BG60524B2 - Фармацевтичен състав,съдържащ медроксипрогестеронов ацетат - Google Patents

Фармацевтичен състав,съдържащ медроксипрогестеронов ацетат Download PDF

Info

Publication number
BG60524B2
BG60524B2 BG98519A BG9851994A BG60524B2 BG 60524 B2 BG60524 B2 BG 60524B2 BG 98519 A BG98519 A BG 98519A BG 9851994 A BG9851994 A BG 9851994A BG 60524 B2 BG60524 B2 BG 60524B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
map
polymer
water
swelling
mixture
Prior art date
Application number
BG98519A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio Carli
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S.P.A. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Publication of BG60524B2 publication Critical patent/BG60524B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтичният състав съдържа водонеразтворим полимер, напълнен с метилхидроксипрогестеронов ацетат (мап). Методът за напълване включва приготвяне исмилане на суха смес от посочения полимер и мап и/или приготвяне на смес от полимера, който е устойчив и не се стапя при загряването, на което е подложена сместа, и загряване на сместа до температурата на топене на мап, и/или набъбване на посочения полимер с разтвор на мап, изсушаване на полученатанабъбнала система така, че степента на аморфизация на мап е постигната или кристалният мап е превърнат в друга по-високоенергийна форма. Водонеразтворимият набъбващ полимер може да се омрежи поливинилпиролидон и/или омрежена карбоксиметилцелулоза.

Description

Изобретението се отнася до състави на смеси набег-метил, 17 а-хидрокси-прогестеронов ацетат (медроксипрогестеронов ацетат или МАП).
МАП е синтезиран през 1958 г. от две различни изследователски групи. Той е синтетичен стероид, производен на прогестерона и приложен орално или интрамускулно упражнява прогестинова активност.
МАП се използва също в големи дози приеман по споменатите начини при лечението на рак. При това терапевтично приложение, обаче, лечението по орален път изисква много големи дози, което се дължи на слабата биопригодност на активната лечебна субстанция. Тази особеност на МАП е свързана със слабата овлажняемост и разтворимост (във вода и биологична среда). Посочените свойства контролират и ограничават пълната абсорбция на МАП в организма при оралното му приложение.
Свойствата овлажняемост и разтворимост на активната лечебна субстанция значително влияят върху нейната биопригодност. В много случай силно активни лекарства показват лош абсорбционен профил, дължащ се на техните неблагоприятни характеристики на разтваряне. Обикновено се прилага намаляване на практическия размер на лекарството и добавяне на овлажняващи агенти с цел преодоляване на посочените проблеми, но много често това се оказва недостатъчно ефективно. Затова са положени значителни усилия в разработването на нови смеси и нови техники, с които да бъдат постигнати по-добри резултати.
Особено внимание заслужават две нови изследователски направления, базиращи се на изготвянето на “твърди дисперсии” и “включени съединения”.
При първото направление лекарството е молекулярно диспергирано в носителя, обикновено водоразтворим полимер (S.Riegelman, W.L., Chiou 987, 588 4/76 Canada), при второто - лекарството образува молекулярни комплекси с водоразтворими циклодекстрини (J.Szejtli, “Cyclodextrins and there inclusion compounds”, Akademia Viado, Budapest 1982).
Изобретението се отнася до системи, при които МАП е напълнен на кой да е набъбващ, водонеразтворим полимер (или комбинация от) примерно омрежен поливинилпиролидон, понататък отбелязан като омрежен, PVT, (National Formulary XV, Supplement 3, р. 368), омрежена натриева карбоксиметилцелулоза (National Formulary XV, Supplement 3, р. 367), омрежен декстрин и т.н., като се използват три различни техники на приготвяне.
Получените форми на МАП на набъбващи, водонеразтворими полимери значително повишават разтворимостта и овлажняемостта на МАП във водна и биологична среда, което се дължи на единия или и на двата от следните фактори:
1/ намаляване на енергията на разтваряне на МАП, причинено от неговата пълна или частична аморфизация или от преминаването на неговото оригинално кристално състояние в по-високо енергийно състояние (долна точка на топене).
2/ повишаване на овлажняемостта на МАП чрез диспергиране на молекулите му на мрежата на силно хидрофилен и набъбващ полимер.
Настоящото изобретение съответно предоставя метод за напълване на водопоглъщащ, водонеразтворим полимер с кристален метилхидроксипрогестеронов ацетат /МАП/, който метод включва:
а/ изготвяне и смилане на суха смес на споменатия полимер и МАП; и/или б/ изготвяне на смес на споменатия полимер, който е устойчив и не се топи при загряването, на което е подложена сместа на етап /й/ и МАП, и /И/ загряване на сместа до температурата на топене на МАП; и/или в/ набъбване на споменатия полимер с разтвор на МАП, способен на това, и изсушаване на получената набъбнала система полимер/МАП; по този начин степента на аморфизация на МАП е постигната или кристалният МАП е превърнат в друга по-високо енергийна форма.
