CN109200019A - 一种依托泊苷口服固体药物组合物 - Google Patents

一种依托泊苷口服固体药物组合物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种依托泊苷固体药物组合物，发明人经过一系列的试验，最终获得了改良的依托泊苷固体分散体的制备工艺，得到了水溶性良好的改良的依托泊苷固体分散体。并进一步通过选择含水量较低（不大于5%）的交联聚维酮作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药由于吸收制剂中的水分而引起的降解。最终将依托泊苷制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的依托泊苷口服固体制剂，溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时，由于选择含水量低的辅料，降解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

Description

一种依托泊苷口服固体药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依托泊苷口服固体药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症涉及一百多种临床上相异的疾病形式。几乎身体的每个组织均可以引起癌症，并且一些甚至可以产生数种类型的癌症。癌症的特征在于可以侵入起源组织或扩散至其它部位的细胞的异常生长。事实上，特定癌症的严重性或恶性的程度是基于癌细胞侵入的倾向和扩散的能力。即不同的人类癌症(例如，癌瘤)关于它们从原发性部位或肿瘤扩散并且在整个身体中转移的能力明显不同。实际上，肿瘤转移的过程对癌症患者的存活有害。外科医生可以去除原发性肿瘤，但已经转移的肿瘤常常到达太多的地方而不能容许手术治疗。为了成功地转移，癌细胞必须从它们的原始位置脱离、侵入血管或淋巴管、在循环中行进至新的部位，并且建立肿瘤。
依托泊苷(Etoposide)，又名鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16，为鬼臼毒素的糖代谢产物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶II，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复，发挥抗肿瘤效果。不同的浓度下，依托泊苷对细胞分裂的作用不同，高浓度(≥10μg/mL)依托泊苷使进入有丝分裂期的细胞溶解，而低浓度(0.3～10μg/mL)时则抑制细胞进入有丝分裂的前期。依托泊苷主要用于治疗肺癌、淋巴癌、急性白血病、睾丸癌，尤其是对早期扩散、预后恶劣的小细胞肺癌效果良好，是治疗小细胞肺癌和睾丸癌的最强活性单体。由于依托泊苷为细胞毒性药物，这使得该药物的毒副作用也很大，其主要毒性为骨髓抑制，使嗜中性白细胞严重减少，血中浓度较高时还可能产生神经毒性。此外还会产生胃肠道反应。该药物的疗效及毒性与药物浓度及作用时间有较强的相关性。
依托泊苷，化学名，9-(4,6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷)-4′-去甲基表鬼臼毒素，分子量588.56，分子式C29H32O13，结构式如下：
依托泊苷于1971年开始临床试用，1983年获美国FDA批准。由于具有明确的药效和较低的副作用，WHO推荐将其作为一个常用的抗肿瘤药物。FDA所批准剂型为注射液和软胶囊制剂，软胶囊规格为50mg或100mg，注射液规格为100mg，150mg，500mg，1000mg(浓度为20mg/ml)。
依托泊苷属于鬼臼脂类半合成衍生物，为灰白色结晶性粉末，无臭。遇光、热易变色，有引湿性。几乎不溶于水，稍溶于甲醇、二甲基亚砜，微溶于乙醇。它在水中的溶解性极差。
众所周知，药物活性成分在胃肠道消化液中的溶解度和吸收性决定了口服用药的生物利用度，而难溶性药物或水不溶性药物不能有效地溶解于胃肠液中，所以为了提高难溶性药物的生物利用度(现有依托泊苷软胶囊制剂，生物利用度只有25％～75％)。必须先提高药物的溶解性和溶解速度。
固体分散体(solid dispersion)系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术，其分散载体，一般为水溶性聚合物，例如聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙烯醇，聚维酮等。
