HU194050B - Process for loading of swelling, not poluable in water polimers with medroxi-progresteron acetat - Google Patents
Process for loading of swelling, not poluable in water polimers with medroxi-progresteron acetat Download PDFInfo
- Publication number
- HU194050B HU194050B HU85469A HU46985A HU194050B HU 194050 B HU194050 B HU 194050B HU 85469 A HU85469 A HU 85469A HU 46985 A HU46985 A HU 46985A HU 194050 B HU194050 B HU 194050B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- map
- polymer
- mixture
- water
- swelling
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 6a-metil-17o-hidioxl-progeszteion-acetát (medroxiproaeszteron-acetát vagy MAP) beépítésére vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerekbe gyógyszerkészítmények előállítása céljából.
A MAP-ot 1958-ban egymástól függetlenül két kutatócsoport is előállította. A MAP egy progeszteronból származó szintetikus szteroid, amely orális vagy intramuszkuláris adagolás esetén progesztin-aktivitást mutat.
A MAP-ot magasabb dózisban, orálisan vagy intramuszkulárisan adagolva a daganat-terápiában is használják. A fenti gyógyászati célra azonban orális alkalmazása esetén igen magas dózisokat kell használni, mivel á hatóanyag biológiai hozzáférhetősége igen rossz. A fenti tulajdonság a hatóanyag vízben vagy biológiai közegben mutatott rossz nedvesedésével és oldódásával függ össze, a hatóanyag felszívódását ugyaris a fenti jellemzők szabják meg és korlátozzák.
A hatóanyag nedvesedése és oldódási tulajdonságai nagy mértékben befolyásolják annak biológiai hozzáférhetőségét. Számos olyan eset van, amikor egy igen hatásos hatóanyag rossz felszívódást mutat, kedvezőtlen oldhatósági tulajdonságai miatt. A fenti nehézségek kiküszöbölésére rendszerint a részecskeméretet csökkentik, vagy nedvesítőszereket adnak a hatóanyaghoz, de a fenti intézkedésekkel gyakran nem érhető el kielégítő eredmény. Ezért a jobb felszívódás biztosítására új formálási eljárások és új készítmények kifejlesztésére törekednek. Napjainkban két új kutatási irány ismert a probléma megoldására, az egyik a szilárd diszperziók előállításán, a másik zárványvegyületek' előállításán alapul.
Az előbbi megközelítés szerint a hatóanyagot a hordozóanyagban — amely rendszerint egy vízoldékény polimer — molekulárisán diszpergáliák [S. Riegelman, W.L. Chiou: 987 588 4/1976, Kanada], az utóbbi szerint a hatóanyagot vizoldható ciklodextrinekkel molekuláris komplexekké alakítják [J. Szejtli: Cyclodextrins and their ínclusion compounds Akadémiai Kiadó Budapest, 1982],
A találmány szerinti eljárás értelmében a MAP-ot vízben duzzadó, vízben nem oldódó polimerre vagy polimerbe - például térhálós poli(vinil-pirrolídon)-ba (továbbiakban térhálós PVP [National Formulary XV, Supplement 3, 368.0.]), tárhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózba [National Formulary XV, Supplement 3, 367.0.], térhálóba dextránba stb —, vagy azok elegyébe építjük be, három különböző módszer használva.
A fenti módon kapott formában — ahol a MAP vízben duzzadó, vízben oldhatatlan polimerben vagy polimeren van — a MAP oldódási és nedvesedési tulajdonságai vizes vagy biológiai közegben nagymérttékben javulnak, a következő tényező vagy tényezők következtében:
1. a MAP teljes vagy részleges amorfizálódása vagy eredeti kristályállapotának magasabb energiaállapottá (alacsonyabb olvadáspont) való alakulása következében a MAP oldódási energiája csökken;
2. az erősen hidrofil és duzzadó polimer térhálójában vagy térhálóján a MAP molekulái diszpergálódnak, ezáltal fokozódik a MAP nedvesedőképessége.
A találmány értelmében a vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerbe olymódon építjük be a metil-hidroxi-progeszteron-acetátot (MAP), hogy a) a polimer és a MAP elegyét összeőröljük; vagy
b) (1) a MAP olvadáspontjának hőmérsékletén stabil polimerből és a MAP-ból elegyet készítünk, és (II) az elegyet a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük; vagy
c) a polimert a MAP oldatával duzzasztjuk, és a kapott duzzasztott polimer-MAP-rendszert szárítjuk. A hidrofil, duzzadó, vízben oldhatatlan polimerre vitt hatóanyagból álló rendszerek alapvető előnye a szilárd diszperziókkal és a zárványvegyületekkel szemben az, hogy
1. a hidrofil, duzzadó, vízben oldhatatlan polimerek vízzel szembeni nagy hidrofilitásának és duzzadóképességének következtében a hatóanyag nedvesedőképessége nagyobb lesz;
2. a rendszer vízben gyorsabban esik szét, és a hatóanyagrészecskék gyorsabban diszpeigálódnak (a találmány szerinti eljárásban alkalmazható hidrofil, duzzadó, vízoldhatatlan polimerek egy része tulajdonképpen orális szilárd dózisfotmák előállításához dezintegráló szerként használható, és a fenti célra használják is azokat);
3. elkerülhető a hatóanyag körüli viszkózus réteg*kialakulása, amely vízoldható polimerek alkalmazása esetén kialakul, és gátolja a hatóanyag diffúzióját, és lelassítja az oldódási folyamatot.
