CN101199540B - 一种虎杖苷片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种虎杖苷片剂及其制备方法，该虎杖苷片剂含有重量比为50～90％的活性成分，0～2.5％的崩解剂，0.2～1.0％的润滑剂，其余为填充剂。其制备为取所述比例的虎杖苷、填充剂和崩解剂过60～100目筛，混合均匀，用1.5～4.5％聚维酮溶液制软材，20～50目筛制粒，40～90℃烘干，颗粒水分控制在3％以内，整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，灌装胶囊或压片，即得成品。所得虎杖苷片剂中主药的含量最高可达到90％，片剂在短时间内即可崩解，同时药物溶出度都在85％以上，且本发明制备工艺简单，适用于工业化大生产。

Description

一种虎杖苷片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种虎杖苷片剂及其制备方法。

背景技术

虎杖苷(Polydatin，PD)是从蓼科蓼属植物虎杖(Polygonum CuspidatumSieb.et Zucc)的干燥根茎中提取的第4种单体，故又名虎杖结晶4号；也可称为白藜芦醇苷。PD在植物中分布广，含量高，具有较强的生物活性。现代药理学研究表明，PD对心肌细胞、血管平滑肌细胞、抗血小板聚集、改善微循环等有显著作用，此外还能减轻多种因素造成的组织器官损伤，具有保护肝细胞，抗氧化，降血脂及抗脂质过氧化等作用。

虎杖苷溶解度极低，室温下，其在水及生理盐水中的饱和浓度约为0.25mg/ml。专利CN 1709269A中指出，采用常规临床注射剂规格，虎杖苷溶液的浓度应当不低于5.6mg/ml。而研究表明采用提高化合物溶解度的常用方法，难以制备出稳定且药效浓度高的虎杖苷药物组合物。该专利发现混合溶剂在一定比例范围内可大大提高化合物的溶解度，起到潜溶的作用。发明了一种以乙醇和/或丙二醇作为溶剂的含高浓度虎杖苷的注射用溶液及其制备方法，解决了虎杖苷注射液贮存稳定性及临床使用剂量较大的问题。但该方法所制得的注射液由于含高浓度的有机溶剂而不适合直接注射，需经注射用水或生理盐水稀释至一定程度后方可用于注射给药，因此给医院用药带来一定麻烦。

CN 101062044A公开了一种虎杖苷水溶液及其冻干制品的制备方法，使用葡甲胺和/或环糊精作为助溶剂提高了虎杖苷在水中的溶解度，所得水溶液或冻干制品配成水溶液后虎杖苷的浓度不低于5mg/ml，该专利所述的制剂不含有机助溶剂，适合临床直接注射给药。而心脑血管疾病是一种老年人的常见病和多发病，且病程较长，需长期服药。虽注射液虽能快速奏效，但给药途径繁琐，患者需在医院进行注射，不利于患者及时方便地用药。国内目前尚无虎杖苷的口服固体制剂生产上市，鉴于此，我们将其制成易于服用的片剂，从而提高用药灵活性，增加患者的选择余地，满足临床用药的需求。

CN 1742814A公开了一种虎杖苷片剂的处方工艺。即将虎杖苷与淀粉混合后用淀粉浆制粒压片制得，其处方和工艺简单易行，但结果显示在pH1.2的37℃人工胃液中2h仅溶出不到70％，这将会导致制剂口服后的生物利用度偏低；且处方中主药的剂量较小，难以达到临床用药剂量的要求。药理研究资料表明，虎杖苷经口服用药后的生物利用度会较注射用药下降约50％，注射剂的单次用药剂量为每次100mg，因此口服片剂的最低剂量应不低于200mg。对于固体制剂来说，此剂量属于偏高剂量，在一定的片重范围内，主药剂量的增大，无疑会限制辅料的使用量，从而会给片剂后续的成型、硬度及溶出度等带来不利影响。本领域技术人员熟知各种片剂配方，它们含有乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它组分，但是，获得高药剂负载量且血液水平与静脉注射给药相似非常困难。另外，虎杖苷属于难溶性药物，按照常规片剂处方及制备工艺所制得的片剂经溶出度考察均难达到国家药典的要求(溶出度大于70％)。本发明人考虑到使用增溶技术来改善药物的溶出效果，处方研究中分别考察了加入水溶性辅料、各种表面活性剂或大量的超级崩解剂等对药物溶出的影响；以及使用微粉化、研磨法固体分散技术制备虎杖苷片剂，结果显示，其改善药物溶出的作用均不明显。以上研究事实表明，使用本领域熟知的固体制剂辅料或制备工艺难以满足保证药物高剂量的同时又能达到较好的溶出效果的要求。因此研究开发经口服后能达到人体有效用药剂量的虎杖苷片剂对于实现虎杖苷的临床简便用药和患者多样化需求具有十分重要的价值。