80年代以来，也有应用一些水不溶性载体或难溶性材料作为药物的载体，阻止药物的释放，以达到缓释或控释的目的。用于该目的的材料有水不溶性聚合物，如乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂等；脂质物如胆固醇、棕榈酸甘油酯等。
但是由此制备的固体分散体载药量较小，当药物规格较小时，此技术可以起到显著的增加药物溶出度的作用，但是当药物规格较大时，例如每单位制剂(例如每片规格)数十毫克甚至数百毫克，由于此技术本身载药量的局限，为了达到改善溶出度的作用，最终制剂往往体积偏大，例如每片片重可以达到1g以上，严重降低了患者的顺应性。
N-甲基吡咯烷酮，NMP，中文别名：1-甲基-2吡咯烷酮；N-甲基-2-吡咯烷酮。无色透明油状液体，微有胺的气味。挥发度低，热稳定性、化学稳定性均佳，能随水蒸气挥发。有吸湿性。对光敏感。易溶于水、乙醇、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和苯，能溶解大多数有机与无机化合物、极性气体、天然及合成高分子化合物。在制药领域，可以作为液体制剂的溶剂，外用制剂的透皮吸收促进剂等。结构如下：
发明内容
如上所述，依托泊苷水溶性差，普通固体制剂在口服后，吸收不佳，生物利用度较差。并且药物分子遇光、热易变色，有引湿性。易于降解产生杂质。
现有技术并没有给出令人满意的技术方案。
基于此，发明人经过深入研究，设计得到了一种依托泊苷的口服固体药物组合物，该组合物经过一定的工艺制备成普通胃溶型片剂或胶囊剂。
所述依托泊苷的口服固体药物组合物，由主药依托泊苷，亲水聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成。通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：
1)取依托泊苷原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取步骤1)所得依托泊苷原料药，亲水聚合物，表面活性剂依次溶解于N-甲基吡咯烷酮，备用；
3)取步骤2)所得依托泊苷溶液，真空干燥，并粉碎，得到改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，混合均匀，得依托泊苷组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂；
其特征在于，所述依托泊苷的药物组合物中，亲水聚合物为高取代羟丙纤维素，表面活性剂为胆酸钠，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。
所述依托泊苷的药物组合物，单位制剂处方组成如下：
原辅料 规格1 规格2 规格3
依托泊苷 25g 50g 100g
胆酸钠 25g 50g 100g
高取代羟丙纤维素 50g 100g 200g
微晶纤维素 11.6g 23.2g 46.4g
交联聚维酮 6g 12g 24g
胶态二氧化硅 1.2g 2.4g 4.8g
硬脂酸镁 1.2g 2.4g 4.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量 适量 适量
共制成 1000个制剂单位 1000个制剂单位 1000个制剂单位
所述依托泊苷的药物组合物，通过如下步骤进一步制备成片剂或胶囊剂：
1)取依托泊苷原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠和高取代羟丙纤维素依次溶解于N-甲基吡咯烷酮中；
3)取步骤2)所得依托泊苷溶液，真空干燥，并粉碎，得到改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，过40目筛，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入适当明胶胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂。
通过如下实验进一步说明本发明专利申请：
发明人在对依托泊苷制剂的研究过程中，发现依托泊苷原料药水溶性差，生物利用度较低，并且药物分子遇光、热易变色，有引湿性，易于降解，最后所用药物制剂规格较大，发明人尝试将改良的固体分散体技术应用于依托泊苷原料，以制备改良的依托泊苷固体分散体，进而制备口服固体制剂。试验结果证明，效果良好。
