CN102512400A - 盐酸依福地平片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸依福地平片的制备方法，该方法采用聚丙烯酸树脂Eudragit L作为载体制备固体分散体，制成的片剂片芯采用薄膜包衣预混剂欧巴

Description

盐酸依福地平片的制备方法

技术领域

本发明涉及药物组合物的制备方法，进一步涉及盐酸依福地平片的制备方法。

背景技术

我国是世界上高血压危害最严重的国家，WHO和我国高血压治疗指南推荐的一线抗血压药物有：利尿剂类、β-阻滞剂类、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂。

二氢吡啶类钙拮抗剂通过阻滞钙离子进入细胞内而起到扩张血管的作用，是临床上重要的心绞痛治疗药、脑循环改善药。期间，由于发现钙拮抗剂具有确定的降压作用，人们认识到它有望成为抗高血压药，但由于发现此类药的降压作用急剧，由此会引起心动过速和头痛等不良反应而搁置。此外，由于很容易代谢转化导致作用持续时间短，需1日3次用药，从患者的用药依从性角度出发还有需要改进之处。二氢吡啶类钙拮抗剂的主要代谢已知为二氢吡啶环的氧化和羧酸酯的水解。为了攻克这些难题，对羧酸酯部分进行结构改造研究、进行羧酸的置换基团的取代研究。

日产化学工业株式会社预见到羧酸酯的取代是可以实现的，从1982年开始着手进行把二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的基本骨架替换为新骨架二氢吡啶-5-磷酸酯的研究。由于磷酸的物理化学性质，对于防止二氢吡啶环被氧化还原后环的氧化，同时，稳定酯结构使其不易被代谢转化是十分令人期待的。此外羧酸和磷酸之间极性、三维结构明显不同，利用这些特性还可调整药物的吸收性和脏器选择性。在进行药物评价时，除了以作用的出现形式、强度、持续性和促进心动过速的程度作为指标外，还要加上有无抗高血压药所希望具有的利尿作用作为指标进行筛选。其结果，与预期的一样，发现二氢吡啶-5-磷酸诱导体具有强力且持续的钙拮抗作用。从合成的众多二氢吡啶-5-磷酸诱导体中选择具有优化结构的化合物，再对其对脑、心、肾的血管选择性、安全性和化合物的稳定性进行进一步的比较研究，结果发现：盐酸依福地平完全满足上述评价标准，且具有最高的安全性，还在重复给药时出现利尿作用。盐酸依福地平的结构式为：

盐酸依福地平片用于治疗原发高血压、严重高血压及肾性高血压。其通过舒张血管平滑肌使外周阻力下降，降压作用明显。传统的钙拮抗剂主要作用于入球小动脉，而依福地平具有独特的作用机理，其具备扩张入球和出球小动脉的能力，从而对肾损伤产生明显的作用。

盐酸依福地平是淡黄绿色结晶性粉末，在各种溶剂中的溶解性低，特别是在模拟生物体内吸收部位小肠的pH条件下几乎不溶解。采用常规的片剂制剂工艺如粉碎、混合、制软材、制粒、压片、包衣的工艺制备，溶出度很难达到95％以上，从而导致药物难以被人体吸收，生物利用率低。本领域技术人员可知，难溶性药物的溶解性改善方法已知有微粉化、结晶多形、混合粉碎、制成固体分散体等。

固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。固体分散体的制备方法常用的有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法等。其中载体材料的性质对固体分散体的性质有很大影响，载体材料应该无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的疗效与含量监测等基本性质，载体的性质以及制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。

US4983593公开了一种用固体分散体技术制备盐酸依福地平片的方法。该方法以高分子材料琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)为载体，制备固体分散体，再加入其它辅料制成片剂。HPMCAS是羟丙甲纤维(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合酯，是一种肠溶包衣材料，被收录于美国药典USP31-26版，但HPMC-AS无进口注册证，在我国不能用做药物辅料。

发明内容

本发明提供了一种盐酸依福地平片的制备方法，该方法采用聚丙烯酸树脂Eudragit L作为载体制备固体分散体，制成的片剂采用欧巴

295k为包衣材料包衣，产品包衣外观好，溶出度达到95％以上。

本发明提供的一种盐酸依福地平片的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

1)制备固体分散体：将盐酸依福地平和丙烯酸树脂Eudragit L溶于95％乙醇中，将该溶液喷入流化状态下的无水乳糖上，干燥，得到固体分散体；

2)压片：将上述固体分散体加入其它辅料，制成片芯；

3)包衣：将包衣材料用溶剂溶解配置成包衣液，喷至片芯进行包衣。

步骤1)中的丙烯酸树脂Eudragit L是一种新型的肠溶性树脂，发明人通过对多种肠溶性载体包括进行筛选后选择的使最终产品溶出度最高的载体材料。所述盐酸依福地平与95％乙醇的溶剂质量体积比为1∶5～30，优选1∶10～20。发明人将盐酸依福地平与Eudragit L按质量比1∶2～5制备成固体分散体，经X-射线衍射以及差示量热扫描(DSC)测试显示盐酸依福地平为无定形状态。

本发明制备固体分散体的设备为多功能制粒/包衣机。

步骤2)的压片方法采用直接压片法，因为对于难溶性药物来说，直接压片有助于提高片剂的溶出度，可加入适用于直接压片常用的辅料，如微晶纤维素，预胶化淀粉，乳糖，羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素纳、交联羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶，硬脂酸镁等，US4983593对片的可选辅料也进行了描述。本发明通过试验，选用了微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，硬脂酸镁做润滑剂。