Основните предимства на системите, състоящи се от лекарства, напълнени на хидрофилни, набъбващи, водонеразтворими полимери спрямо “твърдите дисперсии” и “включените съединения” са: по-силно нарастване на овлажняемостта на лекарството, дължащо се на голямата хидрофилност и капацитет на набъбването във вода на хидрофилни, набъбващи, водонеразтворими полимери; по-бързо разпа2 данс на системата във вода и по-бърза дисперсия на лекарствените частици. Някои от хидрофилните, набъбващи, водонеразтворими полимери, които могат да се използват в настоящия метод, всъщност вече са използвани и търговски разпространени, като дезинтегранти за твърди дозирани форми; избягване на вискозен слой около лекарството, който е свързан с употребата на водоразтворими полимери и може да затрудни дифузията на лекарството и да забави процеса на разтварянето му.
Системи, приготвени съгласно изобретението, се състоят от МАП и кой да е хидрофилен, набъбващ, водонеразтворим полимер или два или повече такива полимери (неограничени примери за такива полимери са: омрежен PVP, омрежена натриева карбоксиметилцелулоза, омрежено нишесте, омрежен декстран и др.) и имат следните общи характеристики.
Голяма способност за набъбване във вода (от 0,1 ml до 100 ml вода на грам сух полимер). Това свойство води до силно набъбване и до ефективно разпадане (във вода или в биологични флуиди) на системата с мощна дисперсия на съставките й незабавно освобождаване на МАП-молекулите.
Бърз темп на набъбване във вода (примерно PVP достига максимално набъбване за по-малко от пет минути). Това свойство позволява посочените ефекти на набъбване, разпадане, дисперсия и разтваряне на молекулите на МАП да протекат за много кратък период от време.
Водонеразтворимост. това свойство изключва възможните негативни ефекти, способни да забавят процесът на разтваряне на МАП (примерно изграждане на вискозен слой около МАП) и допринася за образуване на фино диспергирана хомогенна суспензия, която осигурява бързо напускане на стомаха към мястото за абсорбция.
Могат да бъдат използвани три начина за приготвяне на системи, съдържащи МАП и кой да е от посочените неразтворими набъбващи полимери: смилане на смес на МАП и полимера; загряване до температурата на топене на МАП на смес на лекарството и полимера; набъбване на полимера с разтвор на МАП и последващо сушене.
Детайлите на трите начина са изложени както следва по-долу:
1. Смилане на смес на МАП и полимера Сухата смес от МАП и кой да е от набъбващите неразтворими полимери са поставени в ротационна топкова мелница, във вибрационна толкова мелница, в автоматичен колерганг или в кое да е друго подходящо разтрошаващо устройство и се смила, докато се достигне пълната аморфизация на кристалния МАП. Завършеността на аморфизационния процес може да се провери по липсата в Диференциалната сканираща калориметрична термограма на системата лекарство-полимер на пика на преминаване, съответстващ на ендотермичното преминаване от твърдо в течно състояние на кристалния МАП (т.е. енталпия на топене практически нула). Смилането на сместа от МАП и набъбващ полимер може да бъде спряно по всяко време, когато степента на аморфиказия (0-100%) на МАП (измерена чрез намалението на енталпията на топене на кристалния МАП) е достатъчна за значително нарастване скоростта на разтваряне на МАП. Алтернативно, смилането на сместа от МАП и набъбващ полимер може да бъде спрямо по всяко време, когато първоначалната кристална форма на МАП се трансформира в друга, повисоко енергийна форма. Тази трансформация се отбелязва чрез преместване на първоначалния ендотермичен пик към по-ниски температури. новата високоенергийна форма на МАП показва висока степен на разтворимост и биопригодност.
Тегловното съотношение между МАП и набъбващия водонеразтворим полимер в сместа за смилане може да се променя от 1:0,1 до 1:100 тегл.ед./тегл.ед. МАП:полимер, за предпочитане от 1:1 до 1:100 т.ед./т.ед. МАП: полимер, за всяко отделно количество смес трябва да се провери кое е точното време, необходимо за смилане до желаната степен на амофизация или за образуването на високоенергийна форма на МАП. Следователно за всяка система МАП-полимер трябва да се установи най-подходящата комбинация на тегловното съотношение и времето за смилане. Примери за тегловни съотношения на лекарство:полимер и време за смилане ще бъдат приведени по-късно.
Получената смляна смес на МАП и набъбващия полимер тогава може да се прекара през сито, за да се отстранят възможни агрегати и да се размеси в кое да е размесващо устройство, за да сс гарантира по-нататъшна хомогенност.
Получената смляна прахообразна система от МАП и набъбващ полимер впоследствие може да бъде употребена за приготвяне на всяка желана твърда дозирана форма (капсули, таблетки и т.н.) със или без добавяне на общоприетите пълнители, употребявани във фармацевтичните смеси.
2. Загряване до температурата на топене на МАП на смес от лекарство и полимер.
Сухата смес от кристална МАП и кой да е от набъбващите неразтворими полимери (избран между тези с добра термостабилност при точката на топене на МАП) се поставя в контейнер вътре в терморегулируема високовакуумна нагревателна камера. След създаване на вакуум над сместа от МАП и полимер се установява приток на азот и температурата се покачва до стойност, достатъчна да доведе до стапяне на МАП. Алтернативно, сместа от МАП и полимер се поставя в стъкления балон на ротационен вакуумен апарат; след създаване на вакуум се установява приток на азот над сместа МАП-полимер и стъкленият балон е поставен в маслена баня с температура, достатъчно висока да доведе до стапяне на МАП. Може да бъде използван всеки нагряващ апарат (нагревателна плоча, муфелна пещ, тунелна пещ и др.) при условие, че температурата може да бъде контролирана и държана постоянна.
