NO170568B - Fremgangsmaate ved tilfoering av metylhydroksyprogesteronacetat til fornettet polyvinylpyrrolidon og/eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose - Google Patents
Fremgangsmaate ved tilfoering av metylhydroksyprogesteronacetat til fornettet polyvinylpyrrolidon og/eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose Download PDFInfo
- Publication number
- NO170568B NO170568B NO850477A NO850477A NO170568B NO 170568 B NO170568 B NO 170568B NO 850477 A NO850477 A NO 850477A NO 850477 A NO850477 A NO 850477A NO 170568 B NO170568 B NO 170568B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- map
- polymer
- mixture
- cornated
- cross
- Prior art date
Links
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 title claims description 31
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 title claims description 4
- BKLHUDRDBMUROI-JNOUAVFDSA-N OC1([C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCC(C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)=O)C)C)C(C)=O)CC(=O)OC Chemical compound OC1([C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCC(C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)=O)C)C)C(C)=O)CC(=O)OC BKLHUDRDBMUROI-JNOUAVFDSA-N 0.000 title 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 title 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 title 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 15
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 claims description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000010422 painting Methods 0.000 claims description 6
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 claims description 2
- NNRCINHMAXRRNU-HXTGIOSGSA-N CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)(O)[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 Chemical compound CC(O)=O.C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(C)(O)[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NNRCINHMAXRRNU-HXTGIOSGSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940065346 hydroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved tilføring av 6a-metyl, 17a-hydroksy-progesteronacetat (medroksy-progesteronacetat eller MAP) til fornettet polyvinylpyrrolidon og/eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose med et vektforhold mellom MAP: fornettet polymer fra 1:0,1 til 1:100 W/W.
MAP ble uavhengig syntetisert i 1958 av to forskjellige forkningsgrupper. Det er syneteisk steroid avledet fra progesteron og oppviser en progestinisk aktivitet tatt ved orale eller intramuskulære ruter. .MAP blir også brukt i kreftbehandling ved høyere doser og ved de samme tilføringsveier. Ved denne terapeutiske benytt telse, krever imidlertid oral tilførsel svært høye doser på grunn av den dårlige biotilgangen til den aktive substans. Dette karaktertrekk står i forbindelse med den dårlige fuktbarheten og oppløsningen (vandige eller biolgiske media) til -MAP idet disse egenskapene kontrollerer og begrenser trin-nene i den totale absorpsjonsprosess.
Fuktbarhets-- og oppløselighetsegénskapene til det aktive stoff influerer i stor grad dets biotilg.jengelighet, og i mange tilfeller oppviser svært aktive medisiner en dår-
lig absorpsjonsprofil på grunn av deres 'ufordelaktige opp-løsningskarakteristika. Vanligvis har reduksjonen av partik-kelstørrelse til medisinen og tilsetningen av hydratise-ringsstoff blitt benyttet for å løse disse problemer, men svært ofte har de vist seg ikke å være tilstrekkelig ef-fektive. Derfor har det blitt lagt mye arbeide i å lage nye stoffer eller teknikker for å forbedre resultater. Stor opp^ merksomhet har nylig blitt viet til to nye for-skningslinjer basert på forberedelsen av "fordeling av faste partikler"
og "innkuberingsstoff".
I den førstnevnte metoden blir medisinen løst molekylært i bærestoffét, vanligvis, en vannløselig polymer (S. Riegelman, W.L. Chiou 987, 588 4/1976 Canada), mens i den sistnevnte metode danner medisinen molekylære komplekser med vannløse-lige cyklodekstriner (J. Széjtli, "Cyclodextrins and their inclusion compounds", Akademia Viado, Budapest 1982).
Nærværende oppfinnelse står i relasjon til systemer hvori MAP blir koblet til/på fornettet polyvinylpyrrolidon, heretter kalt fornettet TVP, (National Formulary XV, Supplement 3, s. 368), eller fornettet natrumkarboksy-metylcellulose (National Formulary XV, Supplement 3, s 367) ved å benytte tre forskjellige prepareringsteknikker slik som angitt i patentkravets karakteriserende del.
