CN104887625A - 含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法 - Google Patents
含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，确切地说是含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法。具体涉及含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和通过湿法介质研磨工艺制备该制剂的方法。所述的混悬液，包括药物、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂和纯化水，各组分的重量百分含量如下：药物含量占总量的11.4%~33.0%，稳定剂占0.86%~4.13%，十二烷基硫酸钠为0.08%~0.81%，pH调节剂为0.5%~5.0%，水余量。本发明的混悬液可以进一步制备成喷干粉、肠溶颗粒等。本发明的处方溶出快，且制备工艺简单，适应工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说是含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和制备方法。具体涉及含盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂和通过湿法介质研磨工艺制备该制剂的方法。
背景技术：
盐酸依福地平（商品名：Landel）为日本日产化学工业股份公司研发的双重钙通道阻滞药，用于治疗原发性、肾性高血压和高血压合并Ⅱ型糖尿病。该药属BCSII类药物，即溶解度低，膜通透性高。目前，市售制剂采用有机溶剂（乙醇和二氯甲烷）挥发法制备其固体分散体来提高其口服生物利用度，但该工艺不仅对工厂的硬件设施和人员素质要求很高，环境负担大等缺点难于在我国生产，而且生产中使用了有机溶剂，安全性低，同时要严格控制有机溶剂的残留。因此，有待于开发一种处方简单的、制备环境友好的方法以克服现有技术中存在的缺陷。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题是提供一种含有盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂。
本发明还提供了一种新的制备盐酸依福地平的混悬液及其固体制剂的方法。
本发明的含有盐酸依福地平的混悬液，包括药物、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂和纯化水。
所述稳定剂为不同种类的高分子材料，优选：普郎尼克F68、普郎尼克F127或聚维酮K30。
其中各组分的重量百分含量如下：药物含量占总量的11.4%～33.0%，稳定剂占0.86%～4.13%，十二烷基硫酸钠为0.08%～0.81%，pH调节剂为0.5%～5.0%，水余量。
作为优选，药物占总量的13.4%～26.8%，更优选为15.7%～16.1%。
稳定剂优选1.0%～2.68%，更优选为1.17%～2.0%。
稳定剂为聚维酮K30时，占总量的1.0%～4.13%；稳定剂为普良尼克F68时，占重量的1.56%～3.22%；稳定剂为普良尼克F127时，占总量的1.6%～3.18%。
十二烷基硫酸钠优选0.08%～0.81%，更优选0.14%～0.34%，最优选0.17%～0.29%。
由于在研磨过程中药物为会释放出盐酸导致研磨液pH值过低，对循环式纳米研磨机中钢制部分具有很强的腐蚀性。本发明中优选L-精氨酸作为pH调节剂，其百分含量为优选0.5%～5.0%，更优选为1.2%～4.0%，最优选为1.7%～2.4%。L-精氨酸不但可调节研磨液的pH值，可防止药物分子中伯胺与丙烯酸共聚物（1:1）中的羧酸发生作用，导致药物溶出变慢。具有良好的溶解辅助作用。其余为纯化水。
本发明的混悬液通过如下方法制备：
采用二种湿法介质研磨机制备纳米/微米级别的含药物混悬液。第一种，采用行星式研磨机（PM型号：南京驰顺科技发展有限公司），其工艺如下：将盐酸依福地平原料药，含稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂的水溶液混合后，倒入ZrO2球磨罐（100mL）中，加入150g ZrO2研磨珠（直径0.4mm～0.6mm），盖上密封盖后，装入行星式球磨机，设置仪器参数，运行10min，停机3min，转速35s-1，运行方式为正反交替运行，研磨3h后过100目筛，用25mL纯化水润洗3次后，得药物混悬液；第二种，采用循环式介质研磨机，其工艺如下：将500g的ZrO2研磨珠（粒径0.4mm～0.6mm）缓慢加入介质研磨机(Mini-Easy nano-fine mill；北京瑞驰拓维科技有限公司)中，开启仪器，倒入含药、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂的混悬液设置机器频率为2000～3000Hz，研磨时间为20min～45min，用250mL纯化水润洗研磨珠3次，得到含药物混悬液。
