JPS60255736A - ニフエジピン調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニフェジピン（ｎｉｆｅｄｌｐｉｎｅ）及び易
溶性の充填剤を含有する改善された生体利用性（ｂｌｏ
ａｖａｉｌａｂｔｌｌｔｙ）　を有する固体形態におけ
る新規なニフェジピン調製物、その製造方法並びに薬剤
として殊に冠状脈剤及び血圧剤としてのその用途に関す
る。

ニフェジピンが循環器系に極めて強力な効果を有するこ
とはすでに明らかにされている（英国特許第１．１７ｓ
ａ６ｚ号参照）、ニフェジピンが溶解性に乏しいために
、この活性化合物の特定の調製物に対する多くの特許及
び特許出願から明らかなように、医薬分野での薬剤調製
物において多くの困難が生ずる。かくして、例えば米国
特許第へ７８４、６８４号は、ニフェジピンの冠状脈作
用を有利に利用し得るニフェジピンを含有する特別なゼ
ラチン製のかみくだき可能なカプセル剤に関する。１１
！に、英国特許第１．４５６．６１８号には同様仝 にフエソピンの良好な生体利用性を確実にするといわれ
ている固体の薬剤調製物が記載されているう更に、ＤＴ
−Ｏ８（ドイツ国特許出願公開明細書）第２．８２２．
８８２号には、活性化合物の難溶性をある種の溶解剤及
び表面活性剤の使用によって補われた固体投与形態が記
載されている、加えて、ヨーロツ・ぞ特許邑願公開明細
書第１．２４７．号においては、ジヒドロピリジンの吸
収力をポリエチレングリコール及びある積の多孔性担体
の使用によって改善されることが述べられている。

同様に、溶解度改善に直接関係ある生体利用性を改善す
るための種々な方法が文献に記載されている。例えば溶
解性を改善する置換基の導入による化学的構造式の変化
は別として、活性化合物の物理特性の変更に関する多数
の方法が記載されている。かくして、例えば活性化合物
の粒径の減少、結晶構造における変化、塩型の製造、湿
潤剤の添加、他の物質との錯体形成（ｃｏｍｐｌｅｘａ
ｔｉｏｎＬ生物学的担体の使用、固体分散体の製造（共
沈殿物）または表面吸着物の製造が提案されている〔ニ
ス・エイチ・ヤルコウスカイ（Ｓ、Ｈ。

Ｙａｌｋｏｗａｋｙ）、ドラッグスＯアンド・ザ・ファ
ーマシューテイカル・サイエンス（Ｄｒｕｇｓａｎｄ　
ｔｈｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ１２％　１５５−１８０（１９８１））及びジエイ
φポルデルマン（Ｊ、Ｐｏｌｄｅｒｍａｎ）Ｓフオーミ
ュレーション・アンド・プレノにレーション・オブ拳ド
ウセイジ・フォームズ（Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄ
　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏ
ｒｍｓ）Ｅｌｓａｖｌｅｒ／Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎ
ｄ　ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＰｒｅａａｓ　１９７７．２
１５〜２１９頁参照〕。

現在マで、特定の方法によってニフェジピンの難溶性を
補うため及び同時に良好な生体利用性を確実にするため
の全ての試みは多くの欠点を有している１表面活性剤〜
溶解剤及び特別な表面を有する、例えば多孔性のある種
の担体の使用によシ１調製物が望ましくない大きな投与
形態圧される。

飲み込みを容易にするためＫＳこのタイプの錠剤または
カプセル剤は度々特定の形状、例えば楕円形または長楕
形に変えられるが′、シかし、これらのものは重量が４
００■より大きい調製物には必ずしも満足すべき結果を
もたらさない。小さな調製物をより度々摂取することも
十分な解決にはならない。

重量部、並びに適当ならば、他の通常の補助剤及び賦形
剤を含有する改善された生体利用性を有する新規な固体
ニフェジピン調製物に関する。

殊に興味あるものは）水に易溶性の充填剤として、糖類
及び／または糖アルコール、例えはラクトース、スクロ
ース、フラクトース、グルコース、マンニトールもしく
はソルビトール１及び／または塩、例えばマグネシウム
、カルシウム、カリウム、ナトリウムもしくはアンモニ
ウム塩を含有する本発明によるニフエソビン調製物であ
ると考えられ、該陰イオンは例えばクロライド、カルボ
ネート、シトレート、タータレート１　ラクテート、ア
セテートまたはビカルボネートであることができる。

水に易溶性の充填剤は、その溶解度が２５℃において水
１０〇−当り少なくとも１５ｆ１殊に水ｌｏｏｍ／当り
少なくとも２０ｔである、全ての生理学的に許容され得
る物質であるであるとみなされる。

マンニトール、ラクトース、塩化ナトリウム及びクエン
酸カリウムを％に挙げることができる。

本発明による調製物は、ニフェジピン及び水に易溶性の
充填剤を共に造粒し、そして適当ならば１該顆粒を圧縮
して錠剤を成形することによって製造される。

本発明に従って用いるニフェジピンは、好ましくは式■ ＣＨ（ＩＩ） １ のイリデン化合物を炭素原子１〜４個を有する低級アル
コール中にて４０乃至１００℃間の温度で弐■ ＮＨ！ のエナミン化合物と反応させることＫより製造される。

好ましい方法は反応水を共沸蒸留によって除去すること
からなる。化合物■及び■を当モル量またはエナミン化
合物■のやや過剰量で用いることができる。

イリデン化合物■は、溶媒として炭素原子１〜４個を有
する低級アルコールの存在下において、且つビイリノン
アセテートの触媒量の存在下において、２０乃至６０℃
間の温度でケトカルボン酸エステルと０−ニトロベンズ
アルデヒドとを当モル量で反応させて製造される１式■
のエナミン化合物は、低級アルコール（炭素原子１〜４
個）、好ましくはインプロパツール中にてＳＯ乃至４０
℃間の温度でケトカルボン酸エステルとアンモニアとの
反応によって製造される。また反応体のアンモニアを水
溶液として用いることもできる。

当該分野の現状の知識からみ、て、ニフェジピンを上記
の易溶性の充填剤の１種と共に造粒化することにより、
ニフェジピンの放出における顕著な増加、従って生体利
用性における顕著な改善を達成し得ることは極めて驚く
べきことである。この効果は、当該分野の現状の知識に
よれば、放出速度を増加させる追加の補助剤、例えば錯
化剤または表面活性剤の存在に左右されない。

次の条件： α１Ｎ塩酸９００ゴ パドル（ｐａｄｄｌａ）回転数１１００ｒｐ下でＵＳＰ
Ｓドパドル法いる放出試験において１１時間後に１００
％のニフェジピンの放出速度が本発明による！ｉＩｌ製
物（実施例１の生成物）によって達成された。用いるニ
フェジピンが同様な結晶組成でありへ且つ同様な補助剤
を含有する普通のニフェジピン錠剤の対応するｇＩｌ製
物は１時間後に４３％の放出速度を示すのみであった。

放出の増進は次の第１表により明白でお、る。

第１表　ニフェジピン含有錠剤による 試験管内放出（ＵＳＰ／ンドル法） 比較例 ニフェジピン１００Ｆ、）ウモロコシ殿粉２０ＢＯｒ、
粉末Ｋ　Ｌ＊セルｏ−ス１１５０　Ｆ及びラクトース５
０ｆを遊星歯車式伝動ミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙ　
ｍ１ｘｅｒ）　中で５分間混合し、そしてポリビニルピ
ロリドン／ツウイーン（Ｔｗａｉｎ）８０の水溶液（固
体含有量２００ｆ１５ｆ）で１５分間造粒した。湿った
組成物をやすりにかけ（２，Ｏｗφふるい挿入）、流動
床乾燥機中で乾燥し、最終水分含有量約５％にした。

乾燥した顆粒をふるい分けて均−ＫＬ（１，０１１１メ
ツシユのふるい）、ステアリン酸マグネシウム１５りと
はげしく混合した１次にこの顆粒を圧縮して重量５６０
岬の錠剤に成形した。

典型的な具体例 実施例　１ ニフェジピン１００Ｆ、）ウモロコシ殿粉１５１３０ｆ
ｓ：ＩＪクトー７．１４００ｆ及び粉末にしたセルロー
ス５ｏｏｔを遊里歯車式伝動ミキサー中で５分間混合し
１そしてポリビニルピロリドン／ツウイーン８０の水溶
液（固体含有量２００ｔ１５ｆ）で造粒した。湿った組
成物をやすシにかけ（２，０ｓｍ＋φふるい挿入）、流
動床乾燥機中で〜最終水分含有量約４．５％になるよう
に乾燥した。

乾燥した顆粒をふるい分けて均一にしく１．０−メツシ
ュのふるい）、ステアリン酸マグネシウム１５ｆと共に
はげしく混合した１次にこの顆粒を圧縮して重量５６０
岬の錠剤を成形した。この錠剤を保護２ツカ−で被覆す
ることができた。

実施例　２ ニフェジピン２００２、トウモロコシ殿粉５ｉ６ｏｆ、
ラクトース１８００Ｆ及び粉末にしたセルロース７００
Ｆを流動床造粒機〔ブラット（Ｇｌａｔｔ）ＷＳＧ５　
）中で加熱し１まずラウリル硫酸ナトリウムの水溶液（
含有量１０ｆ）を噴霧した１次にこの粉末をヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの水溶液（含有量４ｏＯｒ）
で造粒し１最終水分含有量約４．５−に乾燥し、ふるい
分け（メツシュα８ｍφ）、球形ミキサー中でステアリ
ン酸マグネシウム２０Ｆと混合した。圧縮用に準備した
この顆粒を重量５１４．５１％ｌの錠剤に加工し、アク
セラ（Ａｃ　ｃ　ｅ　ｌ　ａ　）被覆機中にて不透明コ
ーティングで被覆した。

実施例　３ マンニトール１０００Ｆ、ニフェジピン４００Ｆ、粉末
にしたセルロース６００ｆｓ　トウモロコシ殿粉１２０
０Ｆ、炭酸マグネシウム１２００Ｆ及びラウリル硫酸ナ
トリウム４０Ｆを混合造粒機〔例えばレーデイケ°（Ｌ
ｏｅｄｌｇｅ）ＭＧＴ　５０　〕中にて１分間混合し、
殿粉ペースト（Ｒ粉含有量２ｏｏｒ）によシ、造粒機の
ローター速度２００ｒｐｍで５分間造粒した。チョッパ
ーを■にセットして、約２００〜５００μの平均粒径が
得られた。この顆粒をやすりに通しく　２．０１１１１
φふるい挿入）、流動床乾燥く例えばグラン）ＷＳＴ）
中にて、最終水分含有量約４．０チに乾燥した。乾燥し
た顆粒をミキサー中でステアリン酸マグネシウム１００
２と共に１００分間混し、次に圧縮して平均直径９−及
び重量約２３７岬を有する錠剤に成形した。

得られた錠剤を１例えば光線保護剤として赤色酸化鉄を
含む不透明ラッカー・コーティングで追加的に被覆する
ことができた。

実施例　４ ラクトース５００　ｆ、ニフェジピン２００　ｆ。

粉末ニジたセルロース４５０Ｆ、）ウモロコシ殿粉４０
０　Ｆ、炭酸カルシウム６５０　Ｆ、ツウイーン８０　
２５Ｆ及びステアリン酸マグネシウム５０ｒを球形ミキ
サー中で混合し、次に乾式緻密化（ｃｏｍｐａｃｔｌｏ
ｎ）した〔アレキサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ＷＰ
　５０ミル：緻密化圧５５バール〕、スケールを最初に
粉砕にセットし、１、２５　ｍｓふるいで均−ＫＬ、ス
テアリン酸マグネシウム２５１及びトウモロコシ殿粉２
００２の混合物と共に均一に混合した。仕上げた顆粒を
圧縮し、重量２５０ＴＩ９及び直径９ｍを有する錠剤に
成形した。

得られた錠剤を直接使用するかへ或いはまた追加的ＫＳ
ヒドロキシグロビルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール及び酸化鉄または他の生理学的に許容し得る着
色顔料もしくは着色したラッカーから表る保護ラッカー
を付与することができた。

実施例　５ マンニトール７５０　ｆ、ニフェジピン３００り、トウ
モロコシ殿粉８５５ｔ、炭酸マグネシウム９７５ｔｓｈ
らかしめペーストに転化したトウモロコシ殿粉１５０２
及び粉末にしたセルロース６００ｔを遊星歯車式伝動ミ
キサー〔コレット（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ）ＭＰ　２０　）
中で８分間混合し、ラウリル硫酸ナトリウムの２．０％
水溶液２５０−を連続的に添加した後、ミキサーの速度
を上げて１５分間造粒した。湿った組成物をやすシにか
け１流動床乾燥機中にて約５８％の最終水分含有量に乾
燥し、ふるいにかけて（１，ローメツシュ）、均−Ｋし
た。最終混合物がステアリン酸マグネシウム７５ｆ中で
混合した後に得られ１このものを圧縮して重量２４７岬
の錠剤に成形した。

得られた錠剤を追加的に〜日光を通さぬコーティングで
被覆することができた。また顆粒を硬質ゼラチンカプセ
ルに充填することができた。

特許出願人　バイエル・アクチェ／グゼルシャフト代理
人弁理士小田島　平吉

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　ニフェジピン１重量部及び水に易溶性の充填剤１
   ．０〜２０重量部、並びに適当ならば通常の補助剤及び
   賦形剤を含有することを特徴とする改善された生体利用
   性を有する固体二フエソビン調製物。 ２、　水に易溶性の充填剤２〜１５重量部を含有する特
   許請求の範囲第１項記載のニフェジピン調製物。 五　水溶性充填剤として２クトース及び／またはマンニ
   トールを含有する特許請求の範囲第１または２項記載の
   ニフェジピン調製物。 ４、顆粒の形態における特許請求の範囲第１〜３項のい
   ずれかに記載のニフェジピン調製物。 ５　錠剤、ラッカー被覆した錠剤または被覆した錠剤の
   形態における特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
   載のニフェジピン調製物。 ６、　ニフェジピン１重量部及び水に易溶性の充填剤１
   ．０〜２０重量部を補助剤及び賦形剤と共に造粒し〜そ
   して適当ならば、これらの顆粒を更に通常の投与形態に
   加工することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   ニフェジピン調製物の製造方法。 ｌ　ニフェジピン１重量部を造粒機中にて）易溶性の充
   填剤２〜１５重量部並びに殿粉、セルロース及び適当な
   らば他の通常の補助剤と共に湿式造粒化に付し、得られ
   る顆粒を通常の投与形態に転化することを特徴とする特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ａ　式■ Ｈ，Ｃ００ＣＣ０ＣＨ。 のイリデン化合物を、溶媒として低級アルコール（炭素
   原子１〜４個）１好ましくはイングロノンノールの存在
   下において、０乃至４０℃間の温度で弐■ のエナミン化合物と反応させ、そして生ずるニフェジピ
   ンを特許請求の範囲第６項記載の方法に従って適当な投
   与形態に転化することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の調製物の製造方法。 ９　循環器系障害を防除するための特許請求の範囲第１
   項記載のニフェジピン調製物の使用。