可制成高剂量的难溶性药物制剂，载药量可高达300 mg/g。因此该剂型特别适合水中溶解度极低或在水和油中都不溶解的药物。在纳米混悬剂给药系统中，由于药物粒子的粒径大大降低，因此粒子总表面积大大增加，从而能加快药物溶出速率和增加溶解度，显著提高药物的生物利用度。目前已有多个纳米混悬剂上市。

文献报道的非洛地平纳米混悬剂采用超声法制备，难于应用于规模化制备。因此研究新的非洛地平纳米混悬剂制备技术是非常迫切的。

发明内容

本发明的目的是提供一种促进非洛地平口服吸收的组合物及其制备方法。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的非洛地平纳米混悬剂，其特征在于：含有非洛地平、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90，非洛地平、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的质量比为10～5:1～2:1～2；纳米混悬剂中非洛地平的浓度为0.1～0.5 mg/ml。

本发明的非洛地平纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100～500 nm。

本发明的非洛地平纳米混悬剂的制备方法，其制备步骤如下：

将非洛地平和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂。

本发明的非洛地平纳米混悬剂可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。

本发明的有益效果主要是：

（1）非洛地平难溶于水，口服生物利用度低，制成纳米混悬剂后，非洛地平体内能够迅速溶出和吸收，从而达到较高的生物利用度。

（2）本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，不需要使用超声或研磨等方法，适宜于规模化生产，制备成本低。

（3）本发明的纳米混悬剂处方中，共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90都是纳米混悬剂的稳定剂，经过大量的处方筛选，我们意外地发现，按本发明的配比，将非洛地平和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂，其可以稳定地存在48h以上，有利于进一步加工。处方中若不含有聚维酮PVP K-90，无论如何调节非洛地平和共聚维酮PVP S 630的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中若无共聚维酮PVP S 630，无论如何调节非洛地平和聚维酮PVP K-90的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中的共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的加入顺序也不能改变，否则无法形成稳定的纳米混悬剂；处方中的聚维酮PVP K-90，也不能用聚维酮PVP K-15、聚维酮PVP K-30、聚维酮PVP K-60等代替，代替后纳米混悬剂都不能稳定存在。因此本发明采用的成分、比例和添加顺序，是本发明的创新点。

附图说明

图1：非洛地平纳米混悬剂的透射电镜图。

具体实施方式

下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受这些实例的任何限制。

实施例1

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.01 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.01 g PVP K-90的1000 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂，非洛地平的浓度为0.1 mg/ml。测定非洛地平纳米混悬剂的平均粒径，结果为385 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例2

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.04 g溶于100 mL的95%乙醇中，缓缓加入溶有0.04 g PVP K-90的400 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂，非洛地平的浓度为0.25 mg/ml。测定非洛地平纳米混悬剂的平均粒径，结果为126 nm（非洛地平纳米混悬剂的透射电镜图见图1），混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例3

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂，非洛地平的浓度为0.5 mg/ml。测定非洛地平纳米混悬剂的平均粒径，结果为338 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例4

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.03g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.05 g PVP K-90的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂，非洛地平的浓度为0.5 mg/ml。测定非洛地平纳米混悬剂的平均粒径，结果为182 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

在上述制备的非洛地平纳米混悬剂中加入非洛地平6倍量的乳糖，喷雾干燥，即得固化的非洛地平纳米混悬剂。取1 g固化后的非洛地平纳米混悬剂溶于1000 mL水中，测定平均粒径，结果为202 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

在上述制备的非洛地平纳米混悬剂中加入非洛地平6倍量的乳糖，冷冻干燥，即得固化的非洛地平纳米混悬剂。取1 g固化后的非洛地平纳米混悬剂溶于1000 mL水中，测定平均粒径，结果为226 nm，混悬剂在48 h内保持稳定。

实施例5

非洛地平纳米混悬剂的口服生物利用度研究

实验动物：雄性SD大鼠24只，体重200—300 g。

给药方案：实验鼠被随机分为3组，禁食12小时后，第1、2组分别灌胃给予非洛地平和非洛地平纳米混悬剂（按实施例2制备），给药剂量分别相当于非洛地平1 mg/kg；第3组静脉给予非洛地平0.1 mg/kg。

样品采集：于给药后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24 h 由眼眶取血，处理，测定非洛地平含量。

结果：平均血药浓度数据用3P97程序拟合, 口服AUC数据与静脉注射AUC数据相比，计算非洛地平生物利用度，数据见表1。

表1 非洛地平纳米混悬剂口服给药后的生物利用度

样品	生物利用度（%）
		口服非洛地平	16.9
口服非洛地平纳米混悬剂	68.5

对比例1

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为6.3 μm。

对比例2

将非洛地平0.1 g溶于20 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-90的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为8.5 μm。

对比例3

将非洛地平0.1 g、共聚维酮PVP S 630 0.02 g和PVP K-900.02 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为5.5 μm。

对比例4

将非洛地平0.1 g和PVP K-90 0.02 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有共聚维酮PVP S 630 0.02 g的200 mL水中40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为5.8 μm。

对比例5

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-60的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为3.7 μm。

对比例6

将非洛地平0.1 g和共聚维酮PVP S 630 0.02 g溶于80 mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02 g PVP K-30的200 mL水中，40 ℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为4.9 μm。

Claims (4)

1.一种非洛地平纳米混悬剂，其特征在于：含有非洛地平、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90；非洛地平、共聚维酮PVP S 630和聚维酮PVP K-90的质量比为10～5:1～2:1～2。

2.根据权利要求1所述的一种非洛地平纳米混悬剂，其特征在于所述的纳米混悬剂中非洛地平的浓度为0.1～0.5 mg/ml。

3.根据权利要求1所述的非洛地平纳米混悬剂，其特征在于：所述的纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100～500 nm。

4.一种制备权利要求1所述非洛地平纳米混悬剂的方法，其制备步骤如下：

将非洛地平和共聚维酮PVP S 630用乙醇溶解，缓缓加入聚维酮PVP K-90的水溶液中，挥去乙醇，即得非洛地平纳米混悬剂。

Images