A találmány szerinti eljárással előállított rendszerek — amelyek MAP-ból és egy vagy több hidrofil, duzzadó, vízoldhatatlan polimerből, például térhálós PVP-ből, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózból, térhálós keményítőből, térhálós dextránból stb. állnak — közös jellemzője, hogy
1. vízzel szemben nagy duzzadóképességgel rendelkeznek (0,1-100 ml víz-felvétel/1 g száraz polimer), fenti tulajdonságuk következtében vízben és biológiai folyadékokban jól duzzadnak és jól dezintegrálódnak, miközben alkotórészeik erőteljesen diszpergálódnak, és a MAP molekulák azonnal felszabadulnak;
2. a vízben való duzzadás sebessége nagy (például a térhálós PVP 5 percen belül maximális duzzadást ér el), fenti tulajdonságuk következtében a fent említett duzzadás, dezintegrálódás, diszpergálódás ,és a MAP molelukák oldódása igen rövid idő alatt végbemegy;
3. vízben oldhatatlanok, ez a tulajdonság kiküszöböli azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyek a MAP oldódási folyamtát lelassítani képesek (például viszkózus réteg kialakulása a MAP körül), és elősegíti a finoman diszpergált homogén szuszpenzió kialakulását, a mely a gyomorból való gyors felszívódást biztosítja.
A fenti, MAP-ból és vízoldhatatlan , duzzadó polimerből álló rendszerek előállítását háromféle módon végezhetjük:
1. a MAP és a polimer elegyét összeőröljük;
2. a MAP és a polimer elegyét a MAP olvadáspontjának hőmérsékletére melegítjük;
3. a polimert a MAP oldatával duzzasztjuk, majd szárítjuk.
A fenti három módszert részletesen az alábbiakban ismertetjük.
1. A MAP és a polimer összeőrlése
A MAP és egy vagy több fentebb említett duzzadó, vízben oldhatatlan polimer száraz keverékét rotációs golyósmalomba, vibrációs golyósmalomba, automata dörzsölőmalomba vagy egyéb arra alkalmas őrlőberendezésbe helyezzük, és addig aprítjuk, míg a kristályos MAP teljesen amorfizálódik. Az amorfizálódás végbementét úgy ellenőrizhetjük, hogy a kapott hatóanyag-polimer rendszer differenciál letapogató kalorimetnásan felvett termogramjáből hiányzik a kristályos M AP-ra jellemző szilárd-folyadék átmenet endoterm csúcsa (azaz az olvadás entalpiája gyakorlatilag 0). A MAP és a duzzadó polimer elegyének őrlését a MAP 0 és 100% közé eső bármely amorfizációs fokánál befejezhetjük (melyet a kristályos MAP olvadási entalpiájának csökkenésével mérhetünk), ha a MAP-duzzadó polimer elegy őrlését akkor is befejezhetjük, ha a MAP eredeti kristályformáját más, magasabb energianivójú formává alakítottuk. A fenti átalakulást az jelzi, hogy az eredeti endoterm csúcs alacsonyabb hőmérsékletek felé tolódik el. Az új, magasabb energianivójú állapotban lévő MAP oldódási sebessége nagyobb és biológiai hozzáférhetősége jobb.
A MAP és a duzzadó, vízoldhatatlan polimer tömegaránya az őrlendő elegyben 1 0,1 és 1:100 között változhat, előnyösen a MAPrpolimer arány 1:1 és 1:100 között változik. Minden egyes elegymennyiségnél ellenőrizni kell a kívánt amorfizációs fok vagy a magasabb energianivójú forma kialakításához szükséges őrlési időt, így minden egyes MAP-polimer rendszer esetén meg kell határonzi a legcélszerűbb tömegarányt és az Őrlési időt. A hatóanyag:duzzadó vízoldhatatlan polimer tömegarányokat és az őrlési időket alább ismertetjük.
A MAP és a duzzadó polimer fenti módon kapott, őrölt elegyét ezután az esetleges aggregátumok eltávolítására szitálhatjuk, majd egy keverőberendezésben tovább keverhetjük, további homogenizálás céljából.
A kapott porított, őrölt elegyet ezután kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt adalékanyagok hozzádása után szilárd dózisformák - például kapszulák, tabletták stb. — előállítására használhatjuk.
2, A MAP és a polimer elegyének felmelegítése a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékletre
ÁHEristályos MÁP és a duzzadó, vízoldhatatlan — a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékleten megfelelő hőstabilitást mutató — polimer száraz elegyét megfelelő edényben hőszabályzós, nagyvákuumos szárítószekrénybe helyezzük; a levegő leszívatása után a MAP-polimer elegy fölött nitrogént áramoltatunk át, és a hőmérsékletet a MAP,olvadásának biztosítására elegendő értékig emeljük. Úgy is eljárhatunk, hogy a MÁP és a polimer elegyét rotációs bepárlóberendezés üveglombikjába helyezzük, és a levegő leszívatása titán a MAP-polimer elegy fölött nitrogént áramoltatva a lombikot lolajfürdon a MAP olvadásához elegendő hőmérsékletre melegítjük. Más hőközlő berendezést — például melegítőlapot, tokos kemencét, csőkemencét stb. - is használhatunk, amennyiben a hőmérsékletet megfelelően tudjuk ellenőrizni, és állandó értéken tudjuk tartani.