4.上述药物混悬液可通过喷干工艺除去水分，得到药物喷干粉。但在喷干过程中药物晶体易聚集，可选用适宜的载体辅料作为稀释剂混合，喷干，得药物与稀释剂的共沉淀物。在传统的辅料中，作为常用的小分子稀释剂有甘露醇，乳糖和蔗糖等。但由于乳糖与pH调节 剂中的L-精氨酸（氨基酸的一种）有配伍禁忌，盐酸会导致蔗糖降解。因此，在本发明中稀释剂优选甘露醇。还可以用高分子材料作为稀释剂，优选丙烯酸共聚物，丙烯酸共聚物可选用已上市的商品如其水分散体（Eudragit L-30D-55）或其喷干粉（Eudragit L-100-55或L100），用时混悬。虽然某些水溶性高分子材料如聚维酮K30对难溶性药物具有更好地增溶作用，但药物与高分子水溶液混合会形成药物的过饱和溶液，不稳定，易聚集沉淀，并不适用喷干工艺。而丙烯酸共聚物为肠溶性高分子材料，在弱酸性条件下，丙烯酸共聚物与药物均以固态形式分散在水中。这是高分子材料对药物无增溶作用，稳定性好，满足喷干工艺的要求。在模拟肠液条件（pH6.5～6.8）下高分子材料迅速溶解，由于分子形态下易形成胶束，高分子胶束对药物产生增溶作用，可进一步加速药物的溶出速率。上述喷干粉处方中盐酸依福地平混悬液占20%～57.4%，稀释剂占总量的42.6%～80.0%。具体地优选包含盐酸依福地平、稳定剂、十二烷基硫酸钠、稀释剂和L-精氨酸的组方。其中盐酸依福地平占重量的14.8%～44.4%，较好为16.0%～30.8%，更好为22.0%～24.4%。稳定剂用量范围占总量的1.11%～4.75%，较好为1.2%～3.19%，更好为1.65%～2.59%。十二烷基硫酸钠用量范围占重量的0.11%～1.19%，较好为0.24%～1.06%，更好为0.37%～0.72%。稀释剂用量范围占重量的42.6%～80.0%，较好为51.7%～73.2%，更好为58%～65.9%。L-精氨酸用量范围占重量的0.12%～12.75%，较好为3.54%～10.34%，更好为4.62%～6.84%。其中，当稀释剂为甘露醇时，占总量的44.4%～80.0%；稀释剂为甲基丙烯酸-乙基丙烯酸（1:1）共聚物时，占总量的42.6%～74.1%。
即将上述所制备的药物混悬液，与含固体载体水溶液如甘露醇、或肠溶性高分子的水分散体均匀混合后，得到含1%的药物混悬液的组合物。通过喷雾干燥工艺，去除水分，得到含药与水溶性载体的固态粉末。喷干工艺条件如下：在入口温度分别为90℃（丙烯酸共聚物的喷干物）、110℃（甘露醇喷干物），风量0.65m3/min,雾化压力为0.2mPa，流速为1.0mL/min。
将上述研磨后药物混悬液，与含固体载体水溶液如甘露醇、或肠溶性高分子的水分散体均匀混合后，得到含1.8%的药物混悬液的组合物。通过流化床底喷上药（自制流化床，枪头直径：1.6mm；流化筒底部直径：10cm，顶部直径25cm，高80cm），将药物与固体载体混合物包衣在球形微晶纤维素丸芯上，得含药微丸。或将药物与固体载体水溶液混合物包衣在非球形微晶纤维素颗粒上，得含药颗粒。其工艺如下：进口温度：38±4℃（药物与丙烯酸共聚物共混物）；55±5℃（药物与甘露醇共混物）雾化压力：0.1MPa；喷液速度：2mL/min～4mL/min；风频空气流量：24Hz～48Hz。肠溶包衣的工艺条件如下：进口温度：35±4℃；雾化压力：0.1Mpa；喷液速度：2mL/min～4mL/min；空气流量：24Hz～39Hz
上述喷干粉在模拟胃液（pH1.2）漏槽条件下可有效地抑制药物溶出效果较好（2小时低于20%），但在pH4.5的漏槽条件下，药物溶出过快。这主要是由于L-精氨酸（pH调节剂）的添加使丙烯酸树脂的羧酸基团在pH4.5溶液中过度解离成COO-离子，导致药物溶出过快。另一个原因在于粒径较小（比表面积大）。为提高制剂在pH4.5条件的耐酸力，可选择流化床制粒工艺，将药物包裹在微晶纤维素内核上得含药颗粒，可通过提高包衣增重的方法，降低药物的溶出表面积。制备含药微丸时，内核可选择100μm～500μm丸芯（杭州高成生物营养技术有限公司），优选100μm～200μm丸芯，也可选择粉粒径范围50μm～180μm的微晶纤维素颗粒（PH302，旭化成）包衣上药，所得到的非球形含药颗粒更有利于制备含药片剂。但在实际压片过程中发现，虽然包衣增重的提高可提高pH4.5溶液下的耐酸性，但包衣增重越大，粒径越大，压片后易破裂部分药物的突释。针对这个问题，更好的方法是对粒径适当的含药颗粒表面进行肠溶包衣。通过实验结果发现，含药颗粒增重越大，肠溶包衣增重可越小。一般包衣增重为7.5%～100%较好。上述含药颗粒或肠溶颗粒优选处方中包含盐酸依福地平、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、L-精氨酸，丙烯酸共聚物和微晶纤维素。其中盐酸依福地平占总重的11.8%～29.3%，较好为14.86%～19.84%,更好为16.93%～17.84%。稳定剂占总重的0.88%～5.1%，较好为1.35%～4.1%，更好为1.67%～2.22%。十二烷基硫酸钠占总重的 3.24%～8.93%，较好为5.34%～8.01%，更好为6.64%～7.61%。L-精氨酸占总量的3.24%～8.93%，较好为5.34%～8.49%，更好为6.64%～8.15%。微晶纤维素（内核）占总重的9.99%～25.0%，较好的11.3%～18.18%，更好为12.7%～16.95%。
上述含药物的肠溶颗粒压片，制备规格为40mg依福地平片。根据片重大小，分别使用直径12mm浅凹冲、7.5mm×15mm浅凹异型冲。采用单冲压片机(DP30A型,北京国药龙力科技有限公司)，压片速度为30片/min。调节压片力使片硬度分别控制在5kg～7kg（12mm）和8～10kg（7.5mm×15mm异型冲）。
本发明开发利用水系包衣工艺制备含盐酸依福地平的新型制剂。这种处方工艺在不改变药物溶出特性的前提下，更符合我国的产业化需求。本发明采用了介质研磨法与水系包衣工艺方法将粒径介于纳米～微米间的药物晶体，与适宜的载体如甘露醇、丙烯酸共聚物水分散体混合，通过喷雾干燥或流化制粒工艺快速除去水分，得到将微小的药物晶体高度分散在载体中的含药混合物。这种混合物可作为最终形态灌装成胶囊如通过喷雾干燥所得的喷干粉、或以微晶纤维素丸芯为内核，通过流化床包衣上药所制备的含药微丸，均有利于胶囊灌装的实施；或作为药物制剂的中间体，如采用非球形的微晶纤维素作为内核，通过流化床包衣上药，得到含药颗粒。这种颗粒形态更有利于压片工艺的实施。从制备工艺上避免有机溶剂的使用，对环境负担低，设备要求和人员素质要求低，易实现安全生产。
具体实施方式：
实施例1称取0.4g聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（ F-68）、0.02g十二烷基硫酸钠，加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例2称取0.2g F68，0.02g十二烷基硫酸钠和0.3g L-精氨酸，加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例3称取0.2g F68，0.1g十二烷基硫酸钠和0.45g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例4称取0.3g F68，0.02g十二烷基硫酸钠和0.15g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例5称取0.2g F68，0.01g十二烷基硫酸钠和0.6g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例6称取0.2g F127，0.01g十二烷基硫酸钠和0.3g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例7称取0.2g F127、0.01g十二烷基硫酸钠和0.6g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例8称取0.2g F127、0.01g十二烷基硫酸钠和0.15g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取盐酸依福地平2g加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得到含药混悬液。
实施例9称取0.15g聚维酮K30、0.05g十二烷基硫酸钠和0.08g L-精氨酸加入12.5mL纯化水中溶解，称取2g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中研磨，得含药混悬液。
实施例10称取0.15g聚维酮K30、0.1g十二烷基硫酸钠和0.15g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取2g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中，研 磨3小时，得到含药混悬液。
实施例11称取0.3g聚维酮K30、0.05g十二烷基硫酸钠和0.6g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取4g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中，研磨3小时，得到含药混悬液。
实施例12称取0.5g聚维酮K30、0.01g十二烷基硫酸钠和0.6g L-精氨酸加入7mL纯化水中溶解，称取4g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中，研磨3小时，得到含药混悬液。
实施例13称取0.15g聚维酮K30、0.025g十二烷基硫酸钠和0.6g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取2g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中，研磨3小时，得到含药混悬液。
实施例14称取0.15g聚维酮K30、0.05g十二烷基硫酸钠和0.3g L-精氨酸加入10mL纯化水中溶解，称取2g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至行星式球磨机中，研磨3小时，得到含药混悬液。
实施例15称取1.5g聚维酮K30、0.25g十二烷基硫酸钠和3g L-精氨酸加入150mL纯化水中溶解，称取20g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至循环式研磨机中，研磨20分钟，得到含药混悬液。
实施例16称取3g聚维酮K30、0.5g十二烷基硫酸钠和6g L-精氨酸加入250mL纯化水中溶解，称取40g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至循环式研磨机中，研磨30分钟，得到含药混悬液。
实施例17称取3g聚维酮K30、1g十二烷基硫酸钠和6g L-精氨酸加入250mL纯化水中溶解，称取40g盐酸依福地平加入上述溶液中，分散均匀后转移至循环式研磨机中，研磨20分钟，得到含药混悬液。
试验例1药物的粒径测定
表-1药物混悬液的平均主粒径（马尔文粒度测定仪）
粒径结果可知，药物经湿法介质研磨后，粒径当分别选择F68、或F127为稳定剂时，研磨效果最佳，其药物的主粒径均小于0.5um。而选择聚维酮K30作为稳定剂时，药物主粒径相对较大，但上述药物混悬液的粒径均小于10um。
