CN101732235A

CN101732235A - 一种枸橼酸他莫昔芬固体分散体及其制备方法和应用

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Publication number: CN101732235A
Application number: CN201010022939A
Authority: CN
Inventors: 任昉
Original assignee: SHANGHAI FORWARD PHARMACEUTICAL CO Ltd; FUHUA PHARMALEUTICAL INDUSTRY Co Ltd SHANGHAI
Current assignee: SHANGHAI FORWARD PHARMACEUTICAL CO Ltd; FUHUA PHARMALEUTICAL INDUSTRY Co Ltd SHANGHAI
Priority date: 2010-01-19
Filing date: 2010-01-19
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2030-01-19
Also published as: CN101732235B

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸他莫昔芬固体分散体，其是由枸橼酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流剂组成，所述枸橼酸他莫昔芬与聚乙二醇-6000的重量比为1∶4.5～12.5；所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉，助流剂的用量为枸橼酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000总重量的0.5～3％。利用本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体，可方便地制备得到生物利用度高、吸收性好的普通片剂、分散片、缓释片和胶囊剂等口服固体制剂，其枸橼酸他莫昔芬的溶出度可稳定达到90％以上，且具有制备成本低廉，操作简单，对设备无特殊要求，适合规模化生产等优点，较好地解决了枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的崩解分散释放速度与药物溶出之间的相互关系。

Description

一种枸橼酸他莫昔芬固体分散体及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸他莫昔芬固体分散体及其制备方法和应用，具体说，是涉及一种能提高枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的溶出度的枸橼酸他莫昔芬固体分散体及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。

背景技术

枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)，化学名称为：(Z)-N，N-二甲基-2-〔4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基〕-乙胺枸橼酸盐，分子式为：C₂₆H₂₉NO·C₆H₈O₇。该品为白色或类白色结晶性粉末，无臭；在冰醋酸中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇、丙酮中微溶，在三氯甲烷中极微溶解，在水中几乎不溶；熔点为142～148℃，熔融同时分解。他莫昔芬为非固醇类抗雌激素药物，其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体，两种异构体的物理化学性质各异，生理活性也不相同，E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。乳癌细胞内存有雌激素受体(ER)，当雌激素进入肿瘤细胞内与其结合后，将促使肿瘤细胞的DNA和m-RNA的合成，刺激肿瘤细胞生长；而他莫昔芬Z型异构体进入细胞后，则与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。因此，枸橼酸他莫昔芬可用于治疗女性复发转移乳腺癌或用于乳腺癌手术后转移的辅助治疗。枸橼酸他莫昔芬的药代动力学研究表明：口服该品20mg后6～7.5小时，在血中达最高浓度，T_1/2：7～14小时，4天或4天后出现血中第二高峰，可能是肝肠循环引起，T_1/2大于7天；其排泄较慢，主要从粪便排泄，约占4/5，尿中排泄较少，约1/5；口服后13天时仍可从粪便中检测得到。

因枸橼酸他莫昔芬为脂溶性药物，在水中几乎不溶，因此，目前临床上使用的枸橼酸他莫昔芬普通片剂在水中的溶出度都很低。又因药物的吸收是以溶出为前提，其体内生物利用度和体外溶出度特性有一定的相关性，因此，药物的溶出度直接影响了药物的吸收，进一步说，就是制剂中药物的溶出是药物能否挥发其疗效的控制步骤，而目前的枸橼酸他莫昔芬普通片剂尚未很好解决枸橼酸他莫昔芬的溶出问题，按现行版药典标准检测，一般也就是达到合格标准而已，即：30min溶出量为标示含量的75％。虽然现有专利(CN200410023477.8和CN200410035778.2)中已注意到这个问题，通过缩短片剂崩解时间入手来解决枸橼酸他莫昔芬的溶出度问题，采用的手段或是将枸橼酸他莫昔芬进行微粉化处理，或是选用一些粘合剂等辅料混合制粒，以达到快速崩解分散，进而提高溶出的目的。但我们知道：片剂的崩解速度不可能做到快至极致，因为片剂的崩解与片剂的硬度有关，过度追求崩解速度，必然影响片剂的硬度，而硬度过低则必然影响片剂的生产和质量。

综上所述：现有的枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂(包括普通片剂、缓释片、分散片、口腔崩解片和胶囊剂)均未很好解决制剂崩解分散释放速度与药物溶出之间的相互关系，从而影响了药物的吸收和疗效。

发明内容

本发明的目的是提供一种枸橼酸他莫昔芬固体分散体及其制备方法和其在制备枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂中的应用，以克服现有技术所存在的缺陷，解决枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的溶出度与制剂崩解分散释放之间的对应关系不合理的问题，提高药物吸收和生物利用度。