本发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，将虎杖苷与适量的乳糖、微晶纤维素混合后用聚维酮(PVP)K-30的乙醇水溶液制粒，溶出度可达到85％以上。该粘合剂的使用大大改善了溶出效果，推测PVP K-30对虎杖苷具有较好的增溶作用。本发明人由此想到是否使用PVP其他规格型号的产品或其他类型粘合剂也能达到同样的增溶效果，因此又进一步考察了粘合剂PVP K-25、PVP K-60、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆在不同用量条件下对制剂崩解和溶出的影响，通过溶出度比较实验研究发现：与羟丙基甲基纤维素、淀粉浆等常规粘合剂相比，PVP K-25和K-30的乙醇水溶液作为粘合剂能显著增加主药的溶出度。另外，溶出度的高低与PVP及乙醇水溶液的浓度有着密切的关系，通过调节PVP的使用量及乙醇水溶液的浓度可使制剂达到理想的溶出效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种含高剂量的虎杖苷的口服片剂的制备方法，且所得制剂能达到较高的溶出度，从而克服了现有制剂存在的上述缺陷。

本发明制备的虎杖苷片剂含有重量比为50～90％的活性成分，0～2.5％的崩解剂，0.2～1.0％的润滑剂，其余为填充剂，其中所述片剂以聚维酮乙醇溶液为粘合剂制备。

上述活性成分为虎杖苷；崩解剂为交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠和其他药学上可接受的崩解剂中的一种；润滑剂选自硬脂酸盐、硬脂酸、微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉中的一种；填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或一种以上组成的混合物；粘合剂选自聚维酮K-25、K-30中的一种。其中崩解剂优选是交联聚维酮，润滑剂优选是硬脂酸镁，填充剂优选是乳糖和微晶纤维素的混合物，粘合剂优选是聚维酮K-30的乙醇溶液。

本发明提供的虎杖苷片剂中，虎杖苷的重量比进一步优选为60～80％，虎杖苷的单位剂量优选为150～600mg，更优选为200～500mg。

在上述方案的基础上，崩解剂交联聚维酮的加入方法可采用内加法、外加法或内外加法中的一种，优选为内加法，优选含量为0～2.5％，最优为：1.0～2.2％。填充剂中乳糖含量为：5～35％，微晶纤维素含量为：0～15％。润滑剂硬脂酸镁优选含量为0.2～1.0％，最优为：0.3～0.8％。

粘合剂聚维酮溶液采用水、乙醇或乙醇/水混合液为润湿剂配制所得，优选乙醇/水混合液作为润湿剂，其中乙醇浓度优选为40～60％，聚维酮浓度优选为1.5～4.5％，最优为：2.0～3.5％。

若要增加主药虎杖苷的含量，可将微晶纤维素的用量减少或在大量减少的同时加入少量的超级崩解剂，也可直接用超级崩解剂替代微晶纤维素，从而大大减少辅料的用量；同时片剂制备工艺简单，能耗低，有利于环境保护和大规模工业化生产。

本发明还提供了一种虎杖苷片剂的制备方法：按所述处方比例取虎杖苷、填充剂和崩解剂过60～100目筛，混合均匀，用聚维酮乙醇溶液制软材，20～50目筛制粒，40～90℃燥，颗粒水分控制在3％以内，整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，测中间体含量，压片，即得产品。

本发明中乳糖为稀释剂，微晶纤维素为稀释剂兼崩解剂，所制得的颗粒流动性与可压性均好，压制片剂所得产品的溶出度检查和其他各项检测指标均符合产品的质量要求。制备工艺适用于工业化大生产。

选择聚维酮的乙醇水溶液作为粘合剂进行湿法制粒，同时可视情况在处方中加入少量超级崩解剂(用量随主药剂量作相应调整)，试验结果表明，在此条件下，虎杖苷片剂中主药的含量最高可达到90％，片剂在短时间内即可崩解(崩解时间少于3分钟)，同时药物溶出度都在85％以上。

具体实施方式

【实施例1】使用不同粘合剂制备虎杖苷片

处方：虎杖苷        400mg

      微晶纤维素    22mg

      乳糖          64mg

      交联聚维酮    10mg

      硬脂酸镁      4mg

      总量          500mg

分别选用3％聚维酮K-25、K-30、K-60的50％乙醇溶液，3％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、10％淀粉浆作为粘合剂。

制备方法：按50倍处方量称取虎杖苷、填充剂和崩解剂依次过60、80目筛，混合均匀，分别使用上述粘合剂制软材，30目筛制粒，60℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，20目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得产品。

检测指标及方法：

崩解时限：取样品6片，照中国药典2005年版二部附录XA崩解时限检查法检测。

溶出度：照中国药典2005年版二部附录X C第二法溶出度测定法检测。

以900ml水为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取样滤过，取续滤液2ml置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取虎杖苷对照品约10mg置100ml量瓶中，加甲醇3ml使溶解，用水稀释至刻度。精密量取3ml溶液置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在317nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算每片的溶出量。相关检测结果分别见表1。