МАП-полимерната смес се загрява, докато се постигне желаната степен на аморфизация на кристалния МАП, което може да се провери посредством диференциална сканираща калориметрия.
Тегловните съотношения на МАП и полимера в сместа, която се подгрява, може да се изменят от 1:0,1 до 1:100 тегл./тегл. МАП: полимер, за предпочитане от 1:1 до 1:100 тегл./ тегл. МАП.полимер. За всяко съотношение на теглата МАП:полимер и за всяко определено количество смес трябва да се контролира времето за загряване, необходимо за достигане на желаната степен на аморфизация. Примери за тегловни съотношения МАП:полимер, температура и време на загряване ще бъдат дадени по-късно.
Получената загрята смес на МАП и набъбващ полимер също може да се прекара през сито, за да се отстранят възможни агрегати и да се размеси в кое да е размесващо устройство, за да се гарантира по-нататъшна хомогенност. Получената смляна прахообразна МАП-полимер смес може да бъде употребена за приготвяне на всяка желана твърда дозирана форма (капсули, таблетки и т.н.) със или без добавяне на общоприетите пълнители, употребявани във фармацевтичните смеси.
3. Набъбване на полимера с разтвор на МАП и последващо изсушаване.
Приготвя се разтвор на МАП с желаната концентрация (в кой да е от обичайните разтворители на МАП, например метиленхлорид, хлороформ, ацетон и др.), след което се излива върху предварително определено количество от един или комбинация от няколко от водонеразтворимите набъбващи полимери, посочени по-горе. Полученият набъбнал прах след това се изсушава с кой да е подходящ за това апарат. Обемът МАП, който може да бъде натоварен на избраното тегло полимер, трябва да бъде в някаква степен по-голям от максималния обем на набъбване на полимера в точно този разтвор. Процесът на набъбване може да протече в кое да е подходящо за това устройство, примерно може да се прибави съответният обем разтвор на МАП към избраното количество новонеразтворим полимер в хаван, да се размеси внимателно, и след това полученият набъбнал прах да се изсуши във вакуумна сушилня; или желаното количество от набъбващия, водонеразтворим полимер да се постави в стъкления балон на ротационен вакуумапарат, да се прибави точното количество разтвор на МАП и да се загрява полученият набъбнал полимер, докато стане сух.
Тегловните съотношения между МАП и полимера, които могат да бъдат получени по начина чрез набъбване, могат да се подбират от 1:0,1 до 1:100 тегл./тегл. МАП:полимер, за предпочитане от 1:1 до 1:100 тегл./тегл. МАП:полимер. За всяка дадена система разтвор-полимер максималното количество МАП, което може да се натовари на полимера, е ограничено от разтворимостта на МАП в този разтворител и от обема на набъбване на полимера в този разтворител. Във всички случаи, за всяка система разтворител-полимер чрез промяна на количеството натоварена МАП може да се постигне степен на аморфизация на МАП (0-100%), достатъчна да увеличи значително скоростта на разтваряне или трансформацията в по-високоенергийна форма.
Примери за тегловни съотношения МАП: полимер, обеми на МАП-разтвори и тегло на полимера ще бъдат изложени по-късно.
МАП-полимерната смес, получена посредством процеса на набъбване и сушене, също може да се прекара през сито, за да се отстранят възможни агрегати и след това да се размеси в кое да е разчесващо устройство, за да се гарантира по-нататъшна хомогенност. Получената прахообразна МАП-полимер смес може да бъде употребена за приготвяне на всяка желана дозирана твърда форма (таблетки, капсули и т.н.) със или без добавяне на общоприетите пълнители, употребявани във фармацевтичните смеси.
Количеството от изобретената МАП-полимерна система, което се предписва на индивида, зависи от разнообразни фактори, включващи заболяването, което ще се лекува, възрастта и състоянието на пациента.
Следващите неограничаващи примери илюстрират няколко начина за изготвяне на препаратите съгласно настоящото изобретение.
Пример 1. Смесват се 2 г кристален МАП и 6 г омрежен поливинилпиролидон в подходящ смесител, след това се поставят в автоматична хаванна трошачка и се смилат в продължение на 3 часа. Получената система от МАП и омрежен PVP се пресява до 260 m размер на частиците и размесва с подходящ смесител. Тази прахообразна система от МАП и омрежен PVP може да бъде включена във всяка желана твърда дозирана форма.
Пример 2. Системата от МАП и омрежен PVP, описана в пример 1, се използва за приготвяне на таблетки, имащи следния унитарен състав: смляна система от МАП и омрежен PVP 200 mg; омрежен PVP 40 mg, в които чистият PVP е добавен единствено като дезинтегриращ агент.
Посочените съставки са внимателно смесени в подходящ смесител и след това пресовани на таблетки с 13-милиметрова плоскопуансонна пресуваща машина.