A MAP-polimer elegyet addig melegítjük, míg a kívánt amorfizációs fokot (0-100%) elérjük, az amorfizáció mértékét differenciál letapogató kalorimetriás módszerrel mérhetjük,
A melegítendő elegyben a MAP és a polimer tömegaránya 1.0,1 és 1:100 között változhat, előnyösen a MAP polimer arány 1:1 és 1:100 között lehet. Minden egyes MAPpolimer elegyre és minden egyes elegymennyiségben meg kell határozni a melegítési időt, amely a kívánt amorfizációs fok eléréséhez szükséges. A MAP-polimer elegyekben az alkotórészek tömegarányát, a hőmérsékletet és a melegítési időt alább közöljük.
A MAP és a duzzadó polimer hőkezelt elegyét ezután a lehetséges aggregátumok eltávolítására szitálhatjuk, majd ezt követően keverőberendezésben keverhetjük, további homogenizálás céljából. A kapott porított MAP-polimer elegyet kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagok hozzáadása után különféle szilárd dózisformák — például tabletták, kapszulák stb. - előállítására használhatjuk.
3, A polimer duzzasztása MAP-oldattal, és szárítása
A MAP-ot bármely szokásosoldószerében - például metilén-kloridban, Woroformban, acetonban stb oldhatjuk, a kívánt koncentrációban. A kapott oldatot ezután meghatározott mennyiségben vízoldhatatlan, duzzadó polimerre vagy polimerek elegyére öntjük, és a kapott duzzadt port ezt követően arra alkalmas berendezésben szárítjuk. A MAP-oldat mennyisége, amely az előre meghatározott mennyiségű polimerre önthető, a polimer adott oldószerben mutatott maximális duzzadást térfogatáig tetszőleges mennyiség lehet. A duzzasztást műveletet bármely arra alkalmas készülékben lefolytathatjuk. Például a meghatározott mennyiségű MAP-oldatot dörzscsészébe helyezett kívánt mennyiségű duzzadó, vízoldhatatlan polimerre méljük, alaposan összekevetjük és a kapott duzzasztott port vákuumszárítószekrényben szárítjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a kívánt mennyiségű duzzadó, vízoldhatatlan polimert rotációs bepárló berendezés üveglombikjába helyezzük, hozzáadjuk a kimért mennyiségű MAP-oldatot, és a kapott duzzadt polimert száradásig melegítjük,
A duzzasztás! eljárással előállítható MAP-polimer elegyben a MAPpolimer tömegaránya 1:0,1 és 1:100 között változhat, előnyösen 1:1 és 1:100 közölt lehet. Minden egyes oldószer-polimer rendszerben a polimerhez adható MAP mennyiségét a MAP adott oldószerben való oldhatósága és a polimer adott oldószerben való duzzadási térfogata határozza meg. Minden egyes oldószer-polimer rendszer esetén, a polimerhez adott MAP mennyiségét változtatva 0—100%-os amortizációt érhetünk el, amely elegendő a MAP oldódási sebességének jelentős növeléséhez, vagy magasabb energianivójú formába alakíthatjuk a MÁP-ot. A MAP-polimer tömegaránya, MAP-oldat térfogatára és a polimer súlyára vonatkozó példákat alább közöljük.
A duzzasztásos-szárításos eljárással előállított MAP-polimer elegyet az esetleges aggregátumok eltávolítására szitálhatjuk, majd arra alkalmas berendezésben keverhetjük, további homogenizálás céljából. A kapott porított MAP-polimer elegyet kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok hozzáadása után bármely kívánt szilárd dózisforma - például tabletta, kapszula stb. - előállítására használhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított MAP-polimer rendszerből adandó dózis nagyságát számos tényező - például a kezelendő alany kora, állapota, a betegség tünetei - befolyásolja.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
verőberendezésben összekeverünk, majd automata dörzsölőmalomba tesszük és 3 órán át őröljük. A kapott MAP-térhálós PVP elegyet 260 um lyukméretű szitán átszitáljuk, majd keverőberenaezésben kever-31
194.050 lük. A porított MAP-térhálós PVP elegyet bármely kívánt szilárd dózisforma előállítására felhasználhatjuk.
2. példa
Áz 1. példa' szerint előállított MAP-térhálós PVP elegyből az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: MAP-térháló alapelegy 200 mg térhálós PVP 40 mg (A tiszta térhálós PVP-t dezintegrálószerként adjuk a rendszerhez.)
A fenti összetevőket alaposan összekeverjük arra alkalmas berendezésben, majd 13 mm-es lapos sajtolófejű tablettázógéppel tablettává préseljük.
3. példa
Az 1. példa szerint előállított MAP-térhálós PVP elegyből az alábbi összetételű kapszulákat állítjuk elő: MAP-térhálós PVP alaprendszer 200,0 mg térhálós PVP 40,0 mg magnézium-sztearát 2,5 mg
4. példa
0,7 g kristályos MAP-ot és 3,5 g térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózt megfelelő berendezésben öszszekeverünk, majd automata dörzsölőmalomba teszszük és 3 órán át őröljük. A kapott MAP -térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz port ezután 260 pm lyukméretű szitán átszitáljuk, majd alkalmas keverőberendezésben keverjük. A porított MAP-térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz rendszert bármely szilárd dózisfonna előállítására használhatjuk.