实施例18称取6g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例1药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例19称取20g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物6g），加入等量纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.6g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物的水分散体中。取实施例5的药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例20称取6g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例6药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例21称取6g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例9药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例22称取6g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例10药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例23称取12g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例11药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例24称取12g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例12药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例25称取6g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例13药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例26称取6g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例27称取2g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含10mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例28称取4g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含10mg/mL含药混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例29称取10g甘露醇加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL甘露醇水溶液，取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药 混悬液，喷雾干燥去水分，得以含药粉末。
实施例30称取6g Eudragit L100-55固体粉末，加入34g纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.6g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物中，搅拌12小时候，备用。取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例31称取3g Eudragit L100-55固体粉末，加入17g纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.3g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物中，搅拌12小时候，备用。取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例32称取6g Eudragit L100固体粉末，加入34g纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.6g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物中，搅拌12小时候，备用。取实施例14药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例33称取6.67g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物2g），加入等量纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.2g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物的水分散体中。取实施例14的药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例34称取13.3g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物4g），加入等量纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.4g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物的水分散体中。取实施例14的药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例35称取20g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物6g），加入等量纯化水后，搅拌下，备用。另称取0.6g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物的水分散体中。取实施例14的药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
实施例36称取33.3g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物10g），加入等量纯化水后，搅拌下，备用。另称取1g L-精氨酸加入适量纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液，缓慢地滴入丙烯酸共聚物的水分散体中。取实施例14的药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水配制的含10mg/mL药物混悬溶液，喷雾干燥去水分，得含药物粉末。
试验例2药物的体外溶出评价
采用《中国药典》2010版二部溶出度测定法（附录XC第二法），分别以含0.5%Tween80pH6.5磷酸盐缓冲液（以下简称：pH6.5+0.5%T80）、含0.5%Tween80pH4.5磷酸盐缓冲液（pH4.5+0.5%T80）作为溶出介质。溶出条件和实验操作如下：量取经过脱气处理的溶出介质500mL，注入溶出杯中，桨法，转速为100rpm，温度：37±0.5℃。待温度稳定后，分别向各溶出杯中投入样品，分别于0，5，15，30，60min取样5mL，用0.22μm滤膜过滤，同时补加5mL新介质，取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸依福地平对照品约10mg，精密称定，溶于25mL甲醇后，以溶出介质定量稀释至250mL，作为对照品溶液。供试品溶液和对照品溶液照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010版二部附录IVA），在330nm波长处测定吸光度，按下列公式计算累积溶出量。
累积溶出量（%）=[（C1+C2+……Cn-1）×5mL）+Cn*500mL]/20mg*100%
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度；
表2含药喷干粉在pH6.5+0.5%T80溶出介质的溶出行为（n=3）
比较例1：盐酸依福地平原料药。
溶出实验结果表明，与盐酸依福地平原料药作对比，经介质研磨后，药物的溶出速率均得到明显改善。较以甘露醇为载体的实施例可发现，以丙烯酸共聚物为载体（粗线）的药物溶出更快，更完全。其中，药物与甲基丙烯酸-乙基丙烯酸（1:1）共聚物的重量比在1:1到1:5的溶出效果较好，优选为1:2至1:3。
实施例37称取333.3g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物100g），加入160mL纯化水，搅拌备用。另称取5g L-精氨酸加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL的L-精氨酸水溶液后，缓慢地加入丙烯酸共聚物水分散体中，调节pH值至5.0～5.5，备用。取实施例15药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含16mg/mL含药混悬液，过200目筛，备用。另取43.3g微晶纤维素空白丸芯（粒径为300μm～500μm，杭州高成生物营养技术有限公司）作为内核，流化床底喷上药，得含药微丸。
实施例38称取400g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物120g），加入200mL纯 化水，搅拌备用。另称取12g L-精氨酸加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL L-精氨酸水溶液后，缓慢地加入丙烯酸共聚物水分散体中，调节pH值至5.5，备用。取实施例16药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，过200目筛，得药物与丙烯酸共聚物的包衣溶液。另取40.3g微晶纤维素空白丸芯（粒径为100μm～200μm，杭州高成生物营养技术有限公司）作为内核，流化床底喷上药，得含药微丸。
实施例39称取200g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物60g），加入100mL纯化水，搅拌备用。另称取6g L-精氨酸加入适量的纯化水，配制成含100mg/mLL-精氨酸水溶液后，缓慢地加入丙烯酸共聚物水分散体中，调节pH值至5.5，备用。取实施例17药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，过200目筛，得药物与丙烯酸共聚物的包衣溶液。另取110g实施例42作为母核，提高包衣增重，流化床底喷上药，得含药微丸。
实施例40称取166.7g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物50g），加入80mL纯化水，搅拌备用。另称取5g L-精氨酸加入适量的纯化水，配制成含100mg/mL L-精氨酸水溶液后，缓慢地加入丙烯酸共聚物水分散体中，调节pH值至5.5，备用。取实施例17药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，过200目筛，得药物与丙烯酸共聚物的包衣溶液。另取30g微晶纤维素颗粒（粒径为50μm～180μm，PH302，旭化成）作为母核，流化床底喷上药，得含药微丸。
实施例41称取300g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物90g），加入150mL纯化水，搅拌备用。另称取9g L-精氨酸加入适量的纯化水，配制成含100mg/mLL-精氨酸水溶液后，缓慢地加入丙烯酸共聚物水分散体中，调节pH值至5.5，备用。取实施例17药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，过200目筛，备用。另取30g微晶纤维素颗粒（粒径为50μm～180μm，PH302，日本旭化成）作为母核，流化床底喷上药，得含药微丸。
实施例42称取400g Eudragit L30-D-55水分散体（含丙烯酸共聚物120g），加入200mL纯化水，搅拌备用。另称取12g L-精氨酸加入适量的纯化水，配制成含100mg/mLL-精氨酸水溶液后，缓慢地加入丙烯酸共聚物水分散体中，调节pH值至5.5，备用。取实施例17药物混悬液，缓慢地加入上述溶液中，搅拌，加入纯化水稀释至含20mg/mL含药混悬液，过200目筛，备用。另取30g微晶纤维素颗粒（粒径为50μm～180μm，PH302，日本旭化成）作为母核，流化床底喷上药，得含药微丸。
实施例43称取133.8g Eudragit L-30D-55水分散体（含丙烯酸共聚物40.13g），加入60mL纯化水，搅拌备用。另称取0.71g L-精氨酸，0.35g十二烷基硫酸钠和2.91g聚维酮K30加入适量纯化水搅拌溶解后，缓慢地加入上述溶液中，过200目筛，加纯化水稀释至固含量为100mg/mL肠溶包衣液。取58.8g实施例40含药颗粒，流化床底喷包衣，得含药肠溶包衣颗粒。肠溶包衣增重为75%。
实施例44称取172.3g Eudragit L-30D-55水分散体（含丙烯酸共聚物51.7g），加入80mL纯化水，搅拌备用。另称取1.88g L-精氨酸，0.5g十二烷基硫酸钠和4.7g聚维酮K30加入适量纯化水搅拌溶解后，缓慢地加入上述溶液中，过200目筛，加纯化水稀释至固含量为100mg/mL的肠溶包衣液。取58.8g实施例40含药颗粒，流化床底喷包衣，得含药肠溶包衣颗粒，肠溶包衣增重为100%。
实施例45称取20.3g Eudragit L-30D-55水分散体（含丙烯酸共聚物6.1g），加入10mL纯化水，搅拌备用。另称取0.1g L-精氨酸，0.05g十二烷基硫酸钠加入适量纯化水搅拌溶解后，缓慢地加入上述溶液中，过200目筛，加纯化水稀释至固含量为100mg/mL的肠溶包衣液。取50g实施例41含药颗粒，流化床底喷包衣，得含药肠溶包衣颗粒，肠溶包衣增重为12.5%。实施例46称取39.3g Eudragit L-30D-55水分散体（含丙烯酸共聚物11.8g），加入20mL纯化水，搅拌备用。另称取0.2g L-精氨酸，0.1g十二烷基硫酸钠和0.4g聚维酮K30加入适量纯化水搅拌溶解后，缓慢地加入上述溶液中，过200目筛，加纯化水稀释至固含量为100mg/mL 的肠溶包衣液。取50g实施例41含药颗粒，流化床底喷包衣，得含药肠溶包衣颗粒，肠溶包衣增重为25%。
实施例47称取75.8g Eudragit L-30D-55水分散体（含丙烯酸共聚物22.75g），加入35mL纯化水，搅拌备用。另称取0.8g L-精氨酸，0.2g十二烷基硫酸钠和1.25g聚维酮K30加入适量纯化水搅拌溶解后，缓慢地加入上述溶液中，过200目筛，加纯化水稀释至固含量为100mg/mL的肠溶包衣液。取50g实施例41含药颗粒，流化床底喷包衣，得含药肠溶包衣颗粒，肠溶包衣增重为50%。
实施例48称取22.8g Eudragit L-30D-55水分散体（含丙烯酸共聚物6.8g），加入10mL纯化水，搅拌备用。另称取0.12g L-精氨酸，0.06g十二烷基硫酸钠和0.5g聚维酮K30加入适量纯化水搅拌溶解后，缓慢地加入上述溶液中，过200目筛，加纯化水稀释至固含量为100mg/mL的肠溶包衣液。称取100g实施例41含药颗粒，流化床底喷包衣，得含药肠溶包衣颗粒，肠溶包衣增重为7.5%。
实施例49取45.5g实施例42的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL，1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）充分混合，采用直径为12mm浅凹冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力科技有限公司）压片。调节片重和压片力使片重为465.1mg，硬度为5～7kg。每片含盐酸依福地平40mg。
实施例50取45.5g实施例43的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL，1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）充分混合，采用直径为12mm浅凹冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力）压片。调节片重，压片力使片重为519.3mg，硬度为5～7kg。每片含盐酸依福地平40mg。
实施例51取45.5g实施例44的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL，1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）充分混合，采用7.5mm×15mm浅凹异型冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力科技有限公司） 压片。调节片重，压片力使片重为593.6mg，硬度为8～10kg。每片含盐酸依福地平40mg。