Пример 3. Прахообразната система от МАП и омрежен PVP, описана в пример 1, е с използва за приготвяне на капсули, имащи следния унитарен състав: смляна система от МАП и омрежен PVP 200,0 mg; омрежен PVP 40,0 mg; магнезиев стеарат; 2,5 mg.
Пример 4. Смесват се 0,7 г кристален МАП и 3,5 г омрежена натриева карбоксиме тилцелулоза в подходящ смесител, след това се поставят в автоматичен колерганг и се смилат в продължение на 3 часа. Получената прахообразна система от МАП и омрежена натриева карбоксиметилцелулоза се пресява до 260 m размер на частиците и размесва в подходящ смесител. Тази прахообразна система от МАП и натриева карбоксиметилцелулоза след това може да бъде включена във всяка твърда дозирана форма.
Пример 5. Смесват се 0,2 г кристален МАП и 1,0 г омрежен PVP в подходящ смесител, след което се поставят в стъкления балон на ротационен вакуумен апарат и се загряват на маслена баня при 215°С в продължение на 45 мин под приток на азот. Получената система от МАП и омрежен PVP се пресява до 260 цт размер на частиците и размесва в подходящ смесител. Тази прахообразна система след това може да бъде включена във всяка желана твърда дозирана форма.
Пример 6. Системата от МАП и омрежен PVP, описана в пример 5, се използва за приготвяне на таблетки, имащи следния унитарен състав: загрята система от МАП и омрежен PVP 300 mg; омрежен PVP 60 mg, в които чистият PVP е добавен единствено като дезинтегриращ агент. Посочените съставки са внимателно смесени в подходящ смесител и след това пресовани на таблетки с 13-милиметрова плоскопуансонна пресуваща машина.
Пример 7. Кристален МАП се разтваря в 100 ml метиленхлорид. 20 ml от този разтвор се излива върху 5 г омрежен PVP, при леко разбъркване в хаван. Получената набъбнала система от МАП и омрежен PVP се изсушава във вакуумна сушилня при 60°С за 2 часа. Полученият изсушен прах се пресява до 260 μτη размер на частиците и след това се размесва в подходящ смесител. Тази прахообразна система може да бъде включена във всяка твърда дозирана форма.
Пример 8. Системата от МАП и омрежен PVP, описана в пример 7, се използва за приготвяне посредством 13-милиметрова плоско-пуансонна пресуваща машина на таблетки, имащи следния унитарен състав: МАП/омрежен PVP (набъбваща система) 300 mg;
Пример 9. Прахообразната система от МАП и омрежен PVP, описана в пример 7, се използва за приготвяне на таблетки, имащи следния състав: МАП/омрежен PVP /набъб5 ваща система/ 600 mg; микрокристална целулоза РН-101 150 mg; магнезиев стеарат 6 mg.
IN VITRO ХАРАКТЕРИСТИКИ НА СИСТЕМИ ОТ МАП И НАБЪБВАЩИ ПОЛИМЕРИ 5
Данни на диференциалната сканираща калориметрия
Д.С.Д. (Т.А. 3000, Mettler) данните, отнасящи се до препарати, получени чрез смилане, описани в примери 1 и 4, са показани в таблица 1.
Таблица 1
Данни на диференциалната сканираща калориметрия на различните системи МАП/набъбващ полимер
МАП препарати топене, °C J/g Точка на стапяне, топлина на стапяне Топлина на първоначалната % остатък
Чист кристален МАП 205-206 88,003 100%
Микронизиран чист МАП (3-часово смилане) 205,3 82,798 94,1%
Система МАП/омрежен PVP - 1:3 (начин чрез смилане) Пример 1 195,9 33,1 37,7%
Система 1:5 МАП/натриева карбоксиметилцелулоза (начин чрез смилане) Пример 4 204,4 44,6 50,6%
Система 1:5 МАП (омрежен PVP (начин чрез загряване) Пример 5 0 0%
Система 1:5 МАП/омрежен PVP (начин чрез набъбване с разтвор) Пример 7 195,2 85,4 97,1%
При сравнението на тези данни с Д.С.Ц.анализите на чист МАП и на микронизиран чист МАП се наблюдава, че в случая на смляна смес (1:3 тегл./тегл.) на МАП и омрежен PVP при 3-часово смилане на 60% намаление на първоначалната топлина на стапяне и изместване на първоначалната точка на топене (205,6°С) към по-ниска стойност (196°С). В случая на смляна смес (1:5 тегл./тегл.) на МАП и омрсжена натриева карбоксиметилцелулоза след тричасово смилане има 50% степен на аморфизация.
Д.С.Ц. данните на системата МАП и набъбващ полимер (пример 5), получени чрез загряване, също са показани в таблица 1. наблюдава се практически пълна аморфизация на МАП. В случая на система на МАП, получена чрез набъбване на омрежен PVP с разтвор на МАП в метиленхлорид (пример 8) няма намаляване на топлината на стапяне, а понижаване на първоначалната точка на топене.