, 5, példa
0,2 g kristályos MAP-ot és 1,0 g térhálós PVP-t megfelelő berendezésbenösszekeverünk.majd rotációs bepárló üveglombikjába helyezzük és olajfürdőn 215 °C-on 45 percen át melegítjük, nitrogénáramban. A kapott MAP-térhálós PVP rendszert ezután 260 pm lyukméretű szitán átszitáljuk, majd megfelelő keverőberendezésben keverjük. A kapott porított elegyet ezután bármely kívánt szilárd dózisforma előállítására felhasználhatjuk.
6. példa
Az T példa szerint előállított MAP-térhálós PVP elegyből az alábbi összetételű tablettát készítjük: MAP-térhálós PVP hőkezelt elegy 300 mg térhálós PVP 60 mg (A tiszta térhálós PVP-t dezintegrálószerként adjuk a rendszerhez.)
A fenti komponenseket megfelelj berendezésben alaposan összekeverjük, majd 13 mm-es lapot sajtolófejű tablettázógéppel tablettává préseljük.
7, példa g kristályos MAP-ot 100 ml metilén-kloridban oldunk. 20 ml fenti oldatot 5 g térhálós PVP-re öntünk, dörzscsészében való enyhe keverés közben. Az Így kapott duzzasztott MAP térhálós PVP elegyet ezután vákuumszárítószekrényben 60 °C-on 2 órán át szárítjuk. A kapott száraz port 260 fxn lyukátmérőjű szitán szitáljuk, majd megfelelő berendezésben keverjük. A porított elegyet bármely kívánt szilárd dózisforma előállítására felhasználhatjuk.
8, példa
A 7. példa szerint előállított MAP-térhálós PVP elegyből 13 mm-es lapos sajtolófejű tablettázógéppel az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: MAP-térhálós PVP (duzz. rendsz.) 300 mg
9, példa
A 7. példa szerint előállított MAP-térhálós PVP elegyből az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: MAP-térhálós PVP (duzz. rendsz.) 600 mg mikrokristályos cellulóz PH-101 150 mg mangézium-sztearát 6 mg
A MAP-duzzadó polimer rendszer in vitro'jellemzői
Differenciál letapogató kalorimetriás adatok
Az í. és 4. példa szerint, őrléssel előállított MAP-polimer rendszer differenciál kalorimetriás. (D.S.C.) adatait (T.A. 3000, Mettler) az I. táblázatban adjuk meg. ______ _____
A fenti adatokat a tiszta MAP és a mikroznizált tiszta MAP adataival összehasonlítva azt tapasztaljuk, hogy az 13 tömarányú MAP-térhálós' PVP elegy eredeti olvadáshője 3 órás őrlés után 60%-kal csökken és az eredeti olvadáspont 205,6 °C) alacsonyabb érték felé tolódik el (196 °C). Az 1:5 tömarányú MAP-térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulóz elegy amortizációs foka 50%, 3 órás őrlés után.
Az 5. példa szerint, hőkezeléssel előállított MAPduzzadó polimer rendszer differenciál kalorimetriás adata is megtalálható az I. táblázatban, a MAP amortizációja ezesetbeii közel teljes.
194.050
1. táblázat: M AP-duzzadó polimer rendszerek differenciál kalorimetriás adatai
| MAP készítmény | Olvadáspont CC) | Olvadáshő (J/g) | t Eredetihez viszonyított olvadáshő (%) |
| Tiszta kristályos MAP | 205-206 | 88,003 | 100,0 |
| Mikronlzált tiszta MAP (3 órás őrlés) | 205,3 | 82,798 | 94,1 |
| MAP térhálós PVP 13 arányú rendszer (őrléses módszer) í. példa | 195,9 | 33,100 | 37,7 |
| MAP-térhálós nátrium-karboxi -metil-cellulóz 1:5 arányú rendszer (őrléses módszer) 4. példa | 204,4 | 44,600 | 50,6 |
| MAP-térhálós PVP 1 3 arányú rendszer (hőkezeléses módszer) 5. példa | — | ~0 | ~0 |
| MAP-térhálós PVP 1:5 arányú rendszer (duzzasztásos módszer) 7. példa | 195,2 | 85,4 | 97,1 |
A 7. példa szerint, MAP-oldattal való duzzasztással előállított MAP-polimer rendszer esetén nem tapasztaltunk csökkenést az olvadáshőben ,de az eredeti olvadáspont csökkenése megfigyelhető.
2, Oldhatósági adatok
A MAP-duzzadó polimer rendszer oldhatóságát (telítési koncentráció) úgy határozzuk meg, hogy a porított rendszer 50 mg MAP-nak megfelelő, feleslegben lévő mennyiségét 50 ml pH 5,5 pufferoldatot tartalmazó lombikokba helyeztük 37 C-on, a lombikokat rázó termosztátra helyeztük, az oldatból alikvot mintákat vettünk, a mintákat Millipore membránszűrőn átszűrtük és a szürletben a MAP koncentrációját metanollal végzett hígítás után spektrofotometriás (SP
-100, Pye Unicam), és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (oszlop: Sphrisorb S30DS2; mozgó fázis: acetonitril-víz 7030 térfogatarányú elegy; átfolyási sebesség: 1 ml/perc; O.V. detektálás, λ = 242 nm) is meghatároztuk, acetonitrillel való hígítás után.