实施例52取45.5g实施例45的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL，1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）充分混合，采用直径为12mm浅凹冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力）压片。调节片重，压片力使片重为443.6mg，硬度为8～10kg。每片含盐酸依福地平40mg。
实施例53取45.5g实施例46的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL，1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）充分混合，采用直径为12mm浅凹冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力）压片。调节片重，压片力使片重为492.8mg，硬度为5～7kg。每片含盐酸依福地平40mg。
实施例54取45.5g实施例47的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL，1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）充分混合，采用7.5mm×15mm浅凹异型冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力）压片。调节片重，压片力使片重为591.6mg，硬度为8～10kg。每片含盐酸依福地平40mg。
实施例55取45.5g实施例48的含药肠溶颗粒，50g微晶纤维素（PH101，旭化成），3g共聚维酮XL（ISP），1g微粉硅胶（A200，德国赢创集团）和0.5g硬脂酸镁（湖南尔康药业）装入10号自封袋，充分混合。压片工艺，采用直径为12mm浅凹冲的单冲压片机（DP30A，北京国药龙力科技有限公司）压片。调节压片力，调节片重，压片力使片重为500.9mg，硬度为5～7kg。每片含盐酸依福地平40mg。
试验例3：药物的体外溶出评价
参照试验例2中的pH6.5+0.5%T80和pH4.5+0.5%T80溶出介质进行溶出实验。按下列公式计算累积溶出量（%）。
累积溶出量（%）=[（C1+C2+……Cn-1）×5mL）+Cn*500mL]/40mg*100%
其中Cn为各时间点取出后的样品浓度；
表3各实施例在两种溶出介质药物溶出速率的对比
比较例2：市售片剂（Landel；规格：40mg）。
Claims (10)
1.一种含盐酸依福地平的混悬液，其特征在于，包括盐酸依福地平、稳定剂、十二烷基硫酸钠、pH调节剂和纯化水，按重量百分比计算，药物占总量11.4%%～33%、稳定剂占0.86% ～ 4.13%、十二烷基硫酸钠占0.08% ～0.81%，pH调节剂占0.5% ～ 5.0%，其余为纯化水。
2.如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所述的稳定剂为普郎尼克F68、普郎尼克F127或聚维酮K30，所述pH调节剂为L-精氨酸。
3. 如权利要求1所述的混悬液，其特征在于，所用稳定剂优选1.0% ～ 2.68%，更优选为1.17%～ 2.0%；所述十二烷基硫酸钠优选0.08% ～0.81%，更优选0.14% ～0.34%，最优选0.17% ～ 0.29%；所述pH调节剂优选1.2% ～ 4.0%，更优选1.7% ～ 2.4%；所述的盐酸依福地平优选13.4% ～ 26.8%，更优选15.7% ～16.1%。
4.一种含盐酸依福地平的混悬液的固体制剂，其特征在于，包括权利要求1中的盐酸依福地平混悬液和稀释剂，所述的稀释剂为甲基丙烯酸-乙基丙烯酸（1:1）共聚物或甘露醇，其中盐酸依福地平混悬液占20%～57.4%，稀释剂占总量的42.6% ～ 80.0%。
5.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，所述的稀释剂为甘露醇时，占总量的44.4% ～ 80.0%。
6.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，所述的稀释剂为甲基丙烯酸-乙基丙烯酸1:1共聚物时，占总量的42.6% ～ 74.1%。
7.如权利要求6所述的固体制剂，其特征在于，权利要求1所述药物混悬液与稀释剂混合后，通过流化床包衣上药，将药物包衣在微晶纤维素内核上所得。
8.如权利要求7所述的固体制剂，其特征在于，微晶纤维素内核为微晶纤维素丸芯，其粒径分布在0.1 mm ～ 0.5 mm，占总量的9.99% ～ 25.0%。
9.如权利要求7所述的固体制剂，其特征在于，微晶纤维素内核为微晶纤维素颗粒，粒径分布在0.05 mm ～ 0.18 mm，占总量的14.16% ～ 22.22%。
10.一种肠溶包衣颗粒，其特征在于，将权利要求9所述的固体制剂表面包裹肠溶包衣层，所述的肠溶包衣颗粒包含盐酸依福地平、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、L-精氨酸，丙烯酸共聚物和微晶纤维素，所述的丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸-乙基丙烯酸1:1共聚物，其中盐酸依福地平占总量的11.8% ～ 29.3%，聚维酮K30占总量的0.88% ～ 5.1%；十二烷基硫酸钠占总量的3.24% ～ 8.93%，L-精氨酸占总量的3.24% ～ 8.93%，微晶纤维素内核占总量的9.99%～ 25.0%，包衣增重7.5%～ 100%。
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