ДАННИ ЗА РАЗТВОРИМОСТТА
Разтворимостта (наситена концентрация на системите МАП и набъбващ полимер е из15 мерена чрез поставяне на по-голямо от необходимото количество от прахообразните системи, еквивалентно на 50 mg от МАП в колби, съдържащи 50 ml pH 5,5 буферен 5 разтвор, при 37°С; колбите са поставени в разклащащ терморегулируем апарат и се взимат аликвотни количества от разтворите чрез филтриране през МИПрогеК-мембрана. Концентрацията на МАП във филтрираното аликвот10 но количество е определена едновременно чрез спектрофотометрия (sp8-100, Pye UnicamR); след разреждане с метанол и чрез hplc (стълб: Spherisorb*) S3ODS 2, фазова.сеп.; мобилна фаза: ацетонитрил/вода 70/30 об./об.; скорост на потока 1 ml/min; UV детекция, . 242 nm, след разреждане с ацетонитрил.
Както е показано в таблица II е постигнато съответстващо повишаване на стойностите на разтворимостта на МАП, едновременно при много кратък срок, чрез натоварване на МАП в набъбващ неразтворим полимера посредством всяка от предложените техники. Особено е интересно да се наблюдава как концентрациите на МАП, получени за 5 мин от полимерните системи, са дори 10-100 пъти повисоки от тези от кристален МАП.
Таблица II
Данни за разтворимостта (mcg/ml) на различните системи
МАП/набъбващ полимер (pH 5,5 фосфатен буферен разтвор, при 37°С)
МАП препарати
Време
Чист кристален МАП Система 1:3 МАП/омрежен PVP (начив чрез смилане) Пример 1
Система МАП/омрежен PVP 1:5 (начин чрез загряване)
Пример 5
Система МАП/омрежен PVP 1:5 (начин чрез набъбване с разтвор)
Пример 7
5 мин 15 мин 1 ч 6 ч
0,04 0,32 0,68 1,00
2,26 3,08 2,90 5,28
3,83 6,10 4,76 3,28
1,00 1,61 1,69 2,04
Данни за “непрекъснатия поток” на разтваряне “Непрекъснатият поток” на разтваряне на таблетките на системите от МАП и набъбващи полимери е измерен чрез поставяне на 5 таблетките в терморегулируема чаша, съдържаща 150 ml pH 5,5 буферен разтвор при 37°С и магнитно разбъркван. Непрекъснато се изпомпва проба от разтвора (посредством перисталтическа помпа, Watson-Marlow, Англия), през Sartorius мембрана към спектрофотометрична клетка (sp-8-100, Pye Unicam№ и след това се изпомпва обратно в чашата с разтвора.
Концентрациите на МАП също се проверяват посредством hplc. Скоростите на разтваряне се регистрират в условия на “отливане”, т.е. в таблица III са отразени до концентрации на МАП не по-високи от 20% от разтворимостта на МАП. Скоростите на разтваряне на система от МАП и набъбващ полимер са много повисоки от тези на търговската таблетка и от сместа на смляна кристална МАП и смлян омрежен PVP. Тези резултати подчертават практическото значение на натоварването на МАП на/в набъбващи полимери, постигнато чрез всеки от трите начина на приготвяне (смилане, загряване, набъбване с разтвор), описани в това изобретение. (Sartorius11).
Таблица III
Скорост на разтваряне при условия на “отливане” на различните системи МАП/набъбващ полимер (метод на непрекъснатия поток, pH 5,5 фосфатен буферен разтвор, при 37°С.
Препарати на МАП Скорост на разтваряне
Търговска таблетка*
(съдържа 250 mg кристална МАП) 0,144
1:3 тегл./тегл. -Физическа смес6 от
смляна кристална МАП и смлян омрежен
PVP (3-часово смилане) 0,041
1:3 тегл./тегл. - Система6 МАП/омрежен
PVP, приготвена чрез смилане за 3 часа
(препарат от пример 2) 0,428
1:5 тегл./тегл. - Система6МАП/омрежен
PVP, приготвена чрез загряване
(препарат от пример 6) 0,500
1:5 тегл./тегл. - Система6МАП/омрежен
PVP, приготвена чрез набъбване с
разтвор (препарат от пример 8) 0,530
3 Унитарният състав на търговската таблетка в mg е: 250 кристален МАП, 121,25 лактоза, 60 царевично нишесте, 22,50 линеен поливинилпиролидон, 31,25 натриево карбоксиметил нишесте, 5 магнезиев стеарат. 5 6 Система, съдържаща 50 mg МАП.
Биопригодност на системите от МАП и набъбващи полимери
Биопригодността на МАП от системите МАП/набъбващи полимери съгласно изобре- 10 тението се контролира и сравнява с тези на МАп - от търговските смеси и от физическата смес, състояща се от МАП и омрежен PVP.
С тази цел смесите се дават (за орално приемане, кръстосан опит) на 6 кучета, поро- 15 да бигъл (зайчар) (мъжки и женски, с тегло 9-13 kg), нехранени от 17 часа преди третирането и 4 часа след него. Определено време след даване на препаратите се взимат 4 ml кръвни проби и се прехвърлят в хепаринизи- 20 рани епруветки и се центрофугират (3000 r.p.m., 10 min). Отделената плазма се съхранява замразена при -8-20°С до провеждане на анализите.