在如上设想的基础上，发明人经过一系列的试验，最终获得了改良的依托泊苷固体分散体的制备工艺，得到了水溶性良好的改良的依托泊苷固体分散体。并进一步通过选择含水量较低(不大于5％)的交联聚维酮作为固体制剂的崩解剂，在发挥崩解作用的同时，有效降低了制剂总体的水含量，从而抑制了原料药由于吸收制剂中的水分而引起的降解。最终将依托泊苷制备成普通口服固体制剂。试验证明，通过此技术制备的依托泊苷口服固体制剂，溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度同样得到提高。同时，由于选择含水量低的辅料，降解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。
实验一：辅料相容性试验
将依托泊苷原料药；依托泊苷原料药分别与微晶纤维素、胆酸钠，聚山梨酯80，聚乙烯醇，高取代羟丙纤维素，交联聚维酮按照重量比1:5，混合均匀，依托泊苷原料药与助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代按重量比20:1，混合均匀(药物与聚山梨酯80为固液混合，混合均匀即可)，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J。
将上述样品分别置60℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％；强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测依托泊苷含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1依托泊苷原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)
表2依托泊苷原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx，RH20％±5％)
从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药依托泊苷在RH20％±5％条件下经过60℃高温，强光条件下存储，与依托泊苷原料药相比，无明显变化。即依托泊苷与微晶纤维素、胆酸钠，聚山梨酯80，聚乙烯醇，高取代羟丙纤维素，交联聚维酮，胶态二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣剂欧巴代相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。
试验二、聚合物和表面活性剂的选择
分别选用不同的水溶性载体和表面活性剂，在同一比例下，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，以溶剂法制备固体分散体。
真空干燥的方式除去溶剂，得到固体分散体后，粉碎，装入明胶胶囊壳中，以依托泊苷计，每粒胶囊装入25mg。
以500ml纯化水为溶出介质，按2015版《中国药典》四部，转篮法操作，溶出介质温度约为37℃，转蓝转速75rpm，试验30min，取样测定样品溶出度，以溶出度高者为佳。
试验设计如下：
表3表面活性剂和聚合物种类筛选(w/v,％)：
如上数据可以看出，采用2％胆酸钠和10％高取代羟丙纤维素制备依托泊苷固体分散体后所得胶囊30min溶出度最佳。
实验三、聚合物和表面活性剂用量的选择
分别选用不同的浓度的高取代羟丙纤维素和胆酸钠，N-甲基吡咯烷酮为溶剂，以溶剂法制备固体分散体。
真空干燥的方式除去溶剂，得到固体分散体后，粉碎，装入明胶胶囊壳中，以依托泊苷计，每粒胶囊装入25mg。
以500ml纯化水为溶出介质，按2015版《中国药典》四部，转篮法操作，溶出介质温度约为37℃，转蓝转速75rpm，试验30min，取样测定样品溶出度，以溶出度高者为佳。
试验设计如下：
表4表面活性剂和聚合物浓度(w/v,％)筛选：
处方编号 依托泊苷 胆酸钠 高取代羟丙纤维素 溶出度％
1 5％ 1％ 5％ 70.2.
2 5％ 2％ 5％ 72.6
3 5％ 5％ 5％ 77.5
4 5％ 1％ 10％ 80.2
5 5％ 2％ 10％ 85.4
6 5％ 5％ 10％ 98.6
7 5％ 1％ 20％ 98.6
8 5％ 2％ 20％ 99.2
9 5％ 5％ 20％ 98.9
如上数据可以看出，采用5％胆酸钠和10％高取代羟丙纤维素制备依托泊苷固体分散体后所得胶囊30min溶出度最佳，再增加高取代羟丙纤维素用量，虽然溶出度稍有提到，但是所得分散体溶液粘度过大，不利于干燥。
试验四、片剂处方设计及溶出试验
以改良的依托泊苷固体分散体为原料加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，考察不同用量交联聚维酮对片剂的崩解的影响，不同用量助流剂对压片中间体流动性的影响及不同润滑剂用量对压片成型性的影响。
原辅料 处方1 处方2 处方3 处方4
依托泊苷 25g 25g 25g 25g
胆酸钠 25g 25g 25g 25g