Mint a II. táblázat adataiból látható, igen fövid 0 idő alatt jelentős oldhatóság növekedés érhető el a MAP-nál mindhárom eljárással előállított MAP-duzza35 dó polimer rendszer esetén. Különösen érdekes az a megfigyelés, hogy a polimer rendszerek oldásával kapott MAP-koncentrációk 10 100-szor nagyobbak, mint a kristályos MAP oldásakor kapott koncentráció, 5 perces oldódási idő esetén.
II. táblázat:MAP-duzzadó polimer rendszerek oldhatósága foszfát-puffer-oldatban (pH 5,5), 37 °C-on
| MAP készítmény | 5 perc | Oldhatóság (mcg/ml) | ||
| Oldási idő | 6 óra | |||
| 15 perc | 1 óra | |||
| Tiszta kristályos MAP | 0,04 | 0,32 | 0,68 | 1,00 |
| MAP-térhálós PVP 1:3 arányú rendszer (őrléses módszer) 1. példa | 2,26 | 3,08 | 2,90 , | 5,28 |
| MAP-térhálós PVP 1:5 arányú rendszer (hőkezeléses módszer) 5. példa | 3,83 | 6,10 | 4,76 | 3,28 |
| MAP-tárhálós PVP 1:5 arányú rendszer (duzzasztásos módszer) 7. példa | 1,00 | 1,61 | 1,69 | 2,04 |
194.050
3. Folyamatos áramlás közbeni oldhatóság A MÁP-duzzadó polimer rendszeri tartalmazó tabletták folyamatos áramlás közbeni oldhatóságát úgy határoztuk meg, hogy a tablettákat 150 nil 37 “C foszfát-puffer-oldatot (pH 5,5) tartalmazó, mágneses keverővei ellátott, termosztált főzőpohárba helyeztük. A vizsgált oldatot folyamatosan, Sartorius membránon keresztül egy spektrofotométer küvettáJába (SP-9-100, Pye Unicam) vezettük, perisztaltikus szivattyú (Watson-Marlow, Nagy-Britannia) segítségével, majd újra visszaszivattyúztuk a főzőpohárba; a
MAP-koncentrációt nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) is ellenőriztüK. A fenti körülmények között meghatározott oldódási sebességeket g a III. táblázatban adjuk meg.
A MAP-duzzadó pilimer rendszerek oldódási sebességei a táblázat adatai alapján sokkal nagyobbak, mint a kereskedelmi forgalomban lévő tablettáé, vagy az alapanyagot képező kristályos MAP és térhálós PVP keverékéé. A fenti eredmények a MAP duzzadó poli10 merekhez való kapcsolásának jelentőségét bizonyítják, amely a három módszer bármelyikével végrehajtható.
III. táblázat: MAP-duzzadó polimer rendszerek oldódási sebessége folyamatos áramlás közben, foszfát-puffer-oldatban (pH 5,5), 37-on
| MAP készítmény | Oldódási sebesség (mg/perc) |
| Kereskedelmi forgalomban lévő tabletta3 (250 mg kristályos MAP-ot tartalmaz) | 0,144 |
| kiindulási kristályos MAP és kiindulási térhálós PVP 13 arányú fizikai keveréke6 (3 órás elkülönített | 0,041 |
| őrlés) | |
| 13 arányú MAP-térhálós PVP rendszert tartalmazó tabletta0 (2. példa szerinti készítmény), őrléses | 0,428 |
| módszer (3 óra) | |
| 15 arányú MAP-térhálós PVP rendszert tartalmazó tabeltta0 (6. példa szerinti készítmény), hőkezeléses módszer | 0,500 |
| 15 arányú MAP-térhálós PVP rendszert tartalmazó tabletta0 (8. példa szerinti készítmény), duzzasztásos | 0,530 |
| módszer |
a összetétele: 250 mg kristályos MAP, 121,5 mg laktóz, 60,00 mg kukoricakeményítő, 22,50 mg lineáris poli(vinil-pirro-lidon), 31,25 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő, 5 mg magnézium-sztearát b a rendszer 50 mg MAP-ot tartalmaz
MAP-duzzadó polimer rendszerek biológiai hozzáférhetősége
A találmány szerinti eljárással előállított MAP-duz- 45 zadó polimer rendszerek biológiai hozzáférhetőségét kereskedelmi forgalomban lévő MAP-készítményével, és a kiindulási MAP és kiindulási térhálós PVP fizikai elegyének biológiai hozzáférhetőségével hasonlítottuk össze.
A vizsgálatot úgy végeztük, hogy a fenti készítmé- 50 nyékét orálisan (cross-over design) hat kutyának (beagle, hím és nőstény, 9-13 kg súly) adtuk be, amelyektől a kísérlet megkezdése előtt 17 órán át és a kezelés után 4 órán át megvontuk az élelmet. A kezelés után meghatározott időközökben 4 ml-es vérmintákat vettünk, heparinozott csőbe vittük, és 3000 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugáltuk. Az elkülönült plazmát az analízis elvégzéséig -20 °-on fagyasztva tároltuk.