Нивата на МАП в плазмата се опреде- 25 лят по специфичен, акуратен и прецизен метод, който се състои в екстракция на МАП с пхексан; прочистване на екстракта (разделяне с ацетонитрил), течно хроматографско разделяне с висока точност (стълб: Lichrosord RP 18 Merck, мобилна фаза=метанол:вода 75:25 об./об., скорост на потока 1 ml/min) и UV (242 nm) детекция (Lichrosorb*).
При първото изследване кучетата са третирани (орално приемане, кръстосан опит) с 250 mg МАП в търговска смес и с омрежен PVP, натоварен с МАП (50 mg) посредством съответно общо смилане, набъбване с разтвор и загряване.
Получените данни, изложени в таблица IV, показват, че нивата на МАП в плазмата след даване на МАП/омрежен PVP са сравними със и дори по-високи от тези, получени при търговските таблетки при пет пъти повисоки дози. Стойностите в областта под кривата на зависимостта концентрация на МАП в плазмата - време (7 часа) потвърждават увеличената биопригодност на МАП от системите на МАП и омрежени PVP, приготвени по различните процедури, по сравнение с тази на МАП от търговските смеси.
Таблица IV
Плазмени концентрации на МАП (ng/ml), определени по hplc метод при изследвания нта биопригодността при кучета порода бигъл (Средните стойности и стандартните грешки отговарят на шест кучета)
Препарати
Време, Търговска3 Система6МАП/ Система“МАП/ СистемагМАП/омрежен
h таблетки омрежен PVP омрежен PVP PVP 1:3 тегл./тегл.
1:5 тегл./ 1:5 тегл./ (начин чрез общо
тегл. (начин тегл. (начин смилане)
чрез загрява- чрез набъбване
не) с разтвор)
1 х 250 mg 1 х 50 mg 1 х 50 mg 1 х 50 mg
1 12,94 /2,80/ 19-16 /6,35/ 23,48 /5,50/ 94,65 /39,56/
2 20,33 /7,49/ 14,00 /2,52/ 41,38 /13,62) 69,21 /19,93/
4 26,73 /18,48/ 10,72 /1,95/ 16,06 /4,87/ 34,96 /15,45/
7 9,51 /2,94 8,74 /3,74/ 8,52 /2,51/ 11,63 /2,73/
ОПК3 /0-7 Ь/ mcg h/ml 124,5 /48,1/ 80,07 /9,42/ 138,50 /32,30/ 303,31 /83,52/
Основният състав на търговската таблетка в mg е следният: 250 кристална МАП; 121,25 лактоза; 60,00 царевично нишесте; 22,50 линеен поливинилпиролидон; 31,25 натриево карбоксиметилово нишесте; 5 магнезиев стеарат.
6 Таблетките са приготвени както е показано в пример 6.
’ Таблетките са приготвени както е показано в пример 8.
г Таблетките са приготвени както е показано в пример 2.
3 Областта под кривата на зависимостта на плазмената концентрация на МАП от времето.
При второто изследване кучетата са третирани (орално приемане, кръстосан опит) с таблетки, приготвени с използване на физическа смес (1:3 об./об.) на МАП (50 mg) и 5 омрежен PVP, смлени отделно (3 ч), и с таблетки, приготвени с използване на система, състояща се от МАП, напълнен чрез общо смилане за 3 ч на 1:3 об./об. на омрежен PVP. Получените данни, изнесени в таблица V, 10 показват, че оралното третиране със система МАП и омрежен PVP допринася за забележителното повишаване на нивата на плазмата и на стойностите в областта под кривата на зависимостта концентрация на МАП в плазма15 та - време (7 часа) сравнени с тези след орално третиране с физическа смес на МАП и омрежен PVP.
Таблица V
Плазмени концентрации на МАП (ng/ml), определени по HPLC метод при изследвания на биопригодността при кучета порода бигъл ; (Средните стойности и стандартните грешки отговарят на шест кучета).
Време, h Препарат
Контролна таблетка физическа смес 1:3 тегл./тегл. смлян МАП смлян омрежен PVP Средно за пет кучета 2 х 50 mg МАП/омрежен PVP® 1:3 тегл./тегл., чрез общо смилане Средно за пет кучета 2 й 50 mg
1 9,71 /3,91/ 86,67 /41,81/
2 13,24 /6,62/ 95,99 /29,41/
4 31,19 /14,30 79,58 /44,58/
7 ОПК /0-7 h/ 11,01 /2,80/ 25,41 /9,10/
mcg h/ml 123,57 /35,45/ 467,7 /150,11/
3 Унитарният състав на контролните таблетки е следният: 200 mg физическа смес в съотношение 1:3 тегл./тегл. на МАП и омрежен PVP, смлени отделно в продължение на 3 ч, отделно 40 mg омрежен PVP като дезинтегрант. На всяко куче са дадени по две таблетки, съдържащи всяка по 50 mg МАП.
6 Таблетките на системата МАП и омрежен PVP са приготвени както е показано в пример 2. На всяко куче са дадени по две таблетки, съдържащи 50 mg МАП.
• Областта под кривата на зависимостта на плазмената концентрация на МАП от времето.