De resulterende former av MAP i/på ekspanderende vannuløse-lige polymerer øker i stor grad oppløseligheten og fuktbar-hetsegenskapene til MAP i vandige eller biologiske media på grunn av én eller begge av de følgende faktorer: 1) Peduksjon av oppløsningsenergien til -MAP som følge av dets fullstendige eller partielle amorfisering eller ved overgangen til dens opprinnelige krystallinske tilstand til en høyere energitilstand (lavere smeltepunkt) ; 2) Økning av fuktbarheten til MAP ved å fordele dets mo-
lekyler i/på nettverket til én sterkt hydrofil og ekspanderende polymer.
De største fordelene til de systemer som består av legemid-ler koblet til/på hydrofile, ekspanderbare, vannuløselige polymererover "fordeling av faste partikler" og "innluknings-stoff" er: 1. Større økning av fuktbarheten til legemidlet på grunn av den store hydrofilisiteten og svellekapasiteten i vann til de hydrofile, oppsvulmbare, vannuløselige polymerer. 2. Raskere oppløselighet i vann til systemet og raskere fordeling av medikamentpartiklene. Noen av de hydrofile, oppsvulmbare, vannuløselige polymerer, som kan benyttes i den foreliggende metode, blir faktisk allerede brukt og markedsført som oppløselighetsstoff for faste medi-kamenter tatt oralt. 3. Unnvikelse av det viskøse lag rundt medikamentet som kan settes i forbindelse med bruken av vannløselige polymerer og som kan forhindre medikamentets diffu-sjon og nedsette oppløsningsprosessen.
Systemer som er laget i henhold til oppfinnelsen, består av MAP og fornettet PVP, eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose, med de følgende vanlige karakteristika: 1. Stor evne til svelling i vann (fra 0,1 ml til 100 ml opptak av vann pr. gram tørr polymer). Denne egenskap resulterer i sterk svelling og eri effektiv oppløsning til systemet (i vann eller i biologiske væsker), med en kraftig fordeling av dets enheter og en umiddelbar
frigivelse av MAP-molekylene.
2. En rask hastighet av vannsvulming (f.eks. fornettet PVP oppnår maksimal svelling. på mindre enn 5 minutter). .Denne egenskap gjør at de tidligere nevnte effekter som oppsvulming, oppløselighet og fordeling og frigivelse av .MAP-molekylene blir oppnådd etter en svært kort tid. 3. Vannuløselighet. Denne egenskap utelukker mulige nega-tive effekter som kan nedsette oppløsningen av MAP (f.eks. dannelse av et viskøst lag rundt MAP) og hjelper til med dannelsen av en fint fordelt homogen suspensjon, noe som garanterer en rask tømming i magen til absorpsjonsstedet.
Tre metoder kan benyttes til forberedelse av systemene som består av MAP og en hvilken som helst av de uløselige, oppsvulmbare polymerer som er nevnt tidligere: 1) maling av
en blanding av MAP og polymeren; 2) oppvarmning til smeltetemperaturen til MAP til en blanding av medikamentet og polymeren; 3) oppsvulming av polymeren med en blanding av MAP og påfølgende tørking. Detaljer til de tre metoder er gitt nedenfor.
1. Sammenmaling av en blanding av MAP og polymeren:
En tørr blanding av MAP og en hvilken som helst av de oppsvulmbare uløselige 'polymerer nevnt tidligere plasseres i en roterende kulekvern, i en vibrerende kulekvern, i en automatisk støtekvern eller et hvilket som helst annet passende knuseapparat, og males til en fullstendig amorfisering av det krystallinske MAP er oppnådd. Fullføringen til amorfi-seringsprosessen kan undersøkes ved manglen av overgangs-toppen i et differensieIt Scanning kal6r£meter-termogram til det resulterende medikamerit-polymer^system relativt til den endoterme overgang mellom fast stoff/væske i den krystallinske MAP (dvs. entalpien til smelting er praktisk talt lik null). Malingen av blandingen mellom MAP og den svulmbare polymeren kan også stoppes ved en hvilken som helst grad av amorfisering (0-100 %) til MAP (målt ved reduksjon av smelteentalpien til det krystallinske MAP) tilstrekkelig til å øke oppløsningsgraden av MAP fornuftig. Alternativt kan malingen av blandingen mellom MAP og den svulmbare polymeren stoppes når som helst som den opprinnelige krystallinske formen til MAP er blitt omgjort til en annen, og mere energetisk form: denne omdanning er indikert ved skifting av den opprinnelige endotermiske topp til lavere temperaturer. Denne nye formen til MAP med høyere energi gir en høyere oppløsningsgrad og biologisk tilgjen-gelighet.