A MAP plazmaszintjét specifikus, igen pontos módszerrel határoztuk meg, az alábbiak szerint. A MAP-ot n-hexánnal extraháljuk, az extraktumot ace· tonitrillel megosztva feltisztítjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá (oszlop: Líchrosorb RP 18 Merck, mozgó fázis: metaonolviz 75:25 térfogatarányú elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc, detektálás: UV 242 nm-en).
Az első vizsgálatban a kutyákat orálisan (cross-ver design) 250 mg MAP-ot tartalmazó, kereskedelmi forgalomban lévő készítménnyel, illetve 50 mg MAPpal terhelt térháló PVP-vel - melyet őrléses, hőkezeléses és duzzasztásos módszerrel állítottunk elő — kezeltük.
A vizsgálati eredményeket a IV. táblázatban közöljük. Az eredmények azt mutatják, hogy a MAP plazmaszintje a találmány szerinti MAP-térhálós PVP készítménnyel való kezelés után összemérhető a kereskedelmi forgalomban kapható, ötszög magasabb MAP-dózist tartalmazó tablettákkal elérhető plazmaszinttel, vagy annál még magasabb is. Az AUC-értékek (7 óra) is megerősítik a különböző módszerekkel előállított MAP-térhálós PVP rendszerekből a MAP nagyobb biológiai hozzáférhetőségét, a kereskedelmi
194.050 forgalomban lévő készítménnyel összehasonlítva.
Másik vizsgálatban a kutyákat orálisan (cross-over design) elkülönítetten 3 órán át őrölt 50 mg MAP és téihálós PVP13 arányú fizikai keverékéből, illetve 3 órán át összeőrölt, találmány szerinti eljárással előállított MAP-térhálós PVP 13 arányú rendszerből készített tablettákkal kezeltük. A vizsgálati eredmények az V. táblázatban láthatók. Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított MAP-térhálós PVP rendszerrel való kezelés után a plazmaszint és az AUC-érték (7 órás) jelentősen nőtt, a MAP és térhálós PVP fizikai keverékével kaθ pott értékekhez képest.
A fenti eredményeíf és az előzőekben közölt bt vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti ellátással előállított MÁP-duzzadó polimer rendszerekben javulnak a MAP oldhatósági tulajdonságai és fokozódik a biológiai hozzáférheT0 tősége.
IV. táblázat:MAP-duzzadó polimer rendszerek biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata kutyán (HPLC-módszer, átlagértékek és standrad hibák 6 kutyán mért értékből)
| Idő (óra) | kereskedelmi forgalomban lévő tabletta3 1 x 250 mg MAP | MAP plazma koncentrációja (mg/ml) | MAP-térhálós PVPd 13 arányú rendszer őrléses módszer 1 x 50 mg MAP | |
| MAP-térhálós PVPb 1:5 arányú rendszer, hőkezeléses módszer 1 x 50 mg MAP | MAP-térhálós PVPC 1:5 arányú rendszer duzzasztásos módszer 1 x 50 mg MAP | |||
| 1 | 12,94 (2,80) | 19,16 (6,35) | 23,48(5,50) | 94,65 (39,56) |
| 2 | 20,33 (7,49) | 14,00(2,52) | 41,38(13,62) | 69,21 (19,93) |
| 4 | 26,73(18,48) | 10,72 (1,95) | 16,06(4,87) | 34,96(35,45) |
| 7 | 9,51 (2,94) | 8,74(3,74) | 8,52(2,51) | 11,63 (2,73) |
| AUC® (0-7. óra) (meg x óra/ml) | 124,5(48,1) á | 80,07 (9,42) | 138,50(32,30) | 303,31 (83,52) |
a: összetétel: 250 mg kristályos MAP, 121,25 mg laktóz, 60,00 mg kukoricakeményítő, 22,50 mg lineáris poli(vinil-pirrolidon), 31, 25 mg nétrium-karboxi-metil-cellulóz -keményítő, 5 mg magnézium-sztearát . tabeltta előállíta 6. példa szerint tabletta előállítása 8. példa szerint a: tabletta előállítása 2. példa szerint e: MAP-palzmakoncentráció-idő görbe alatti terület
V, táblázat: Biológiai hozzáférhetőség vizsgálata kutyán (MAP koncentráció meghatározása HPLC módszerrel) (átlagértékek és standrad hibák)
| Idő (óra) | MAP plazma-koncentrációja (ng/ml) | |
| kontroll tabletta8 (őrölt MAP és őrölt térhálós PVP 13 tömegarányú fizikai elegy) átlagérték 5 kutya alapján) 2 x 50 mg MAP | MAP-térhálós PVPb 13 tömegarányú rendszer, összeőrléssel átlagérték 6 kutya alapján 2 x 50 mg MAP | |
| 4 | 9,71 (3,91) | 86,67(41,81) |
| 2 | 13,24 Ú6,62) | 95,99 (29,41) |
| 4 | 31,19(14,30) | 79,58 (44,58) |
| 7 | 11,01 (2,80) | 25,41 (9,10) |
| AUC® (0-7. óra) (meg x óra/ml) | 123,57 (35,45) | 467,7(150,11) |
a: összetétel: 200 mg 13 tömegarányú, elkülönítetten 3 órán át őrölt MAP és térhálós PVP fizikai keveréke, 40 mg térhálós PVP dezintegrálószer; minden egyes kutya 50 mg MAP-ot tartalmazó tablet. tát kapott 2 alkalommal . a tablettákat a 2. példa szerint állítottuk elő; minden egyes kutya 50 mg MAP-ot tartalmazó tablettát kapott két alkalommal c: MAP-plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület
Claims (3)
1. Eljárás 1 tömegrész metil-hidroxi-progeszteronacetát (MAP) beépítésére 0,1-100 tömegrész vízben duzzadó, vlzoldhatatlan polimerbe, azzal jellemezve, hogy
a) a polimer és a MAP elegyét összeőröljük; vagy
b) a MAP olvadáspontjának hőmérsékletén stabil polimerből és a MAP-ból elegyet készítünk, és azt a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékletre 10 melegítjük; vagy
c) a polimert a polimer duzzasztására képes oldószerrel készített MAP-oldattal duzzasztjuk, és a kaott duzzasztott MAP-poümer rendszert szárítjuk. . Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy két vagy több vízben duzzadó polimert hasznsunk.