От тези данни и от in vitro изследванията е възможно да се направи заключение, че системите от МАП и набъбващи полимери съгласно изобретението имат свойството да подобряват характеристиките на разтворимостта на МАП и да увеличават нейната биопригодност.
Патентни претенции

Claims (11)

1.Метод за напълване на водонабъбващ водонеразтворим полимер с кристален метилхидроксипрогестеронов ацетат (МАП), който метод се състои от:
а/ приготвяне и смилане на суха смес от посочения полимер и МАП; и/или б/ приготвяне на смес от посочения полимер, който е устойчив и не се стапя при загряването, на което е подложена сместа на етап /й/, и МАП, и /й/ загряване на сместа до температурата на топене на МАП; и/или в/ набъбване на споменатия полимер с разтвор на МАП, способен на това, и изсуша20 ване на получената набъбнала система от полимер и МАП, така че степента на аморфизация на МАП е постигната или кристалният МАП е превърнат в друга по-високоенергийна 5 форма.
2. Метод съгласно претенция 1, при който тегловното съотношение на МАП: набъбващ полимер е от 1:0,1 до 1:100 об./об.
3. Метод съгласно претенции 1 и 2, при
10 който са използвани два или повече водонеразтворими полимера, способни да набъбват във вода.
4. Метод съгласно всяка една от предходните претенции, при който набъбващият во-
15 донеразтворим полимер е омрежен поливинилпиролидон.
5. Метод съгласно всяка една от предходните претенции, при който набъбващият водонеразтворим полимер е омрежена карбоксиметилцелулоза.
6. Водонабъбващ водонеразтворим полимер, напълнен с МАП по метода, заявен във всяка една от предходните претенции.
7. Фармацевтичен състав, съдържащ водонабъбващ водонеразтворим полимер, напълнен с МАП, както е заявено в претенция 6.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, допълнително съдържащ фармацевтично приемлив пълнител.
9. Метод за напълване на водонабъбващ водонеразтворим полимер с МАП, по същество описан във всеки един от примерите 1, 4, 5 и 7.
10. Водонабъбващ водонеразтворим полимер, напълнен с МАП, както е описан по същество във всеки един от примерите 1, 4, 5 и 7.
11. Фармацевтичен състав, описан по същество във всеки един от примерите 2, 3, 6, 8 и 9.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG98519A 1984-02-08 1994-02-22 Фармацевтичен състав,съдържащ медроксипрогестеронов ацетат BG60524B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848403360A GB8403360D0 (en) 1984-02-08 1984-02-08 Pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60524B2 true BG60524B2 (bg) 1995-07-28

Family

ID=10556300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98519A BG60524B2 (bg) 1984-02-08 1994-02-22 Фармацевтичен състав,съдържащ медроксипрогестеронов ацетат

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4632828A (bg)
JP (1) JPS60181017A (bg)
KR (1) KR930009897B1 (bg)
AT (1) AT388869B (bg)
AU (1) AU577351B2 (bg)
BE (1) BE901664A (bg)
BG (1) BG60524B2 (bg)
CA (1) CA1240928A (bg)
CH (1) CH664693A5 (bg)
CZ (1) CZ277728B6 (bg)
DE (1) DE3503679A1 (bg)
DK (1) DK164149C (bg)
ES (3) ES8607984A1 (bg)
FI (1) FI84230C (bg)
FR (1) FR2559065B1 (bg)
GB (2) GB8403360D0 (bg)
GR (1) GR850312B (bg)
HK (1) HK94290A (bg)
HU (1) HU194050B (bg)
IE (1) IE58230B1 (bg)
IL (1) IL74241A (bg)
IT (1) IT1209615B (bg)
NL (1) NL192780C (bg)
NO (1) NO170568C (bg)
NZ (1) NZ211058A (bg)
PT (1) PT79933B (bg)
SE (2) SE462547B (bg)
SG (1) SG80390G (bg)
SK (1) SK278084B6 (bg)
SU (1) SU1605926A3 (bg)
UA (1) UA6028A1 (bg)
ZA (1) ZA85943B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880701098A (ko) * 1986-04-01 1988-07-25 로버어트 에이 아미테이지 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물
US5019562A (en) * 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
GB8806367D0 (en) * 1988-03-17 1988-04-13 Erba Carlo Spa Siloxane matrices with internal non-uniform drug distribution
IE60458B1 (en) * 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
HU222501B1 (hu) * 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
UA65607C2 (uk) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування
DE19847252B4 (de) * 1998-10-02 2004-02-12 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron
WO2000050041A1 (en) * 1999-02-24 2000-08-31 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose
US20020132839A1 (en) * 2000-06-22 2002-09-19 Ganter Sabina Maria Tablet formulations comprising valsartan
AUPS244002A0 (en) * 2002-05-20 2002-06-13 John Kohnke Products Pty Ltd Agent delivery system