步骤3)的包衣材料为薄膜包衣预混剂欧巴

295K，溶于95％的乙醇中制成包衣液，其中包衣液中包衣材料含量为2-20％，优选6％。

发明人曾尝试采用水溶性包衣材料进行水分散体包衣，以Eudragit L为载体所制固体分散体制备的片芯，进行包衣方案筛选，包括欧巴

包衣预混剂295k溶于95％的乙醇包衣液，21K溶于80％乙醇和85G溶于水的双层包衣，200F溶于水的包衣液，85G溶于水的包衣液，产品进行溶出度含量和总杂质测试，以及影响因素试验，结果如下：

包衣液组成	溶出度％	含量％	总杂％	影响因素％
					295K/95％乙醇	98.67	100.0	0.43	3项合格
21K/80％乙醇+85G/水	102.4	100.34	0.90	高湿：溶出度7.5
					200F/水	101.8	100.59	0.879	高湿：溶出度13.6
85G/水	100.9	97.65	0.827	高湿：溶出度15.3

结果显示，采用水分散体包衣后，经影响因素试验，溶出度下降为10％左右，而采用薄膜包衣预混剂欧巴

295K为包衣材料，以95％乙醇为溶剂进行包衣，产品外观形状良好，溶出度、含量及有关物质均符合要求，稳定性较好。

按上述方法制备的盐酸依福地平片，包含如下组成：

优选的组成如下：

本发明提供了一种盐酸依福地平片的制备方法，该方法采用聚丙烯酸树脂Eudragit L作为载体制备固体分散体，制成的片芯采用薄膜包衣预混剂欧巴295k为包衣材料包衣，产品外观好，溶出度达到95％以上，能够使该药在人体内有较高的生物利用度，所用的原辅料均在我国获得注册，质量符合要求。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。

具体实施方式

实施例1

制备工艺：按上述处方量将盐酸依福地平，丙烯酸树脂L，溶于95％乙醇中。流化床里加入无水乳糖，预热(35℃)，流化状态下，喷入上述药液，喷完后80℃干燥5小时。上述固分体与微晶纤维素、交联聚维酮混合粉碎过筛(80目)，加入硬脂酸镁，压片，即得盐酸依福地平素片片芯。将包衣材料溶于95％的乙醇制成固含量为6％的包衣液，调整好包衣锅，预热至40℃，喷液，喷完后，40℃干燥30分钟。

实施例2

制备工艺：按上述处方量将盐酸依福地平，丙烯酸树脂L，溶于95％乙醇中。流化床里加入无水乳糖，预热(35℃)，流化状态下，喷入上述药液，喷完后80℃干燥5小时。上述固分体与微晶纤维素、交联聚维酮混合粉碎过筛(80目)，再加入微粉硅胶混合均匀后，加入硬脂酸镁，压片，即得盐酸依福地平素片片芯。将包衣材料溶于95％的乙醇制成固含量为10％的包衣液，调整好包衣锅，预热至40℃，喷液，喷完后，40℃干燥30分钟。

实施例3

制备工艺：按上述处方量将盐酸依福地平，丙烯酸树脂L，溶于95％乙醇中。流化床里加入无水乳糖，预热(35℃)，流化状态下，喷入上述药液，喷完后80℃干燥5小时。上述固分体与微晶纤维素、交联聚维酮混合粉碎过筛(80目)，再加入微粉硅胶混合均匀后，加入硬脂酸镁，压片，即得盐酸依福地平素片片芯。将包衣材料溶于95％的乙醇制成固含量为15％的包衣液，调整好包衣锅，预热至40℃，喷液，喷完后，40℃干燥30分钟。

实施例4

制备工艺：按上述处方量将盐酸依福地平，丙烯酸树脂L，溶于95％乙醇溶剂中。流化床里加入无水乳糖，预热(35℃)，流化状态下，喷入上述药液，喷完后80℃干燥5小时。上述固分体与微晶纤维素、交联聚维酮混合粉碎过筛(80目)，再加入微粉硅胶混合均匀后，加入硬脂酸镁，压片，即得盐酸依福地平素片片芯。将包衣材料溶于95％的乙醇制成固含量为3％的包衣液，调整好包衣锅，预热至40℃，喷液，喷完后，40℃干燥30分钟。

实施例5影响因素考察

取实施例1的盐酸依福地平片进行高温，高湿和光照的影响因素考察

结果表明，本品对高温、高湿不敏感，但对光照较敏感，与原研产品相同。

实施例6本发明产品与原研上市产品各质量指标对比

结果表明，本发明制得的盐酸依福地平片与原研上市产品无差异。

Claims (11)

1.盐酸依福地平片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

1)制备固体分散体：将盐酸依福地平和丙烯酸树脂Eudragit L溶于95％乙醇中，将该溶液喷入流化状态下的无水乳糖上，干燥，得到固体分散体；

2)压片：将上述固体分散体加入其它辅料，制成片芯；

3)包衣：将包衣材料用溶剂溶解配置成包衣液，喷至片芯进行包衣。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)盐酸依福地平与95％乙醇溶剂质量比为1∶5～30。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)盐酸依福地平与95％乙醇质量比为1∶10～20。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述压片方法为直接压片法。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述辅料包括填充剂，崩解剂和润滑剂。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述辅料包括采用微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，硬脂酸镁做润滑剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述的包衣材料为薄膜包衣预混剂欧巴

295K，所述溶剂为95％的乙醇。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述包衣液中包衣材料含量为2-20％。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)所述包衣液中包衣材料含量为6％。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所制得的依福地平片包含如下成分：

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所制得的依福地平片包含如下成分：