为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案如下：

本发明的枸橼酸他莫昔芬固体分散体，由枸橼酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流剂组成；所述枸橼酸他莫昔芬与聚乙二醇-6000的重量比为1∶4.5～12.5；所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉，助流剂的用量为枸橼酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000总重量的0.5～3％。

枸橼酸他莫昔芬与聚乙二醇-6000的较佳重量比为1∶5.5～10.5，最佳重量比为1∶6.5。

助流剂的较佳用量为枸橼酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000总重量的0.8～2.0％，最佳用量为枸橼酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000总重量的1.2％。

本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的制备方法，其具体操作如下：

a)将枸橼酸他莫昔芬加入药用有机溶剂中，然后加热到60～75℃【以65℃最佳】，搅拌至枸橼酸他莫昔芬完全溶解，保温备用；其中：枸橼酸他莫昔芬的重量(g)与药用有机溶剂的体积(ml)之比为1∶1～10；

b)将聚乙二醇-6000加热到60～75℃【以65℃最佳】，使其完全熔融，保温备用；

c)在搅拌下，将步骤a)制得的枸橼酸他莫昔芬溶液缓慢加入到步骤b)制得的完全熔融的聚乙二醇-6000(PEG-6000)中，然后保温搅拌，使之完全混溶；

d)将上述混合物料倾倒在不锈钢盘上铺成1～8mm【以3～5mm最佳】的薄层，然后迅速送入冷冻干燥机内，使混合物料的温度在15钟之内降至-5～25℃【以降至0℃最佳】，再缓慢开启真空，待物料完全固化并没有残存有机溶剂后，取出物料；

e)将助流剂加入到上述冻干的物料中，混合均匀后，在温度不超过25℃下【以控制在10℃以下最佳】进行粉碎至20～80目即可。

步骤a)中所述的药用有机溶剂可选自药用级乙醇、甲醇、冰醋酸和丙二醇中的任意一种，优选药用乙醇。

步骤a)中所述的枸橼酸他莫昔芬的重量(g)与药用有机溶剂的体积(ml)的较佳之比为1∶2.5～5.5，最佳之比为1∶3.5。

本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用之一，是将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与填充剂按一定配比混匀后，用压片机压片，得枸橼酸他莫昔芬普通片剂，其中：枸橼酸他莫昔芬固体分散体占总片重的20％～60％，填充剂占总片重的40％～80％，每片的总片重控制在145.9mg～583.5mg【以291.75mg最佳】；所述填充剂选自预胶化淀粉、改良乳糖和微晶纤维素中的一种或一种以上的组合。

本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用之二，是将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与崩解剂按一定配比混匀后，用压片机压片，得枸橼酸他莫昔芬分散片，其中：枸橼酸他莫昔芬固体分散体占总片重的30％～50％，崩解剂占总片重的50％～70％，每片的总片重控制在233.4mg～389.0mg【以291.75mg最佳】；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)和交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)中的一种或一种以上的组合。

本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用之三，是将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与骨架材料按一定配比混匀后，用压片机压片，得枸橼酸他莫昔芬缓释片，其中：枸橼酸他莫昔芬固体分散体占总片重的25％～45％，骨架材料占总片重的55％～75％，每片的总片重控制在259.3mg～466.8mg【以333.4mg最佳】；所述骨架材料选自巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的一种或一种以上的组合。

本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用之四，是将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体直接灌装成胶囊或是将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与磷酸氢钙按重量比为1∶0.5～1.2混匀后再灌装成胶囊，控制每粒胶囊中含枸橼酸他莫昔芬固体分散体的重量为116.7mg。

本发明中所述的固体分散体是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，系统中的药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在载体中，其粒径在0.001～0.1毫米之间，故加速或增加了难溶性药物的溶出，提高了生物利用度。固体分散技术是近年来解决脂溶性药物溶出度的先进方法。这一技术的运用，关键是选择合适的药物载体。聚乙二醇-6000(PEG-6000)为白色固体粉末，熔点53～58℃，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，毒性较小，化学性质稳定(180℃以上分解)，能与多种药物配伍。公开资料表明，该物料有多种用途，但在现有公开的枸橼酸他莫昔芬固体制剂制备技术中，使用该物料是作为润滑剂使用，详见专利CN02121596.0的说明书第二页中所述。而本发明是将聚乙二醇-6000作为枸橼酸他莫昔芬固体载体，来解决枸橼酸他莫昔芬的溶出问题。本发明选用此物料作为药物载体的优点为：1)枸橼酸他莫昔芬分子量为563.65，PEG-6000平均分子量为6000，因而可以形成间质性固态溶液；2)当聚乙二醇/药物共溶后，药物以分子状态存在，在溶剂蒸发过程中，由于PEG-6000粘度骤增，阻止了药物聚集，药物形成晶核非常困难，加之低温时介质粘度很大且固化时间很短，故溶质可以分子状态或微晶状态或无定形态分散；3)聚乙二醇在可见光和紫外线范围中透明，因此在含量测定和溶出试验中可以直接用可见光或紫外线检出；4)PEG为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当聚乙二醇/药物固化时，在此螺旋形间质空间中能包含多量的药物，作为基质时能使蕴含物的溶出速率很快。

因此，与现有技术相比，本发明通过使枸橼酸他莫昔芬药物与聚乙二醇形成低共熔混合物，使药物以微晶(或分子)状态分散于其中，从而实现了枸橼酸他莫昔芬的溶出度可稳定达到90％以上，大大提高了其生物利用度；使用本发明所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体，可方便地制备得到生物利用度高、吸收性好的普通片剂、分散片、缓释片和胶囊剂等口服固体制剂，且制备成本低廉，操作简单，对设备无特殊要求，适合规模化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明：

实施例1：枸橼酸他莫昔芬固体分散体的制备

1)取枸橼酸他莫昔芬15.2g〔即含他莫昔芬10g〕，加药用乙醇50ml〔可用甲醇、冰醋酸、丙二醇代替〕，搅拌均匀，加热至65℃，使之全溶，保温备用；

2)取100g聚乙二醇-6000，加热至65℃，使其完全熔融，保温备用；

3)在搅拌状态下，将枸橼酸他莫昔芬乙醇溶液缓缓加入到〔约5～10分钟加完，没有严格要求〕熔融的聚乙二醇-6000(PEG-6000)中，继续搅拌〔5分钟，也没有严格要求，只要混合均匀即可〕使之完全混溶；

4)将上述混合物料倾倒在不锈钢盘上铺成1～8mm【最佳为3～5mm】的薄层，迅速送入冷冻干燥机内〔可先将冷冻干燥机冷却到0℃〕，将物料温度迅速降至0℃，缓慢开启真空〔主要控制不要暴沸〕，待物料完全固化并没有残存溶剂后〔一般在干燥机温度为0℃，真空度为30Pa以下，维持30分钟即可〕，取出物料；

5)将上述冻干的物料，加入1.5g微粉硅胶〔可用滑石粉代替〕进行混合，待混匀后，在温度不超过25℃下【以控制在10℃以下最佳】进行粉碎至20～80目【压片最好粉碎至60目，灌装胶囊最好粉碎至20目】，即得枸橼酸他莫昔芬固体分散体〔理论重量为：15.2g+100g+1.5g＝116.7g〕。

实施例2：枸橼酸他莫昔芬普通片的制备

制法A：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加预胶化淀粉33.3g，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬普通片，每片理论片重为150mg。

制法B：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g 〕，加改良乳糖100g、微晶纤维素83.3g，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬普通片，每片理论片重为300mg。

实施例3：枸橼酸他莫昔芬分散片的制备

制法A：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)100g、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)68.3g，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬分散片，每片理论片重为285mg。

制法B：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)130.0g、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)133.3g，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬分散片，每片理论片重为380mg。

实施例4：枸橼酸他莫昔芬缓释片的制备

制法A：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加巴西棕榈蜡203.3g，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬缓释片，每片理论片重为320mg。

制法B：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加乙基纤维素143.3g，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬缓释片，每片理论片重为380mg。

制法C：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加180g聚丙烯酸树脂II、153.3g聚丙烯酸树脂III，混合均匀，过60目筛；用压片机压制成1000片，即得枸橼酸他莫昔芬缓释片，每片理论片重为450mg。

实施例5：枸橼酸他莫昔芬胶囊的制备

制法A：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，过20目筛；按每粒含他莫昔芬10mg计，在全自动胶囊灌装机上灌装成1000粒胶囊，每粒重116.7mg。

制法B：取实施例1所制备的枸橼酸他莫昔芬固体分散体116.7g〔相当于他莫昔芬10g〕，加磷酸氢钙83.3g，混合均匀，过20目筛；按每粒含他莫昔芬10mg计，在全自动胶囊灌装机上灌装成1000粒胶囊，每粒重200mg。

效果实验1

按实施例2所述的制法A和制法B分别制备3批样品，依照《中国药典》(2005年版)《枸橼酸他莫昔芬片》的质量标准及检测方法测定含量均匀度和溶出度等，检测结果如表1所示。

表1质量检测结果

由表1的检测结果可知：按本发明所制备的枸橼酸他莫昔芬普通片的各项检测数据完全符合药典要求，特别是溶出度，全部稳定在95％以上，大大高于药典规定的溶出量限度为标示量的75％的要求。

效果实验2

按实施例3所述的制法A和制法B分别制备3批样品，依照《中国药典》(2005年版)《枸橼酸他莫昔芬片》质量标准及检测方法测定含量均匀度和溶出度等，并按附录I A《片剂》项下分散片要求，进行分散均匀性检查，检测结果如表2所示。

表2质量检测结果

由表2的检测结果可知：按本发明所制备的枸橼酸他莫昔芬分散片的各项检测数据完全符合药典要求，特别是溶出度，全部稳定在95％以上；崩解时限均在3分钟内，分散均匀性也符合要求，完全达到分散片的质量指标。

效果实验3

按实施例4所述的制法A、制法B和制法C分别制备3批样品，依照《中国药典》(2005年版)《枸橼酸他莫昔芬片》质量标准及检测方法测定含量等，并按附录XIX D要求，进行释放度检查，检测结果如表3所示。

表3质量检测结果

由表3的检测结果可知：按本发明所制备的枸橼酸他莫昔芬缓释片的各项检测数据完全符合药典要求，特别是累计释放百分数，全部稳定在95％以上，完全达到缓释片的质量指标。

效果实验4

按实施例5所述的制法A和制法B分别制备3批样品，仿照《中国药典》(2005年版)《枸橼酸他莫昔芬片》质量标准及检测方法对所制胶囊进行含量均匀度和溶出度等的检测，检测结果如表4所示。

表4质量检测结果

由表4的检测结果可知：按本发明所制备的枸橼酸他莫昔芬胶囊的各项检测数据完全符合胶囊剂要求，特别是溶出度，全部稳定在95％以上，大大高于药典规定的溶出量限度为标示量的75％的要求。

Claims

1.一种枸橼酸他莫昔芬固体分散体，其特征在于：由枸橼酸他莫昔芬、聚乙二醇-6000和助流剂组成，所述枸橼酸他莫昔芬与聚乙二醇-6000的重量比为1∶4.5～12.5；所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉，助流剂的用量为枸橼酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000总重量的0.5～3％。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体，其特征在于：枸橼酸他莫昔芬与聚乙二醇-6000的重量比为1∶5.5～10.5。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体，其特征在于：助流剂的用量为枸橼酸他莫昔芬和聚乙二醇-6000总重量的0.8～2.0％。

4.一种权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的制备方法，其特征在于，具体操作步骤如下：

a)将枸橼酸他莫昔芬加入药用有机溶剂中，然后加热到60～75℃，搅拌至枸橼酸他莫昔芬完全溶解，保温备用；其中：枸橼酸他莫昔芬的重量(g)与药用有机溶剂的体积(ml)之比为1∶1～10；

b)将聚乙二醇-6000加热到60～75℃，使其完全熔融，保温备用；

d)将上述混合物料倾倒在不锈钢盘上铺成1～8mm的薄层，然后迅速送入冷冻干燥机内，使混合物料的温度在15钟之内降至-5～25℃，再缓慢开启真空，待物料完全固化并没有残存有机溶剂后，取出物料；

e)将助流剂加入到上述冻干的物料中，待混合均匀后，在温度不超过25℃下进行粉碎至20～80目即可。

5.根据权利要求4所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的药用有机溶剂选自药用级乙醇、甲醇、冰醋酸和丙二醇中的任意一种。

6.根据权利要求4所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的枸橼酸他莫昔芬的重量(g)与药用有机溶剂的体积(ml)之比为1∶2.5～5.5。

7.一种权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用，其特征在于：将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与填充剂按一定配比混匀后，用压片机压片，得枸橼酸他莫昔芬普通片剂，其中：枸橼酸他莫昔芬固体分散体占总片重的20％～60％，填充剂占总片重的40％～80％，每片的总片重控制在145.9mg～583.5mg；所述填充剂选自预胶化淀粉、改良乳糖和微晶纤维素中的一种或一种以上的组合。

8.一种权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用，其特征在于：将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与崩解剂按一定配比混匀后，用压片机压片，得枸橼酸他莫昔芬分散片，其中：枸橼酸他莫昔芬固体分散体占总片重的30％～50％，崩解剂占总片重的50％～70％，每片的总片重控制在233.4mg～389.0mg；所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)和交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)中的一种或一种以上的组合。

9.一种权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用，其特征在于：将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与骨架材料按一定配比混匀后，用压片机压片，得枸橼酸他莫昔芬缓释片，其中：枸橼酸他莫昔芬固体分散体占总片重的25％～45％，骨架材料占总片重的55％～75％，每片的总片重控制在259.3mg～466.8mg；所述骨架材料选自巴西棕榈蜡、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的一种或一种以上的组合。

10.一种权利要求1所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体的应用，其特征在于：将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体直接灌装成胶囊或是将所述的枸橼酸他莫昔芬固体分散体与磷酸氢钙按重量比为1∶0.5～1.2，混匀后再灌装成胶囊，控制每粒胶囊中含枸橼酸他莫昔芬固体分散体的重量为116.7mg。