高取代羟丙纤维素 50g 50g 50g 50g
微晶纤维素 15.2g 12.8g 11.6g 4.4g
交联聚维酮 1.2g 2.4g 6g 12g
胶态二氧化硅 1.2g 2.4g 1.2g 2.4g
硬脂酸镁 2.4g 2.4g 1.2g 1.2g
N-甲基吡咯烷酮 适量 适量 适量 适量
欧巴代 素片增重5％ 素片增重5％ 素片增重5％ 素片增重5％
单位素片重(g) 120mg 120mg 120mg 120mg
共制成 1000片 1000片 1000片 1000片
。
制备工艺：
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂。
溶出度检测：
按中国药典2015年版四部附录溶出度测定法(桨法)，每个样品取6片，以纯化水500ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，45min分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长254nm，测定依托泊苷片剂在45min时的累计释放量(％)，结果见下表：
样品 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 均值(％)
处方1 96.82 96.95 96.21 99.59 99.71 99.76 98.17
处方2 99.90 96.20 99.33 98.74 97.80 99.27 98.54
处方3 99.61 98.56 98.65 96.49 96.97 97.59 97.98
处方4 98.94 99.88 96.75 96.71 97.21 97.86 97.89
。
所得四个处方的片剂分析：
1)处方3，4由于加入硬脂酸镁较少，在压片时，偶有发生涩冲现象；
2)处方2由于加入交联聚维酮量比处方1较多，故崩解较快，并且在45min时，累积释放量最多，优选处方2为最优处方。
经过上述筛选，优选处方2为最优处方。故确定了25mg规格依托泊苷片剂的处方及制备工艺，原辅料同比放大2倍和4倍，即为50mg,100mg规格制剂。
原辅料 规格1 规格2 规格3
依托泊苷 25g 50g 100g
胆酸钠 25g 50g 100g
高取代羟丙纤维素 50g 100g 200g
微晶纤维素 11.6g 23.2g 46.4g
交联聚维酮 6g 12g 24g
胶态二氧化硅 1.2g 2.4g 4.8g
硬脂酸镁 1.2g 2.4g 4.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量 适量 适量
单位素片重 120mg 240mg 480mg
欧巴代 素片增重5％ 素片增重5％ 素片增重5％
共制成 1000片 1000片 1000片
。
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂。
基于类似处方和工艺，制备硬胶囊剂。
原辅料 规格1 规格2 规格3
依托泊苷 25g 50g 100g
胆酸钠 25g 50g 100g
高取代羟丙纤维素 50g 100g 200g
微晶纤维素 11.6g 23.2g 46.4g
交联聚维酮 6g 12g 24g
胶态二氧化硅 1.2g 2.4g 4.8g
硬脂酸镁 1.2g 2.4g 4.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量 适量 适量
明胶胶囊壳 1000粒 1000粒 1000粒
单位胶囊内容物重 120mg 240mg 480mg
共制成 1000粒 1000粒 1000粒
。
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂。
试验五：6个月加速稳定性实验
取依托泊苷制剂(实施例1-6)及百时美施贵宝生产25mg规格市售软胶囊剂VePesid(含包装)7组样品分别编号A-G分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质(溶出度测定方法同实施例7)，得到相应数据，如下表所示：
表5实施例1-6样品与市售软胶囊剂样品稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-6处方和工艺所制备的依托泊苷片剂和胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.5％，总杂质均低于1.0％，45min溶出度仍然维持在97％以上；与之相对应，市售25mg依托泊苷软胶囊剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约1.0％，总杂质则超过5.0％，45min溶出度比0月样品略有降低，但是仅约为32％。