Vektforhold mellom MAP og den svulmbare vannuløselige polymer i blandingen til maling kan variere fra 1 : 0,1 til 1 : 100 vekt/vekt MAP:polymer, fortrinnsvis fra 1:1 til 1: 100 vekt/vekt MAP:polymer. For hver total mengde av blanding må den riktige maletiden som er nødvendig for å oppnå den tilsiktede grad av amorfisering eller dannelsen av en høyere energiform til MAP sjekkes. Derfor kan den mest hensiktsmessige kombinasjon mellom vektforhold og maletid for hvert MAP-polymer-system bestemmes. Eksempler på vektforhold mellom medikament:oppsvulmbar uløselig polymer og maletider vil bli gitt senere.
Den ferdig malte blanding mellom MAP og oppsvulmbar polymer kan så bli presset gjennom en sikt for å eliminere mulige aggregater og til slutt blandet i et vilkårlig blandeappa-rat for å sikre videre homogenitet.
Den følgende malte og forstøvete blanding av MAP og svulm-bar polymer kan så bli brukt til fremstilling av enhver ønsket fast form på medikamentet (f.eks. kapsler, tabletter, etc.) uavhengig av tilsetning av noen av de vanlige farma-søytiske stoffer. 2. Oppvarmning til smeltetemperatur til MAP av en blan-mellom medikamentet og polymeren.
En tørr blanding mellom krystallinsk MAP og en hvilken som helst av de tidligere nevnte oppsvulmbare uløselige polymerer (som er valgt blant de med god termisk stabilitet ved smeltepunktet til MAP) plasseres i en beholder inne i en termoregulert høyvakuumovn; etter evakuering blåses ni-trogen over MAP-polymerblandingen og temperaturen økes til en verdi tilstrekkelig til å smelte MAP. Alternativt kan blandingen mellom MAP og polymeren plasseres i en glassflaske til en roterende inndamper, og etter evakuering opp-rettes en nitrogenstrøm over MAP-polymerblandingen, hvorpå glassflasken plasseres i et oljebad ved en temperatur til-i strekkelig til å smelte MAP. Ethvert annet oppvarmnings-apparat (varmeplate, omslutningsovn, rørovn, etc./ kan benyttes, bare temperaturen kan overvåkes nøye og holdes kon-stant.
MAP-polymerblandingen varmes opp til den ønskete grad av amorfisering (0-100%) av krystallinsk MAP er oppnådd, noe som kan undersøkes ved differensiell scanning kalorimetri.
Vektforhold mellom MAP og polymeren i blandingen som skal oppvarmes kan variere fra mellom 1:0,1 til 1:100 vekt/vekt MAP:polymer, fortrinnsvis fra 1:1 til 1:100 vekt/vekt MAP: polymer. For hver sammensetning MAP:polymer vektforhold, og hver total mengde blanding, og tiden som er nødvendig for å oppnå den ønskete grad av amorfisering må undersøkes. Eksempler på MAP:polymer-vektforholdsammensetninger med hen-syn til temperatur og oppvarmningstid vil bli gitt senere.
Den resulterended oppvarmete blanding mellom MAP og oppsvulmbar polymer kan så presses gjennom en sikt for å eliminere mulige aggregater og kan så blandes i ethvert blande-apparat for å sikre videre homogenitet. Den resulterende forstøveté MAP-polymer-blanding kan brukes til å forberede enhver ønsket doseforra (f.eks. tabletter, kapsler, etc./
med eller uten tilsetning av enhver av de vanlige farmasøy-tiske bestanddeler. 3. Oppsvulming av polymeren med en løsning av MAP og på-følgende tørking.
En oppløsning av MAP med ønsket konsentrasjon (i enhver av de vanlige løsningsmidler for MAP, f.eks. metylenklorid, kloroform, aceton, etc.) gjøres i stand og helles så over en på forhånd bestemt mengde av den vannuløselige, oppsvulmbare polymeren som er nevnt tidligere eller enhver kombina-sjons av disse, og det resulterende oppsvulmete pulver blir så tørket i et hvilket som helst brukbart apparat. Volumet til MAP-løsningen som kan blandes med den valgte vekt til polymeren kan være av enhver verdi opp til det maksimale oppsvulmete volum tilpolymeren i det spesielle tøs nings-middel. Oppsvulmingsprosessen kan utføres med ethvert passende apparat. F.eks. kan man tilsette det korrekte volum av MAP oppløsning til den valgte mengde oppsvulmbar uløse-lig polymer i en morter, blande grundig og så tørke det resulterende oppsvulmete pulver i en vakuumovn. Den ønskete mengde oppsvulmbar, uløselig polymer kan også plasseres i en glassflaske i en roterende fordamper, tilsette det riktige volum MAP^oppløsning og oppvarm den resulterende oppsvulmete polymer til den blir tørr.
Vektforhold mellom MAP og polymeren som kan oppnås ved opp-svulmningsmetoden, kan variere fra 1:0,1 til 1:100 vekt/vekt MAP:polymer, fortrinnsvis fra 1:1 til 1:100 vekt/vekt MAP: polymer. For ethvert gitt løsningsmiddel-polymer-system er den maksimale mengde MAP som kan blandes i polymeren be-grenset av løseligheten til MAP i det spesielle løsnings-middel og til oppsvulmningsvolumet til polymeren i det spesielle løsningsmiddel. I alle tilfeller, for ethvert opp-løsningsraiddel-polymer-system, kan man oppnå en grad av amorfisering (0-100%) til MAP tilstrekkelig til å øke opp-løsningsgraden eller omdannelsen til en høyere energetisk form ved å variere mengden av MAP som er tilsatt. Eksempler på sammensetningen på vektbasis av MAP:polymer til MAP-blandingsvolumer og til polymervekt vil bli gitt senere.
MAP-polymerblandingen som resulterer fra oppsvulmingen og tørkeprosessen, kan så presses gjennom en sikt for å eliminere mulige aggregater og kan så blandes i ethvert blande-apparat for å sikre videre homogenitet. Det resulterende pulver av MAP-polymerblandingen kan brukes til å lage enhver ønsket fast doseform (f.eks. tabletter, kapsler, etc.), med eller uten tilsetning av vanlige farmasøytiske stoffer.
Mengden til MAP/polymer-systernet i oppfinnelsen som skal gis til en person, avhenger av diverse faktorer innbefat-tet sykdommen som skal behandles og alderen og tilstanden til pasienten.
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer noen metoder i dannelse av den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
2 g krystallinsk MAP og 6 g fornettet PVP ble blandet med en passende blander, plassert i en automatisk morterkvern og malt i 3 timer. Det resulterende MAP fornettete PVP-system ble så silt til 260 um's område og deretter blandet med en passende blander. Dette forstøvete MAP/fornettede PVP-system kunne så inkorporeres i enhver ønsket fast doseform.
EKSEMPEL 2
Systemet mellom MAP/fornettet PVP beskrevet i eksempel 1
er blitt benyttet til å fremstille tabletter som har følgen-de enhetlige sammensetning:
I dette systemet tilsettes ren fornettet PVP kun som en opp-løsnings f aktor .
De tidligere nevnte ingrediensene ble grundig blandet med en passende blander og så presset sammen til tabletter med en 13 mm flat-slagssammenpresningsmaskin.
EKSEMPEL 3
Det forstøvete system mellom MAP/fornettet PVP beskrevet i eksempel 1 er blitt brukt til å lage kapsler med følgende enhetlige sammensetning:
EKSEMPEL 4
0,7 g krystallinsk MAP og 3,5 g fornettet natriumkarboksymetylcellulose ble blandet med en passende blander, plassert i en automatisk morterkvern og malt i 3 timer. Det resulterende MAP/fornettete natriumkarboksymetylcellulosesystem, som var malt, ble silt til 260 um og så blandet i en passende blander. Dette forstøvete systemet mellom MAP/fornettet natriumkarboksymetylcellulose kunne så innlemmes i enhver ønsket fast doseform.
EKSEMPEL 5
0,2 g krystallinsk MAP og 1,0 g fornettet PVP ble blandet med en passende blander, deretter plassert i en glassflaske til en roterende fordamper og oppvarmet i et oljebad til 215°C i45 minutter under en nitrogenstrøm. Det resulterende MAP/Fornettete PVP-system ble så silt til 260 um og blandet med en passende blander. Dette forstøvete system kunne så inkorporeres i enhver ønsket fast doseform.
EKSEMPEL 6
Systemet mellom MAP/fornettet PVP beskrevet i eksempel 5 er blitt brukt til å lage tabletter med følgende enhetlige sammensetning:
I dette system er ren fornettet PVP tilsatt kun som en opp-løsende faktor. De tidligere nevnte ingredienser ble grundig blandet med en passende blander og så presset til tabletter med en 13 mm's flat slag-sammenpresningsmaskin.
EKSEMPEL 7
5 g krystallinsk MAP ble oppløst i 100 ml metylenklorid. 20 ml av denne oppløsning ble helt over 5 g fornettet PVP under forsiktig blanding i en morter. Det resulterende oppsvulmete MAP/fornettete PVP system ble så tørket i en vakuumovn ved 60°C i 2 timer. Det resulterende tørkete pulver ble så silt til 260 pia og deretter blandet med en passende blander. Dette forstøvete system kunne så bli inkorporert i enhver ønsket fast doseform.
EKSEMPEL 8
Systemet med MAP/fornettet PVP beskrevet i eksempel 7 har blitt brukt til å lage tabletter ved hjelp av en 13 mm's flat slag-sammenpresningsmaskin med følgende enhetlige sammensetning:
EKSEMPEL 9
Systemet med MAP/fornettet PVP beskrevet i eksempel 7 er blitt brukt til å lage tabletter med følgende sammensetning:
"IN VITRO" KARAKTERISTIKA TIL MAP-OPPSVULMBARE POLYMER-SYSTEMER
1. Differensiell scanning-kalorimetridata
D.S.C. (T.A. 3000, Mettler) data relativt til prepareringen ved maling beskrevet i eksemplene 1 og 4 er vist i tabell
I.
Ved å sammenligne disse data med D.S.C.-analysen til ren MAP og til mikronisert ren MAP, er det mulig å observere en 60 % reduksjon av den opprinnelige smeltevarme og skifting av det opprinnelige smeltepunkt (205,6°C) til en lavere verdi
(196°C), i den malte blanding av MAP (1:3 vekt/vekt) og
fornettet PVP. etter 3 timer med maling. I tilfellet hvor den malte blanding MAP og fornettet natriumkarboksymetyl-cellulo.se (1:5 vekt/vekt), er det 50% amorfisering etter 3 timers maling. D.S.C. data til system MAP /oppsvulmbar polymer (eksempel 5) utført ved oppvarmning er også vist i tabell I: det er praktisk talt fullstendig amorfisering av MAP.
I tilfelle hvor MAP systemet er dannet ved oppsvulming av fornettet PVP med en blanding av MAP i metylenklorid (eksempel 8).. er det ingen reduksjon i smeltevarmen, men en senkning av det opprinnelige smeltepunkt.
2. Løselighetsdata
Løseligheten (metningskonsentrasjonen) til MAP/oppsvulmbar polymer ble målt ved å plassere en overskuddsmengde av de pulveriserte systemer, ekvivalent til 50 mg MAP, i flasker inneholdende 50 ml pufferløsning ved pH 5,5 og temperatur 37°C. Flaskene ble plassert i et termostatkontrollert ry-steapparat og prøver av blandingene ble tatt ved filtrering gjennom en millipore-membran. Konsentrasjonen av MAP i de filtrerte prøvene ble bestemt både ved spektrofotometri
(SP 8-100, Pye Unicam) ,. etter fortynning med metanol, og
ved HPLC (kolonne: "Spherisorb S30DS2, Phase Sep."; mobil fase:acetonitril/vann 70/30 volum/volum; gjennomstrøm-ningshastighet: 1 ml/min.; U.V. deteksjon, = 242 nm), etter fortynning med adetonitril.
Som vist i tabell II. er det oppnådd etter svært kort tid
en relevant økning i oppløsélighetsverdien til MAP ved å blande KAP med en oppsvulmbar uløselige polymer ved hjelp av enhver av de tre foreslåtte teknikker. Det er spesielt interessant å observere at konsentrasjonen av oppløst MAP etter 5 minutter er 10-100 ganger høyere enn fra polymer-systemet enn fra krystallinsk MAP.
3. "Continuous Flow" oppløsningsdata
"Continuous Flow" oppløsning av tabletter inneholdende MAP/ oppsvulmbar polymer ble målt ved å plassere tablettene i en termostatkontrollert beholder, og som inneholdt 150 ml fosfatpuffer ved pH 5,5 og ved temperatur 37°C. Blandingen ble rørt magnetisk. Blandingen med prøve ble kontinuerlig pumpet (via en peristaltisk pumpe Watson-Marlow, England), gjennom én Sartorius-membrah, til en spektrofotometrisk celle (SP-8-100, Pye tlnicara) , og deretter pumpet tilbake til oppløsningsbeholderen. Konsentrasjoner til MAP ble også sjekket ved HPLC. Oppløselighetshastigheten målt ved "sinke"-forhold, dvs. til MAP konsentrasjoner ikke høyere enn 20 % av MAP løselighet er vist i tabell III.
Oppløselighetshastigheten til systemet inneholdende MAP/ oppsvulmbar polymer er meget høyere enn den til den kommer-sielle tabeletten og til blandingen av malt krystallinsk MAP og malt fornettet PVP. Disse resultater fremhever rele-vansen til MAP koblet på/i oppsvulmbare polymerer indusert av en hvilken som helst av de tre fremstillingsmetodene (maling, oppvarmning, oppsvulming i løsningsmiddel) beskrevet ved denne oppfinnelse.
BIOTILGJENGELIGHET AV SYSTEMER INNEHOLDENDE MAP/OPPSVULMBARE POLYMERER
Biotilgjengeligheten til MAP fra systemer inneholdende MAP/ oppsvulmbare polymerer omhandlet av denne søknad og forbe-redt av metodene beskrevet i de foregående kapitler er blitt sjekket og sammenlignet med den av MAP fra en kommersiell fremstilling og fra en fysisk blanding bestående av MAP og fornettet PVP.
Med dette mål for øye ble de tidligere nevnte blandinger tilført til 6 beagle-hunder (oralt, kryssende ruter), hann-og hundyr med vekt 9-13 kg, ikke matet i 17 timer før og 4 timer, etter behandling. Ved fastsatte tider etter tilfø-ring ble prøver med 4 ml blod overført til rør inneholdende heparin og sentrifugert (3.000 p.p.m., 10 minutter). Det separerte plasma ble lagret i nedfrosset tilstand (-20°C) før analyse.
Mengden av MAP i plasma ble bestemt av en spesifikk og nøy-aktig måtemetode som besto av følgende: ekstraksjon av MAP med n-heksan, opprensking av ekstraktet (inneholdende ace-tonitril), separasjon ved HPLC (high performance liquid chromatography (kolonne: "Lichroscrb RP 18 Merkcm, mobil fase = metanol: vann (75:25 volum/volum), gjennornstrømnihgs-hastighet 1 ml/min) og UV deteksjon (242 nm) .
I en første undersøkelse ble hundene behandlet med enten 250 mg kommersielt fremstilt MAP eller med fornettet PVP inneholdende MAP (50 mg) fremstilt ved henholdsvis sammaling, oppsvulming i løsningsmiddel eller ved oppvarmning (oral, kryssende ruter).
De erholdte data oppstilt i tabell IV viser at MAP-nivået
i plasma etter tilførsel av MAP/fornettet PVP er sammenlign-bare med eller til og med høyere enn dem funnet ved kommer-sielle tabletter ved 5 ganger høyere dose. Også AUC ver-diene (7 timer) bekrefter den sterkt økende biotilgjengelighet til .MAP fra MAP/fornettet PVP—systemer fremstilt ved forskjellige metoder sammenlignet med dem til MAP fra en kommersiell fremstilling.
I. en annen undersøkelse ble hunder behandlet med tabletter fremstilt ved en fysisk blanding (1:3 vekt/vekt) av MAP
(50 mg) og fornettet PVP malt separat i 3 timer,, eller med
tabletter fremstilt ved et system bestående av MAP koblet (ved sammaling i 3 timer av en 1:3 vekt/vekt blanding) i/på fornettet PVP (oralt, kryssende ruter).
Disse resultatene oppstilt i tabell V viser at oral behandling med MAP/fornettet PVP gir. en oppsiktsvekkende økning i plasma-nivåer og AUC (7 timer) sammenlignet med resultatene etter oral tilførsel av den fysiske blanding mellom MAP og fornettet PVP.
Fra disse resultater og fra studier in vitro tidligere rap-portert, er det mulig å konkludere at systemet inneholdende MAP/oppsvulmbar polymer dekket av foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å øke oppløselighetsegenskapene til MAP og øke dets biotilgjeitgelighet.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved tilføring av metylhydroksyprogesteronacetat (MAP) til fornettet polyvinylpyrrolidon og/eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose med et vektforhold mellom MAP : fornettet polymer fra 1 : 0,1 til 1 : 100 w/w,karakterisert ved at den omfatter: a) å fremstille og oppmale en blanding av polymeren samt MAP hvor denne oppmaling stoppes når en partiell eller fullstendig amorfisering av det krystallinske MAP er fremskaffet, og/eller b) (i) fremstille en blanding av polymeren som er stabil under den oppvarming som blandingen utsettes for i trinn (ii) samt MAP, og (ii) oppvarme blandingen opp til smeltetemperaturen for MAP inntil en partiell eller fullstendig amorfisering av det krystallinske MAP er oppnådd, og/eller c) svelle en slik polymer med en MAP-oppløsning, hvor konsentrasjonen av MAP er tilstrekkelig til å fremskaffe en delvis eller fullstendig amorfisering av MAP samt tørke det resulterende svellede polymer/MAP-system.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848403360A GB8403360D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | Pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO850477L NO850477L (no) | 1985-08-09 |
| NO170568B true NO170568B (no) | 1992-07-27 |
| NO170568C NO170568C (no) | 1992-11-04 |
Family
ID=10556300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO850477A NO170568C (no) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Fremgangsmaate ved tilfoering av metylhydroksyprogesteronacetat til fornettet polyvinylpyrrolidon og/eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632828A (no) |
| JP (1) | JPS60181017A (no) |
| KR (1) | KR930009897B1 (no) |
| AT (1) | AT388869B (no) |
| AU (1) | AU577351B2 (no) |
| BE (1) | BE901664A (no) |
| BG (1) | BG60524B2 (no) |
| CA (1) | CA1240928A (no) |
| CH (1) | CH664693A5 (no) |
| CZ (1) | CZ277728B6 (no) |
| DE (1) | DE3503679A1 (no) |
| DK (1) | DK164149C (no) |
| ES (3) | ES8607984A1 (no) |
| FI (1) | FI84230C (no) |
| FR (1) | FR2559065B1 (no) |
| GB (2) | GB8403360D0 (no) |
| GR (1) | GR850312B (no) |
| HK (1) | HK94290A (no) |
| HU (1) | HU194050B (no) |
| IE (1) | IE58230B1 (no) |
| IL (1) | IL74241A (no) |
| IT (1) | IT1209615B (no) |
| NL (1) | NL192780C (no) |
| NO (1) | NO170568C (no) |
| NZ (1) | NZ211058A (no) |
| PT (1) | PT79933B (no) |
| SE (2) | SE462547B (no) |
| SG (1) | SG80390G (no) |
| SK (1) | SK278084B6 (no) |
| SU (1) | SU1605926A3 (no) |
| UA (1) | UA6028A1 (no) |
| ZA (1) | ZA85943B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880701098A (ko) * | 1986-04-01 | 1988-07-25 | 로버어트 에이 아미테이지 | 메틸프레드니솔론/소디움 카르복시메틸 전분 정제 조성물 |
| US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
| GB8806367D0 (en) * | 1988-03-17 | 1988-04-13 | Erba Carlo Spa | Siloxane matrices with internal non-uniform drug distribution |
| IE60458B1 (en) * | 1989-10-26 | 1994-07-13 | Elan Corp Plc | Enhanced bioavailability adsorbates |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| DE19847252B4 (de) * | 1998-10-02 | 2004-02-12 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron |
| AU2669700A (en) * | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna- 4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| US20020132839A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-09-19 | Ganter Sabina Maria | Tablet formulations comprising valsartan |
| AUPS244002A0 (en) * | 2002-05-20 | 2002-06-13 | John Kohnke Products Pty Ltd | Agent delivery system |
| DE10247037A1 (de) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers |
| JP2005094910A (ja) * | 2003-09-17 | 2005-04-07 | Aruze Corp | モータ停止制御装置 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| AU454482B2 (en) * | 1970-11-05 | 1974-10-15 | Alza Corporation | Drug-delivery system |
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| US4038389A (en) * | 1975-05-07 | 1977-07-26 | The Upjohn Company | Medroxyprogesterone acetate compositions |
| DE2634004B2 (de) * | 1976-07-29 | 1978-08-10 | Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold | Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| GB2067900B (en) * | 1980-01-25 | 1983-06-22 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Medicinal tablets |
| DE3006635A1 (de) * | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen |
| DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| DE3125178A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen |
| DE3270785D1 (en) * | 1981-10-29 | 1986-05-28 | Bayer Ag | Process for preparing solid fast-releasing drug formulations of dihydropyridines |
| DE3205399A1 (de) * | 1982-02-16 | 1983-08-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0084190A3 (en) * | 1981-12-08 | 1984-11-28 | Fisons Plc | Medicinal composition, package and method of making the composition |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
-
1984
- 1984-02-08 GB GB848403360A patent/GB8403360D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-25 ES ES539874A patent/ES8607984A1/es not_active Expired
- 1985-02-04 IL IL74241A patent/IL74241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 AT AT0031685A patent/AT388869B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 IE IE26185A patent/IE58230B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE19853503679 patent/DE3503679A1/de active Granted
- 1985-02-04 CH CH494/85A patent/CH664693A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GR GR850312A patent/GR850312B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 FI FI850455A patent/FI84230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 FR FR8501562A patent/FR2559065B1/fr not_active Expired
- 1985-02-05 SK SK784-85A patent/SK278084B6/sk unknown
- 1985-02-05 NZ NZ211058A patent/NZ211058A/xx unknown
- 1985-02-05 IT IT8519385A patent/IT1209615B/it active
- 1985-02-05 CZ CS85784A patent/CZ277728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 AU AU38488/85A patent/AU577351B2/en not_active Expired
- 1985-02-06 NL NL8500323A patent/NL192780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 SE SE8500553A patent/SE462547B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 SU SU853848424A patent/SU1605926A3/ru active
- 1985-02-06 BE BE0/214458A patent/BE901664A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 PT PT79933A patent/PT79933B/pt unknown
- 1985-02-06 US US06/698,784 patent/US4632828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-06 GB GB08503033A patent/GB2153677B/en not_active Expired
- 1985-02-06 SE SE8500553D patent/SE8500553L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-06 JP JP60020188A patent/JPS60181017A/ja active Granted
- 1985-02-06 UA UA3848424A patent/UA6028A1/uk unknown
- 1985-02-07 CA CA000473748A patent/CA1240928A/en not_active Expired
- 1985-02-07 HU HU85469A patent/HU194050B/hu unknown
- 1985-02-07 DK DK057085A patent/DK164149C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 ZA ZA85943A patent/ZA85943B/xx unknown
- 1985-02-07 NO NO850477A patent/NO170568C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 KR KR1019850000786A patent/KR930009897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-31 ES ES550614A patent/ES8703278A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 ES ES550613A patent/ES8703277A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-10-03 SG SG803/90A patent/SG80390G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK942/90A patent/HK94290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98519A patent/BG60524B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170568B (no) | Fremgangsmaate ved tilfoering av metylhydroksyprogesteronacetat til fornettet polyvinylpyrrolidon og/eller fornettet natriumkarboksymetylcellulose | |
| TWI234465B (en) | Stable complexes of poorly soluble compounds | |
| JPH0717496B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US4151273A (en) | Increasing the absorption rate of insoluble drugs | |
| EP0012523B1 (en) | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation | |
| Velaga et al. | Preparation and characterisation of hydrocortisone particles using a supercritical fluids extraction process | |
| CN101299993A (zh) | 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯 | |
| EP1968542A1 (en) | Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same | |
| Fan et al. | The preparation of curcumin sustained-release solid dispersion by hot melt Extrusion—Ⅰ. Optimization of the formulation | |
| CN104546666A (zh) | 一种非达霉素固体分散体及其制备方法 | |
| CN102755627B (zh) | 一种戈舍瑞林缓释植入剂的制备方法 | |
| CN109875965B (zh) | 一种阿奇霉素干混悬剂 | |
| CN101375834B (zh) | 艾拉莫德的固体分散体及其制备方法和药物应用 | |
| CN106137985A (zh) | 一种稳定的棕榈酸帕利哌酮长效制剂 | |
| Cunha-Filho et al. | Dissolution rate enhancement of the novel antitumoral β-lapachone by solvent change precipitation of microparticles | |
| CN101732235B (zh) | 一种枸橼酸他莫昔芬口服固体制剂的制备方法 | |
| CN105496965A (zh) | 他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂 | |
| CN107375225B (zh) | 一种琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂及其制备方法 | |
| Mupparaju et al. | Formulation and evaluation of dolutegravir sodium solid dispersions and fast dissolving tablets using poloxamer-188 and jackfruit seed starch as excipients | |
| CN101461808B (zh) | 一种氟非尼酮固体分散体及其制剂 | |
| Chauhan | A COMHREHENSIVE REVIEW ON SOLUBILITY ENHANCEMENT BY SOLID DISPERSION METHOD | |
| JPS60181031A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN102665683A (zh) | 紧急避孕药 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |