JPH0372425A - 易溶性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、下Ｊａ構造式で表わされる結晶注目−［４−
Ｃ４−（４〜フルオロフエニル〉−１−ピペラジニル］
プチリル］アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
　ｅ］チエピン（以下、化合物Ａという）またはその塩
を含有する易溶性医薬組成物に関する。

化合物Ａまたはその塩は優れたカルシウム拮抗作用を存
し、虚血性心疾患や高血圧症などの予防ないしは治療に
宵月な薬剤として期待されている（米国特許第４７４９
７０３　）。

一般に顆粒剤や錠剤の如き医薬組成物における生薬は、
生体の吸収部位でよく分散し、所望の速度で溶出し、溶
解し、効率よく吸収されることが要請されている。しか
し、化合物Ａまたはその塩は、水はほとんど溶解せず、
水に対する分散性も悪い。

結晶性薬剤の溶解性を向上させる方法の！つとして、薬
剤を非晶質化することが広く行われている０本３明者ら
は、化合物Ａまたはその塩とヒドロキシプロピルメチル
セルロースとを有ｍ溶媒に溶解し、ついで有機溶媒を留
去して非晶質体を得たが、このものの水への分散性は悪
い、また、これを７５％の相対湿度（４０’Ｃ）でｌ夕
月間放置すると容器は付着し、その流動性ならびに分散
性は更に悪くなり、しかも、化合物Ａ自身の分解・着色
も認められた。このように化合物４丈たはその塩は、単
に非晶質化しただけでは製剤的諸性質がかえって悪化し
、製剤掌上、取り扱いにくい化合物であることが判明し
た。

また、一般に溶解性を改善する目的で薬物をシクロデキ
ストリンとの複合体（特に包接体）はなすことが盛んに
行われている。例えば、ユビキ／７−５０　（特許　昭
５７−２１３１９　）やフルルビプロフェン（同５６−
３４８１８　）　、ノルフロキサシン（同５９−１０８
４２４　）、ＪＲ化水素酸デキストロメトルファン（同
５７−１５６４１２　＞などがシクロデキストリンとの
包接体となすことにより、その溶解性が改善されている
。

そこで本発明者らは化合物Ａまたはその塩とシクロデキ
ストリンとを反応、させてみたところ非晶質性複合体が
形成されることを認めた。しかし、この複合体は他の化
合物の場合とは著しく異なり、溶解性の改善を達成する
ものではなかった。すなわち、化合物Ａまたはその塩と
シクロデキストリンから形成される非晶質性複合体は、
ｐＨ６〜７の水に対する化合物Ａの溶解性を一時的に改
善するが、ごく短時間しかその状態が持続せず、その後
、急激に溶解性は低下し、化合物Ａが析出する。

すなわち、改善された溶解性が安定に持続しない。

そこで本発明者らは、これらの課題、特に良好な溶解性
の維持安定化（このときの状態は化合物Ａ自身からみれ
ば過飽和の状態であるから、以下、これを過飽ｆＯ状態
の維持安定化という）につき更に検討を続けて本発明を
完成した。

本発明の構成 本発明は、化合物Ａｔたはその塩とシクロデキストリン
から形成される非晶質性複合体および水溶性高分子化合
物の三者からなる易溶性医薬組成物に関する。

ことにおいて、化合物Ａの塩の例としては塩酸塩、ｖＬ
酸塩、クエン酸塩、マレイ／酸塩、フマル酸塩、シュウ
酸塩、リンゴ酸塩または酒石酸塩などが挙げられる。

シクロデキストリンはα体、β体および７体の３［が知
られているが、いずれも使用できる。安価であることか
らβ体が好ましく用いられる。

また、水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、　ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ）、　ポリビニビニルピロリドン
（ＰＶＰ）　、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニル
アルコール（ＰＶＡ）、デキストラン、アルギン酸ナト
リウム、カラゲニ７゜アラビアゴム、トラガントガムお
よびグアガムなどが挙げられ、特にＨＰＭＣが好ましい
。

本発明の易溶性医薬組成物は、まず非晶質性複合体を形
成してから調製する方法と化合物Ａまたはその塩、シク
ロデキストリンおよび水溶性高分子化合物の３者を混合
することにより一挙に調製する方法とがある。

非晶質性複合体は化合物Ａまたはそ゛の塩およびシクロ
デキストリンを複合体が形成するまで混合することによ
りｒＩＲ製できる。混合と同時は粉砕を行い、両者を緊
密に接触させるのがよい、混合時間は、混合機の能力に
よって変わるが、はぼ１〜６０時間、通常は３〜５０時
間である０例えば、ボールミルを用いた場合には約４８
時間前後で、振動ミルの場合には約３時間前後で非晶質
化が完了する。

また、非晶質性複合体は化合物Ａまたはその塩およびシ
クロデキストリンを含む溶液を調製しておき、ついで溶
媒を除去することによっても！ｉ１製できるｌ１ｔｓ媒
としては水が好ましく用いられるが、更に少量のメタノ
ールやエタノール、ジオキー？／などの有機溶媒を加え
たものでもよい、溶媒の除去は凍結乾燥または減圧留去
により実施でき、特に前者が好ましい、更に複合体は、
化合物Ａまたはその塩およびシクロデキストリンの混合
物に水を加えて混練するとか、化合物Ａｔたはその塩と
シクロデキストリンを溶媒に加熱溶解し、これを冷却す
ることによっても調製し得る。いずれの場合でも非晶質
性複合体の形成は、熱分析や粉末Ｘ線回折を行うことに
より容易に確認でき、化合物Ａの特徴的なピークの消失
によって判定できる。

−皮調製条件を設定しておけば、その後の確認試験は必
要でない。

化合物へまたはその塩とシクロデキストリンの使用割合
は、前者の１重量部に対して後者を１〜１５重量部、好
ましくは３〜１０Ｍ量部、特に好ましくは５〜７重量部
である。シクロデキストリンを更に大過剰用いてもよい
が、特に有利な点はない。

このようにして得られる非晶質性複合体は本発明の易溶
性医薬組成物の原料として宵月である。

本発明の易溶性医薬組成物は、前述の非晶質性複合体と
水溶性高分子化合物とを共存せしめることにより調製で
きる。すなわち、本発明のＩＩＪｔｌｌ性医薬組成物は
非晶質性複合体と水溶性高分子化合物とを、単に混合す
るか、練合することにより得られる。また、本発明の易
溶性医薬組成物は化合物Ａまたはその塩、シクロデキス
トリンおよび水溶性高分子化合物の三者からなる粉末を
、先に述べたと同様にして混０合することによっても得
ることができる。化合物Ａまたはその塩、シクロデキス
トリンおよび水溶性高分子化合物の三者は１：１〜１５
　：　０．２〜１５、好ましくは１：３〜１０：１〜６
、特に好ましくは１：５〜７：２〜４の重量比で用いら
れる。

本発明の易溶性医薬組成物は散剤や顆粒剤、カプセル剤
、錠剤、乳剤なとの形に仕上げられ、この際、家形剤や
結合剤などの通常の製剤化成分を更に用いてもよい。

かくして得られる本発明の易溶性医薬組成物は過飽和状
態を安定に維持するのみならず分散性や流動性などに優
れ、加湿・加温下に長時間放置しても凝集せず、生薬た
る化合物Ａｔたはその塩も分解・着色・結晶化しない。

具体例 次に実施例ならびに比較例を挙げて本発明を更に具体的
に説明する。

なお、以下において主薬とあるのは化合物Ａのマレイｙ
＠塩を意味する。

実施例　１　　　　　非晶質性複合体 β−シクロデキストリン７．３５　ｇ　（６，２９ミリ
モル）を水４００　ｍ　ｌに加え、４０℃で加熱溶解し
、これに主薬１．２　ｇ　（２，０３ミリモル）を加え
、撹拌溶解し澄明な溶液を得る。これを凍結乾燥し８．
５５ｇの非晶質性複合体を得る。この複合体について粉
末ＸＩ！回折および熱分析を行い１４１図および第２図
の結果を得た。

なお、第１図および第２図における単純混合物は生薬６
ｇとβ−シクロデキストリン３０．８ｇとを単に乳鉢で
混合したものである。

実施例　２　　　　　非晶質性複合体 （＾〉　生薬５０ｇおよびβ−シクロデキストリン３０
６ｇを振動ミルで３時間混合粉砕し、３５６ｇの複合体
を得る。この複合体について粉末Ｘ線回折および熱分析
を行い第１図および第２図と同様な結果を得た。

（Ｂ）生薬５ｇおよびβ−シクロデキストリン３０．６
ｇをボールミルで４８時間混合粉砕し、３５．６ｇの複
合体を得る。この複合体について粉末ＸＳ回折および熱
分析を行い第を図およ“び第２図と同様な結果を得た。

実施例　３　　　　　　医薬組成物 実施例１で得た非晶質性複合体３．５６ｇとＨＰＭＣｌ
、５ｇを乳鉢にとり３分間部合し、易溶性医薬組成物を
得る。

実施例　４　　　　　　医薬組成物 （＾〉　実施例２−Ａで得た非晶質性複合体３．５６ｇ
とＨＰＭＣｌ、５ｇを乳鉢にとり３分間部合して易溶性
医薬組成物を得る。

（Ｂ）　　実施例２−Ｂで得た非晶質性複合体３．５６
ｇとＨＰＭＣｌ、５ｇを乳鉢にとり３分間部合して易溶
性医薬組成物を得る。

実施例　５　　　　　　医薬組成物 （＾）　主ｌ１５ｇ、β−シクロデキストリン３０．６
ｇおよびＨＰＭＣＩ５ｇをボールミルで４８時間混合し
て易溶性医薬組成物を得る。この易溶性医薬組成物につ
いて粉末Ｘ１ｓ回折および熱分析を行い＄１図および第
２図と同様な結果を得た。

（Ｂ）　　生薬、β−シクロデキストリンをボールミル
で２４時間混合し、これにＨＰＭＣを加え２４時間混合
するほかは（＾）と同様にして同様な易溶性医薬組成物
を得た。

比較例　１　　　　　　　溶出挙動 本比較例は、非晶質性複合体と易溶性医薬組成物のＰＨ
６，８における溶出挙動を比較するものであり、試料と
しては実施例１および２で調製した非晶質性複合体およ
び生薬の原末（以上、対照）ならびに実施例３〜５で調
製した易溶性医薬組成物を用いた。

溶出試験は日本薬局法（第１１版）（パドル法）に準じ
て［＠出液；　５００　ｍ　ｌ　ｆ）第２　液（Ｐ　Ｈ
６，８）、回転数；　５０　ｒｐｍ、温度：３７℃］行
った。なお、各試料は主ａＩ６０ｍｇ相当量を用いた。

結　　果 第３図の結果を得た。第３図に示すとおり実施例３〜６
の易溶性医薬組成物は過飽和の状態が安定に長時間維持
されている。これに対して実施例１〜２の非晶質性複合
体の場合は一時的に溶解性の改善がみられるが、１５〜
３０分後には、主薬の濃度は急激に低下し、化合物Ａの
析出がみられる。

比較例　２　　　　　　溶出挙動 本比較例は、実施例５−Ｂの易溶性医薬組成物乏、組成
は同一であるが単純な混合対照（１）試料との溶出挙動
を比較するものである。なお、試験方法は比較例１と同
様である。

対照（１）試料 実施例５−Ｂと同割合の上薬、β−シクロデキストリン
およびＨＰＭＣを乳鉢にとり３分間部合した試料 結　　果 第４図の結果を得た。第４図に示すとおり対照０）に比
べ、実施例５−Ｂの易溶性医薬組成物は溶解性が顕著に
改善されている。

比較例３　　　　　　　溶出挙動 本比較例は必須成分であるシクロデキストリンまたは水
溶性高分子化合物を欠く試料と本発明の易溶性医薬組成
物の溶出挙動を比較するものである。なお、試験方法は
比較例１と同様であり、試料としては実施例４−Ｂの易
溶性医薬組成物および次の対照（２）、（３）試料を用
いた。

対照（２）試料（シクロデキストリンを欠く試料）主薬
５ｇ、ＨＰＭＣ１５ｇおよび乳ａ３５ｇをボールミルで
４８時間混合粉砕した試料 対照（３）試料（水溶性高分子化合物を欠く試料）主薬
５ｇｓ　シクロデキストリフ３０ｇ、乳ｖ１３５ｇをボ
ールミルで４８時間混合粉砕した試料結　　果 第４図の結果を得た。第４図に示すように対照（２）試
料は溶解性が改善されておらず、対照（３）試料は非晶
質性複合体が形成しており、−時的に溶解性が改善され
るが、過飽和状態の維持効果は認められない。

比較例　４　　　　　　　分散性 １００　ｍ　ｌ容のビーカーに水５０ｍ１をとり、２５
ｒｐｍで撹拌する。これに生薬１０ｍ　ｇ相当量の試料
（実施例３〜５の易溶性医薬組成物および生薬の原末）
を落下させたときの状態を観察した。

その結果、実施例３〜５のＩＡ溶性医薬組成物はすみや
かに分散するが、生薬の原末は水面に浮遊したままであ
る。

比較例　５　　加熱加湿時の流動性と安定性実施例３〜
５の易溶性医薬組成物、生薬の原末および下記の対照（
４）試料を４０℃、相対湿度７５９Ａの条件下に放置し
、３０日後の状態を観察した。

対照（４）試料 生薬１０ｇとＨＰＭＣ３０ｇを１００　ｍ　ｌのジクロ
ルメタン−エタノールの等量混液に溶解し、エバポレー
タにより有機溶媒を留去し、乾燥後、粉砕して散剤とな
す。

結　　果 実施例３〜５の易溶性医薬組成物は生薬含量、溶出挙動
、分散性、流動性など総て良好のまま変化しなかった。

また、生薬の原末も変化は認められない。

一方、対照（４）試料は容器に付着し流動性や分散性を
欠き、その生薬含量は約７％も減少し、しかも着色した
。

実施例　６　　　　　　医薬組成物 ＨＰＭＣの代わりに１．５ｇのＲＰＣを用いるほを得る
。

実施例　７　　　　　　医薬組成物 ＨＰＭＣの代わりに２．０ｇのＰＶＡを用いるほかは実
施例４−Ａと同様にして易溶性医薬組成物を得る。

実施例　８　　　　　　医薬組成物 ＨＰＭＣの代わりに１．５ｇのｐｖｐを用いるほかは実
施例４−Ａと同様にして易溶性医薬組成物を得る。

実施例　９　　　　　　医薬組成物 ＨＰＭＣの代わりに２．０ｇのアルギン酸ナトリウムを
用いるはｂは実施例４−Ａと同様にして易溶性医薬組成
物を得る。

実施例　１０　　　　　医薬組成物 ＨＰＭＣの代わりに２．０ｇのアラビアゴムを用いるほ
かは実施例４−Ａと同様にして易溶性医薬組成物を得る
。

実施例　１１　　　　　　散　剤 処　　方 実施例２−Ａの非晶質性複合体　　７１．２　ｇ低置換
ｆｆＨＰｃ　　　　　　　　　　１８．８ｇＨＰＭＣ３
０ｇ ＨＰＭＣの３ｇを２０ｍ　ｌの水に溶解し、これを残り
のＨＰＭＣ２７ｇおよびその他の成分とよく諌合し、訴
過後、乾燥し、その１２０ｇ当たり主薬ＩＯｇを含有す
る散剤を得る。

実施例　１２　　　　　　錠　剤 処　　方 実施例２−Ａの非晶質性複合体　　７１．２　ｇ低置換
１ｆＨＰｃ　　　　　　　　　　１７．８ｇＨＰＭＣ３
０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　ｔｇ非晶質性複合
体、ＨＰＭＣおよび低置換度ＨＰＣ（崩壊剤）を均一に
混和した後、造粒し、ついでステアリン酸マグネシウム
（滑沢剤）を加えて圧縮成形し、１錠当たり１０ｍ　ｇ
の生薬を含有する錠剤を得る。

実施例　１３　　　　　　カプセル剤 処　　方 実施例２−Ａの非晶質性複合体　、　７１．２　ｇＨＰ
ＭＣ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　０．８ｇ非晶質性
複合体にＨＰＭＣおよびステアリン酸マグネシウムを加
え、よく混合し、その１０２　ｍ　ｇづつを硬質ゼラチ
ンカプセルに充填し、生薬含量が１０ｍ　ｇのカプセル
剤を得る。

【図面の簡単な説明】

第１図は粉末Ｘ１１回折のチャートを、第２図は熱分析
の示差熱曲線を、第３および４図は溶出挙動をそれぞれ
示す。 第 １ 図 θ （［） 第 図 時 間 （分） 第 図 温 度 （°Ｃ） 第 図 時 間 （分）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）１１−［４−［４−（４−フルオロフェニル）−
   １−ピペラジニル］プチリル］アミノ−６，１１−ジヒ
   ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（以下、化合物Ａとい
   う）またはその塩とシクロデキストリンから形成される
   非晶質性複合体および水溶性高分子化合物からなる易溶
   性医薬組成物。
2. （２）｛１｝化合物Ａまたはその塩とシクロデキストリ
   ンを含む溶液から溶媒を除去するか、もしくは複合体が
   形成されるまで化合物Ａまたはその塩とシクロデキスト
   リンとを混合するいずれかの方法により両者の非晶質性
   複合体を形成させ、これと水溶性高分子化合物とを共存
   せしめるか、または ｛２｝化合物Ａまたはその塩とシクロデキストリンの非
   晶質性複合体が形成されるまで化合物Ａまたはその塩、
   シクロデキストリンおよび水溶性高分子化合物の三者を
   混合する、ことにより製造される請求項１の易溶性医薬
   組成物。
3. （３）化合物Ａまたはその塩、シクロデキストリンおよ
   び水溶性高分子化合物の三者の重量比が１：１〜１５：
   ０．２〜１５である請求項１または２の易溶性医薬組成
   物。
4. （４）シクロデキストリンがα体、β体またはγ体のい
   ずれかであり、水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
   ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニル
   アルコール、デキストラン、アルギン酸ナトリウム、カ
   ラゲニン、アラビアゴム、トラガントガムおよびグアガ
   ムから選ばれる１種または２種以上である請求項１、２
   または３の易溶性医薬組成物。
5. （５）化合物Ａまたはその塩とシクロデキストリンから
   なる非晶質性複合体。
6. （６）化合物Ａまたはその塩とシクロデキストリンの重
   量比が１：１〜１５である請求項５の非晶質性複合体。