基于如上分析，依本发明所述实施例处方和工艺所制备的依托泊苷制剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售软胶囊剂，即通过本发明的处方和工艺使依托泊苷制剂的稳定性得到了明显增强，同时由上述试验可知，其制剂的溶出性质得到显著的改善。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例125mg规格依托泊苷片剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
依托泊苷 25g
胆酸钠 25g
高取代羟丙纤维素 50g
微晶纤维素 11.6g
交联聚维酮 6g
胶态二氧化硅 1.2g
硬脂酸镁 1.2g
N-甲基吡咯烷酮 适量
单位素片重 120mg
欧巴代 素片增重5％
共制成 1000片
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷片剂，以PVC/铝箔为包装材料，泡罩包装，得成品。
实施例250mg规格依托泊苷片剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
依托泊苷 50g
胆酸钠 50g
高取代羟丙纤维素 100g
微晶纤维素 23.2g
交联聚维酮 12g
胶态二氧化硅 2.4g
硬脂酸镁 2.4g
N-甲基吡咯烷酮 适量
单位素片重 240mg
欧巴代 素片增重5％
共制成 1000片
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷片剂，以PVC/铝箔为包装材料，泡罩包装，得成品。
实施例3100mg规格依托泊苷片剂制备(单位：g)
处方：
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷片剂，以PVC/铝箔为包装材料，泡罩包装，得成品。
实施例4 25mg规格依托泊苷硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
依托泊苷 25g
胆酸钠 25g
高取代羟丙纤维素 50g
微晶纤维素 11.6g
交联聚维酮 6g
胶态二氧化硅 1.2g
硬脂酸镁 1.2g
N-甲基吡咯烷酮 适量
明胶胶囊壳 1000粒
单位胶囊内容物重 120mg
共制成 1000粒
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例5 50mg规格依托泊苷硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
依托泊苷 50g
胆酸钠 50g
高取代羟丙纤维素 100g
微晶纤维素 23.2g
交联聚维酮 12g
胶态二氧化硅 2.4g
硬脂酸镁 2.4g
N-甲基吡咯烷酮 适量
单位胶囊内容物重 240mg
明胶胶囊壳 1000粒
共制成 1000粒
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例6 100mg规格依托泊苷硬胶囊剂制备(单位：g)
处方：
原辅料 用量
依托泊苷 100g
胆酸钠 100g
高取代羟丙纤维素 200g
微晶纤维素 46.4g
交联聚维酮 24g
胶态二氧化硅 4.8g
硬脂酸镁 4.8g
N-甲基吡咯烷酮 适量
明胶胶囊壳 1000粒
单位胶囊内容物重 480mg
共制成 1000粒
制备工艺如下；
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
实施例7实施例1-6所得片剂和胶囊剂溶出度测定
取实施例1-6所得片剂和胶囊剂各六粒，另取市售依托泊苷软胶囊剂VePesid六粒，按中国药典2015年版四部附录溶出度测定法，第一法，转篮法，以纯化水500ml为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟75转，依法操作，经45min分钟时，取溶液10ml过滤，取续滤液作为供试品溶液，以HPLC测定，检测波长254nm，测定依托泊苷制剂在45min的累计释放量(％)，结果见下表：
样品 样品1(％) 样品2(％) 样品3(％) 样品4(％) 样品5(％) 样品6(％) 均值(％)
实施例1 97.36 98.11 97.11 99.83 99.26 98.74 98.40
实施例2 99.82 97.21 99.31 99.65 98.74 99.21 98.99
实施例3 99.09 99.42 99.18 97.66 96.48 99.13 98.49
实施例4 98.53 97.83 99.17 98.76 99.60 98.43 98.72
实施例5 96.40 98.50 99.23 98.08 99.93 99.48 98.60
实施例6 99.27 98.67 96.15 98.69 100.49 99.12 98.73
VePesid 35.94 37.09 36.91 34.02 36.43 24.57 34.16

Claims (9)

1.一种依托泊苷的口服固体药物组合物，由主药依托泊苷，亲水聚合物，表面活性剂，填充剂，崩解剂，助流剂和润滑剂组成，通过如下步骤进一步制备成普通胃溶型固体制剂：
1)取依托泊苷原料药粉碎，过80目筛，备用；
2)取步骤1)所得依托泊苷原料药，亲水聚合物，表面活性剂依次溶解于N-甲基吡咯烷酮，备用；
3)取步骤2)所得依托泊苷溶液，真空干燥，并粉碎，得到改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，混合均匀，得依托泊苷组合物；
5)取步骤4)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
6)取步骤4)所得组合物，装入硬胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂；
其特征在于，所述依托泊苷的药物组合物中，亲水聚合物为高取代羟丙纤维素，表面活性剂为胆酸钠，崩解剂为交联聚维酮，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。
2.如权利要求1所述依托泊苷药物组合物，其特征在于，处方组成如下：
原辅料 用量 依托泊苷 25g 胆酸钠 25g 高取代羟丙纤维素 50g 微晶纤维素 11.6g 交联聚维酮 6g 胶态二氧化硅 1.2g 硬脂酸镁 1.2g N-甲基吡咯烷酮 适量 单位素片重 120mg 欧巴代 素片增重5％ 共制成 1000片
。
3.如权利要求1所述依托泊苷药物组合物，其特征在于，处方组成如下：
4.如权利要求1所述依托泊苷药物组合物，其特征在于，处方组成如下：
原辅料 用量 依托泊苷 100g 胆酸钠 100g 高取代羟丙纤维素 200g 微晶纤维素 46.4g 交联聚维酮 24g 胶态二氧化硅 4.8g 硬脂酸镁 4.8g N-甲基吡咯烷酮 适量 单位素片重 480mg 欧巴代 素片增重5％ 共制成 1000片
。
5.如权利要求2-4所述任一种依托泊苷药物组合物，其特征在于，通过如下步骤制备成片剂：
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，压片，以欧巴代包薄膜衣，得依托泊苷片剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷片剂，以PVC/铝箔为包装材料，泡罩包装，得成品。
6.如权利要求1所述依托泊苷药物组合物，其特征在于，处方组成如下：
原辅料 用量 依托泊苷 25g 胆酸钠 25g 高取代羟丙纤维素 50g 微晶纤维素 11.6g 交联聚维酮 6g 胶态二氧化硅 1.2g 硬脂酸镁 1.2g N-甲基吡咯烷酮 适量 明胶胶囊壳 1000粒 单位胶囊内容物重 120mg 共制成 1000粒
。
7.如权利要求1所述依托泊苷药物组合物，其特征在于，处方组成如下：
原辅料 用量 依托泊苷 50g 胆酸钠 50g 高取代羟丙纤维素 100g 微晶纤维素 23.2g 交联聚维酮 12g 胶态二氧化硅 2.4g 硬脂酸镁 2.4g N-甲基吡咯烷酮 适量 单位胶囊内容物重 240mg 明胶胶囊壳 1000粒 共制成 1000粒
。
8.如权利要求1所述依托泊苷药物组合物，其特征在于，处方组成如下：
9.如权利要求6-8所述任一种依托泊苷药物组合物，其特征在于，通过如下步骤制备成硬胶囊剂：
1)取依托泊苷原料药，粉碎，过80目筛，备用；
2)依次取处方量步骤1)所得依托泊苷原料药，胆酸钠，高取代羟丙纤维素，溶解于适量N-甲基吡咯烷酮中，搅拌，备用；
3)取步骤2)所得溶液，置真空干燥箱中干燥，得改良的依托泊苷固体分散体；
4)取步骤3)所得改良的依托泊苷固体分散体，粉碎，过40目筛，备用；
5)取步骤4)所得粉碎后的改良的依托泊苷固体分散体，依次加入填充剂微晶纤维素，崩解剂交联聚维酮，助流剂胶态二氧化硅，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，得依托泊苷组合物；
6)取步骤5)所得组合物，装入适宜明胶胶囊壳中，得依托泊苷硬胶囊剂；
7)取步骤6)所得依托泊苷胶囊，以PVC/铝箔泡罩包装，得成品。
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