表1：实施例1不同粘合剂条件下片剂崩解时限和溶出度检测结果

从表中的检测结果可看出，当以聚维酮K-25或K-30作粘合剂时，其崩解时间及溶出度均明显优于、HPMC水溶液和淀粉浆，可作为虎杖苷片制粒的粘合剂。PVP K-60由于粘度较大，增溶作用不明显，而PVP K-30增加药物溶出的作用则十分显著，因此优选PVP K-30作为粘合剂。

【实施例2】虎杖苷片剂的制备：

片剂的制备方法如下：

按50倍处方量称取虎杖苷、填充剂和崩解剂依次过60、80目筛，混合均匀，用2.0～3.5％聚维酮K30的50％乙醇溶液制软材，30目筛制粒，60℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，20目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得产品。

实验例1虎杖苷片(规格200mg/片)处方：

        虎杖苷              200mg

        微晶纤维素          40mg

        乳糖                58mg

        硬脂酸镁            2mg

        总量                300mg

实验例2虎杖苷片(规格200mg/片)处方：

       虎杖苷               200mg

       微晶纤维素           22mg

       乳糖                 68mg

       交联聚维酮           8mg

       硬脂酸镁             2mg

       总量                 300mg

实验例3虎杖苷片(规格200mg/片)处方：

       虎杖苷               200mg

       乳糖                 94mg

       低取代羟丙基纤维素   4mg

       硬脂酸镁             2mg

       总量                 300mg

实验例4虎杖苷片(规格200mg/片)处方：

       虎杖苷               200mg

       微晶纤维素           23mg

       乳糖                 69mg

       羧甲基淀粉钠         6mg

       硬脂酸镁             2mg

       总量                 300mg

实验例5虎杖苷片(规格300mg/片)处方：

       虎杖苷               300mg

       微晶纤维素           22mg

       乳糖                 66mg

       交联聚维酮           8mg

       硬脂酸镁             3mg

       总量                 400mg

实验例6虎杖苷片(规格400mg/片)处方：

       虎杖苷            400mg

       微晶纤维素        22mg

       乳糖              64mg

       交联聚维酮        10mg

       硬脂酸镁          4mg

       总量              500mg

实验例7虎杖苷片(规格600mg/片)处方：

       虎杖苷            600mg

       微晶纤维素        25mg

       乳糖              60mg

       交联聚维酮        10mg

       硬脂酸镁          5mg

       总量              700mg

以上实施例的检测指标及方法同实施例1，结果见表2：

表2：实施例2各处方下片剂的崩解时限和溶出度检测结果

以上处方中处方6载药剂量较高，且崩解和溶出都较为理想，优选为最佳处方。

【实施例3】检测对照试验

检测指标及方法同实施例1。

按照专利CN 1742814A所述的虎杖苷片剂的处方工艺制备了一批虎杖苷片，其相关指标检测结果如下：

崩解时间：21min

溶出度：61％

其溶出度达不到中国药典所规定的标准(难溶性药物的溶出度不得低于70％)。

以上检测结果说明，本发明与按照专利文献CN 1742814A所制得的虎杖苷片剂相比，崩解时间明显缩短，主药溶出度达到90％以上。随着主药含量的增加，崩解时间并未如意料中有所增加，相反崩解速度有所加快，推测虎杖苷原料药本身可能具有一定的崩解作用。崩解剂的用量在一定范围内对制剂的崩解和溶出没有显著性影响。因此在保证达到片剂理想的崩解和溶出结果的条件下，可以尽可能地减少崩解剂的用量，降低生产成本。

Claims (7)

1.一种虎杖苷片剂，其特征在于所述片剂中的活性成分虎杖苷的单位剂量为150～600mg，包含下述组分：

虎杖苷    50～90％重量

崩解剂    0～2.5％重量

润滑剂    0.2～1.0％重量

填充剂    余量；

其中所述片剂以聚维酮乙醇溶液为粘合剂制备，且所述聚维酮为聚维酮K-25或K-30，所述崩解剂为交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素中的至少一种。

2.如权利要求1所述的虎杖苷片剂，其特征在于所述片剂中含虎杖苷的重量比为60～80％，虎杖苷的单位剂量为200～500mg。

3.如权利要求1所述的虎杖苷片剂，其特征在于所述聚维酮为聚维酮K-30。

4.如权利要求1所述的虎杖苷片剂，其特征在于所述聚维酮乙醇水溶液中乙醇的浓度为40～60％(v/v)，聚维酮浓度为1.5～4.5％(w/v)。

5.如权利要求4所述的虎杖苷片剂，其中所述的聚维酮浓度为2.0～3.5％。

6.如权利要求1所述的虎杖苷片剂，其特征在于所述崩解剂为交联聚维酮，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素的混合物。

7.制备权利要求1所述虎杖苷片剂的方法，包括下述步骤：

1)按比例称取虎杖苷、填充剂和崩解剂，过60～100目筛，混合均匀；

2)用聚维酮乙醇溶液制软材，20～50目筛制粒，40～90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内；

3)整粒后加入润滑剂，混合均匀，压片，即得成品。