3. Az 1—2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy duzzadó, vízoldhatatlan polimerként térhálós poli(vinil-pirrolidon)-t használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy duzzadó, vízoldhatatlan polimerként nátrium-karboxi-metil-cellulózt használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848403360A GB8403360D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-02-08 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37890A HUT37890A (en) | 1986-03-28 |
| HU194050B true HU194050B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=10556300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85469A HU194050B (en) | 1984-02-08 | 1985-02-07 | Process for loading of swelling, not poluable in water polimers with medroxi-progresteron acetat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632828A (hu) |
| JP (1) | JPS60181017A (hu) |
| KR (1) | KR930009897B1 (hu) |
| AT (1) | AT388869B (hu) |
| AU (1) | AU577351B2 (hu) |
| BE (1) | BE901664A (hu) |
| BG (1) | BG60524B2 (hu) |
| CA (1) | CA1240928A (hu) |
| CH (1) | CH664693A5 (hu) |
| CZ (1) | CZ277728B6 (hu) |
| DE (1) | DE3503679A1 (hu) |
| DK (1) | DK164149C (hu) |
| ES (3) | ES8607984A1 (hu) |
| FI (1) | FI84230C (hu) |
| FR (1) | FR2559065B1 (hu) |
| GB (2) | GB8403360D0 (hu) |
| GR (1) | GR850312B (hu) |
| HK (1) | HK94290A (hu) |
| HU (1) | HU194050B (hu) |
| IE (1) | IE58230B1 (hu) |
| IL (1) | IL74241A (hu) |
| IT (1) | IT1209615B (hu) |
| NL (1) | NL192780C (hu) |
| NO (1) | NO170568C (hu) |
| NZ (1) | NZ211058A (hu) |
| PT (1) | PT79933B (hu) |
| SE (2) | SE462547B (hu) |
| SG (1) | SG80390G (hu) |
| SK (1) | SK278084B6 (hu) |
| SU (1) | SU1605926A3 (hu) |
| UA (1) | UA6028A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA85943B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7084587A (en) * | 1986-04-01 | 1987-10-20 | Upjohn Company, The | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
| US5019562A (en) * | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
| GB8806367D0 (en) * | 1988-03-17 | 1988-04-13 | Erba Carlo Spa | Siloxane matrices with internal non-uniform drug distribution |
| IE60458B1 (en) * | 1989-10-26 | 1994-07-13 | Elan Corp Plc | Enhanced bioavailability adsorbates |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| US5547948A (en) * | 1995-01-17 | 1996-08-20 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| US5759577A (en) * | 1995-01-17 | 1998-06-02 | American Home Products Corporation | Controlled release of steroids from sugar coatings |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| DE19847252B4 (de) * | 1998-10-02 | 2004-02-12 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron |
| WO2000050041A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| US20020132839A1 (en) * | 2000-06-22 | 2002-09-19 | Ganter Sabina Maria | Tablet formulations comprising valsartan |
| AUPS244002A0 (en) * | 2002-05-20 | 2002-06-13 | John Kohnke Products Pty Ltd | Agent delivery system |
| DE10247037A1 (de) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers |
| JP2005094910A (ja) * | 2003-09-17 | 2005-04-07 | Aruze Corp | モータ停止制御装置 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3545439A (en) * | 1968-01-04 | 1970-12-08 | Upjohn Co | Medicated devices and methods |
| AU454482B2 (en) * | 1970-11-05 | 1974-10-15 | Alza Corporation | Drug-delivery system |
| DE2200778B2 (de) * | 1971-01-13 | 1974-04-18 | Sandoz Ag, Basel (Schweiz) | Verwendung von hochmolekularem, unlöslichem, quervernetztem Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel in festen Arzneiformen |
| US4038389A (en) * | 1975-05-07 | 1977-07-26 | The Upjohn Company | Medroxyprogesterone acetate compositions |
| DE2634004B2 (de) * | 1976-07-29 | 1978-08-10 | Bernhard Dr. 8000 Muenchen Lippold | Verfahren zur Beschleunigung der Auflösung und Verbesserung der Löslichkeit von schlechtlöslichen zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneistoffen |
| CA1098443A (en) * | 1977-05-20 | 1981-03-31 | Namassivaya Doddi | Absorbable p-dioxanone polymer-drug compositions |
| SE431821B (sv) * | 1979-01-29 | 1984-03-05 | Perstorp Ab | Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| GB2067900B (en) * | 1980-01-25 | 1983-06-22 | Ddsa Pharmaceuticals Ltd | Medicinal tablets |
| DE3006635A1 (de) * | 1980-02-22 | 1981-08-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verwendung von mikronisiertem vernetztem, unloeslichem polyvinylpyrrolidon zur stabilisierung von suspensionen |
| DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
| IL61721A (en) * | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
| DE3125178A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-13 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur zeitlichen steuerung der freisetzung von wirkstoffen aus wirkstoffzubereitungen, insbesondere arzneimittelzubereitungen |