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
JP2005094910A (ja) * 2003-09-17 2005-04-07 Aruze Corp モータ停止制御装置

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3545439A (en) * 1968-01-04 1970-12-08 Upjohn Co Medicated devices and methods
AU454482B2 (en) * 1970-11-05 1974-10-15 Alza Corporation Drug-delivery system
DE2200778B2 (de) * 1971-01-13 1974-04-18 Sandoz Ag, Basel (Schweiz) Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen
US4038389A (en) * 1975-05-07 1977-07-26 The Upjohn Company Medroxyprogesterone acetate compositions
DE2634004B2 (de) * 1976-07-29 1978-08-10 Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen
CA1098443A (en) * 1977-05-20 1981-03-31 Namassivaya Doddi Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions
SE431821B (sv) * 1979-01-29 1984-03-05 Perstorp Ab Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
GB2067900B (en) * 1980-01-25 1983-06-22 Ddsa Pharmaceuticals Ltd Medicinal tablets
DE3006635A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
IL61721A (en) * 1980-12-16 1984-03-30 Blank Izhak Nitroglycerin preparations
DE3125178A1 (de) * 1981-06-26 1983-01-13 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen
EP0078430B2 (de) * 1981-10-29 1993-02-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
DE3205399A1 (de) * 1982-02-16 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0084190A3 (en) * 1981-12-08 1984-11-28 Fisons Plc Medicinal composition, package and method of making the composition
GB2138286B (en) * 1983-04-19 1986-10-08 Dr Christopher Harry Mortimer Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss

Also Published As

Publication number Publication date
CS78485A3 (en) 1992-11-18
SK278084B6 (en) 1995-12-06
NO170568C (no) 1992-11-04
GB8403360D0 (en) 1984-03-14
IE58230B1 (en) 1993-08-11
GB2153677A (en) 1985-08-29
ES550614A0 (es) 1987-02-16
FI84230C (fi) 1991-11-11
NL192780B (nl) 1997-10-01
ES8703277A1 (es) 1987-02-16
AT388869B (de) 1989-09-11
HUT37890A (en) 1986-03-28
GB2153677B (en) 1988-04-13
SE8500553D0 (sv) 1985-02-06
FR2559065A1 (fr) 1985-08-09
CZ277728B6 (en) 1993-04-14
IT8519385A0 (it) 1985-02-05
ATA31685A (de) 1989-02-15
DK57085D0 (da) 1985-02-07
NO170568B (no) 1992-07-27
AU3848885A (en) 1985-08-15
AU577351B2 (en) 1988-09-22
GB8503033D0 (en) 1985-03-06
PT79933A (en) 1985-03-01
NO850477L (no) 1985-08-09
BE901664A (fr) 1985-08-06
DK164149C (da) 1992-10-12
ES8607984A1 (es) 1986-06-01
PT79933B (en) 1987-02-02
ES8703278A1 (es) 1987-02-16
CA1240928A (en) 1988-08-23
UA6028A1 (uk) 1994-12-29
DE3503679C2 (bg) 1992-05-07
HK94290A (en) 1990-11-23
FI850455L (fi) 1985-08-09
JPS60181017A (ja) 1985-09-14
FI84230B (fi) 1991-07-31
US4632828A (en) 1986-12-30
IL74241A0 (en) 1985-05-31
NL192780C (nl) 1998-02-03
KR930009897B1 (ko) 1993-10-13
JPH0415769B2 (bg) 1992-03-19
IL74241A (en) 1988-12-30
CH664693A5 (de) 1988-03-31
KR850005858A (ko) 1985-09-26
FR2559065B1 (fr) 1988-09-09
DK164149B (da) 1992-05-18
ES550613A0 (es) 1987-02-16
DK57085A (da) 1985-08-09
GR850312B (bg) 1985-06-05
FI850455A0 (fi) 1985-02-04
DE3503679A1 (de) 1985-08-08
IT1209615B (it) 1989-08-30
SU1605926A3 (ru) 1990-11-07
NL8500323A (nl) 1985-09-02
NZ211058A (en) 1988-09-29
SG80390G (en) 1990-11-23
IE850261L (en) 1985-08-08
HU194050B (en) 1988-01-28
ZA85943B (en) 1985-10-30
SE462547B (sv) 1990-07-16
SE8500553L (sv) 1985-08-09
ES539874A0 (es) 1986-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4639370A (en) Pharmaceutical composition
US5972381A (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
BG60524B2 (bg) Фармацевтичен състав,съдържащ медроксипрогестеронов ацетат
EP0514967A1 (en) Low solubility drug-coated bead compositions
CN102988296A (zh) 塞来昔布固体分散体及其制备方法
EP0954288B1 (en) Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
CN103260605A (zh) 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物
CN107951841B (zh) 一种尼莫地平固体分散体及其片剂制备方法
CN101732235B (zh) 一种枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的制备方法
JP2004510771A (ja) 細胞周期阻害物質の非晶質形態
WO2007141806A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising oxcarbazepine and methods thereof
JP3037393B2 (ja) 経口投与用固形薬剤の製造方法
CN112933049B (zh) 含无定型态芳杂环化合物的组合物、其制备方法及用途
CN110787130B (zh) 一种18β-甘草次酸固体分散体及其制备方法
GB2153676A (en) Pharmaceutical composition
CN113081970A (zh) 一种环孢素固体分散体及其片剂制备方法
PL66157B1 (bg)
TW201247246A (en) Dronedarone solid dispersion and its preparation method