| DE3205399A1 (de) * | 1982-02-16 | 1983-08-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste, schnellfreisetzende arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0078430B2 (de) * | 1981-10-29 | 1993-02-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen |
| EP0084190A3 (en) * | 1981-12-08 | 1984-11-28 | Fisons Plc | Medicinal composition, package and method of making the composition |
| GB2138286B (en) * | 1983-04-19 | 1986-10-08 | Dr Christopher Harry Mortimer | Pharmaceutical composition for the treatment of hair loss |
-
1984
- 1984-02-08 GB GB848403360A patent/GB8403360D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-25 ES ES539874A patent/ES8607984A1/es not_active Expired
- 1985-02-04 AT AT0031685A patent/AT388869B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 FI FI850455A patent/FI84230C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 IL IL74241A patent/IL74241A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 IE IE26185A patent/IE58230B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 DE DE19853503679 patent/DE3503679A1/de active Granted
- 1985-02-04 CH CH494/85A patent/CH664693A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-04 GR GR850312A patent/GR850312B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-05 SK SK784-85A patent/SK278084B6/sk unknown
- 1985-02-05 FR FR8501562A patent/FR2559065B1/fr not_active Expired
- 1985-02-05 IT IT8519385A patent/IT1209615B/it active
- 1985-02-05 NZ NZ211058A patent/NZ211058A/xx unknown
- 1985-02-05 CZ CS85784A patent/CZ277728B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 NL NL8500323A patent/NL192780C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 GB GB08503033A patent/GB2153677B/en not_active Expired
- 1985-02-06 SE SE8500553A patent/SE462547B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-06 US US06/698,784 patent/US4632828A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-06 UA UA3848424A patent/UA6028A1/uk unknown
- 1985-02-06 SU SU853848424A patent/SU1605926A3/ru active
- 1985-02-06 AU AU38488/85A patent/AU577351B2/en not_active Expired
- 1985-02-06 SE SE8500553D patent/SE8500553L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-06 PT PT79933A patent/PT79933B/pt unknown
- 1985-02-06 JP JP60020188A patent/JPS60181017A/ja active Granted
- 1985-02-06 BE BE0/214458A patent/BE901664A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 DK DK057085A patent/DK164149C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-07 HU HU85469A patent/HU194050B/hu unknown
- 1985-02-07 ZA ZA85943A patent/ZA85943B/xx unknown
- 1985-02-07 CA CA000473748A patent/CA1240928A/en not_active Expired
- 1985-02-07 NO NO850477A patent/NO170568C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-08 KR KR1019850000786A patent/KR930009897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-31 ES ES550613A patent/ES8703277A1/es not_active Expired
- 1985-12-31 ES ES550614A patent/ES8703278A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-10-03 SG SG803/90A patent/SG80390G/en unknown
- 1990-11-15 HK HK942/90A patent/HK94290A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98519A patent/BG60524B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4639370A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CA3019257C (en) | A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| CA2092287C (en) | Controlled release verapamil tablet | |
| HU194050B (en) | Process for loading of swelling, not poluable in water polimers with medroxi-progresteron acetat | |
| EP0012523B2 (en) | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation | |
| JP2008540644A (ja) | 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物 | |
| JPH10505846A (ja) | 湿式粒状化による投与単位体を製造する方法 | |
| JPH07291854A (ja) | 溶解性の改善された医薬品製剤 | |
| US4352793A (en) | Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin | |
| MX2007005427A (es) | Composicion de dispersion solida de pranlukast con biodisponibilidad mejorada y metodo para preparar la dispersion solida. | |
| JP2002532389A (ja) | リン脂質組成物 | |
| JP2000514057A (ja) | 増強されたバイオアベイラビリティを有する抗真菌剤の固溶体 | |
| EP0396599A1 (en) | A pharmaceutical composition | |
| CN107510847A (zh) | 一种含有无定型帕博西林固体分散体的药用组合物及其制备方法 | |
| HU217957B (hu) | Eljárás bázisos ionogén hatóanyag-akrilát műgyanta aggregátum előállítására | |
| CA2253769C (en) | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate | |
| JP2638156B2 (ja) | 薬剤組成物 | |
| DE60309356T2 (de) | Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich | |
| JP4367723B2 (ja) | 水難溶性成分を配合した固形剤 | |
| GB2153676A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPH0372425A (ja) | 易溶性医薬組成物 | |
| JPS61221122A (ja) | プラゾシン製剤 | |
| JPH0372424A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT |