KR101825341B1 - 구연산을 함유하는 세푸록심 악세틸 과립조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 pH 조절제로 구연산을 사용하여 안정성을 높인 세푸록심 악세틸의 과립 조성물에 대한 것이다.
본 발명의 과립 조성물은 pH 조절제로 구연산을 0.1 내지 5.0 중량% 바람직하게는 0.1 내지 2.0 중량% 포함한다.

Description

구연산을 함유하는 세푸록심 악세틸 과립조성물{Cefuroxime axetil granule composition containing citric acid}

본 발명은 pH 조절제를 사용하여, 수분에 안정성이 취약한 세푸록심 악세틸의 안정성을 높이기 위한 것으로, pH 조절제를 사용하여 연합액의 pH를 조절하여 과립을 제조한다. 본 발명에 따른 세푸록심 악세틸 과립은 약물의 안정성이 우수하며, 실험의 재현성을 보여주고, 경구용 고형 제형으로 사용될 수 있다.

세푸록심은 영국 특허 제 1,453,049호에 개시한 바와 같이, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성 미생물에 대해 높은 활성을 가진 항생물질이다. 세푸록심 및 그의 염류는 위장관으로부터 흡수가 충분하게 이루어지지 않기에 일반적으로 주사제로만 사용되어 왔다.

이러한 문제점을 개선시킨 세푸록심 악세틸은 경구투여가 가능하도록 지용성을 증가시켜 프로드럭형태의 화합물로 개발되었다. 특히 영국 특허 제 1,571,683 호에 개시된 바와 같이 1-아세톡시에틸 에스테르화기를 붙이면 지용성이 증가하여 위장관으로부터 흡수가 증진되어 경구투여가 가능해진다.

세푸록심 악세틸은 그 맛이 통상의 감미제 사용에 의해 차폐할 수 없을 정도로 매우 쓰며, 결정 형태 및 무정형 모두 수성 매질과 접촉할 때, 겔 상을 이루어 또 다른 문제점을 발생한다. 이러한 겔화를 방지하기 위한 방법으로 한국특허공고 제95-9097호에서는 수불용성이며, 쓴맛을 차폐시키고 위액과 접촉시 분산 또는 용해되는 지질로 코팅된 미립자 형태의 세푸록심 악세틸 함유 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한 세푸록심 악세틸은 pH 3.5 내지 5.5에서 가장 낮은 가수분해 속도를 나타내며(Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 7, 1991, p896) 그 이상의 pH에서는 세푸록심 악세틸의 분해속도가 증가하기 때문에 제제내의 미세환경에서의 세푸록심 악세틸의 안정성을 고려할 때 부형제의 수상 pH는 3.5 내지 5.5가 되는 것이 바람직하다.

본 발명은 상기한 바와 pH 5.5 이상에서 세푸록심 악세틸의 분해속도가 증가하는 문제점을 해결하고자 한 것으로, pH 조절제를 사용하여 결합액의 수상 pH를 조절해 가수분해속도를 낮추어 안정성이 향상된 세푸록심 악세틸 함유 조성물을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 문제점을 해결한 세푸록심 악세틸 함유 조성물을 사용한 정제, 분말제, 캡슐제, 또는 과립제 등의 경구용 고형 제제 형태의 세푸록심 악세틸 함유 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명은 0.1 내지 5.0 중량%의 구연산을 함유한 세푸록심 악세틸 과립 조성물을 제공하며, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 중량%의 구연산을 함유한 세푸록심 악세틸 과립 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 조성물은 세푸록심 악세틸 함유 과립 조성물 결합액에 pH 조절제로서 구연산을 사용하여 수상 pH를 조절하여 가수분해속도를 낮추어 함량 저하를 막아주는 세푸록심 악세틸 함유 과립 조성물이다.

또한, 본 발명에 따른 pH 조절제로 구연산을 이용하여 과립액을 제조한 세푸록심 악세틸 함유 과립물은 99.5% 이상의 높은 초기 함량을 보여주는 우수한 조성물이다.

도 1은 세푸록심 악세틸이 과립제조시 수분에 대한 안정성을 확인하기 위한 실험으로 pH(시험예 1 : pH1.2, 시험예 2 : pH4.0, 시험예 3 : pH6.8, 시험예 4 : 증류수) 에 따른 가수분해속도를 나타낸 결과이다.

본 발명은 세푸록심 악세틸의 과립 조성물에 관한 것으로, 세푸록심 악세틸 과립제조시 pH 조절제로 구연산을 사용하여 결합액의 pH를 3.5 내지 5.5 로 조절한 세푸록심악세틸 과립조성물에 관한 것이다.

본 발명은 구연산을 사용하여 세푸록심 악세틸 결합액의 pH를 조절하였고, 세푸록심 악세틸, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 가하여 연합하는 단계 및 연합물을 과립화하는 단계를 포함하는 세푸록심 악세틸 함유 과립 조성물이 제공된다.

본 발명에 사용되는 세푸록심 악세틸은 결정형, 비결정형, 결정형과 비결정형의 혼합물이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 비결정형의 세푸록심 악세틸을 사용할 수 있다. 본 발명에서는, 비결정형 세푸록심 악세틸과 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 경질무수규산 혼합하는 단계; 혼합물에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, pH 조절제, 정제수를 사용한 결합액을 사용하여 연합하는 단계; 연합물을 건조후, 일정한 크기로 분쇄하여 과립을 제조하는 단계를 포함하는, 세푸록심 악세틸 과립 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 경구투여용 조성물은 통상적인 방법에 따라 정제, 분말제, 캡슐제 또는 건조시럽제와 같은 약학적 제형으로 제제화 할 수 있으며, 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 사용할 수 있다.

하기 실험은 본 실험을 진행하기 앞서 수상 pH 조절에 따른 세푸록심 악세틸의 가수분해속도를 확인하기 위한 실험이다. 각 완충액 조제는 용출규격 설정 가이드라인을 참고하였다.

[시험예 1] pH 1.2 완충액 중에서의 안정성 시험

1. 세푸록심 악세틸 50mg을 취하여 50mL 플라스크에 넣고 MeoH를 사용하여 표선하였다.

2. 이 액을 10mL 취해 50mL 플라스크에 넣고 pH 1.2 완충액을 사용하여 표선하였다.

3. 이 액을 시간별로 샘플을 취하여 대한민국약전 11개정 세푸록심악세틸 확인시험에 기재된 바에 따라 수행하였다.

[시험예 2] pH 4.0 완충액 중에서의 안정성 시험

1. 세푸록심 악세틸 50mg을 취하여 50mL 플라스크에 넣고 MeoH를 사용하여 표선하였다.

2. 이 액을 10mL 취해 50mL 플라스크에 넣고 pH 4.0 완충액을 사용하여 표선하였다.

3. 이 액을 시간별로 샘플을 취하여 대한민국약전 11개정 세푸록심악세틸 확인시험에 기재된 바에 따라 수행하였다.

[시험예 3] pH 6.8 완충액 중에서의 안정성 시험

1. 세푸록심 악세틸 50mg을 취하여 50mL 플라스크에 넣고 MeoH를 사용하여 표선하였다.

2. 이 액을 10mL 취해 50mL 플라스크에 넣고 pH 6.8 완충액을 사용하여 표선하였다.

3. 이 액을 시간별로 샘플을 취하여 대한민국약전 11개정 세푸록심악세틸 확인시험에 기재된 바에 따라 수행하였다.

[시험예 4] 증류수 중에서의 안정성 시험

1. 세푸록심 악세틸 50mg을 취하여 50mL 플라스크에 넣고 MeoH를 사용하여 표선하였다.

2. 이 액을 10mL 취해 50mL 플라스크에 넣고 pH 4.0 완충액을 사용하여 표선하였다.

3. 이 액을 시간별로 샘플을 취하여 대한민국약전 11개정 세푸록심악세틸 확인시험에 기재된 바에 따라 수행하였다.

이하 본 발명을 하기 실시예 및 비교예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 예시하기 위한 것일뿐, 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예 1 및 비교예 2 ~ 7 의 결합액은 안정화제를 사용하여 pH 4.0 으로 조절하였으며 상기 과립 조성물은 그 중량이 500밀리그램 이하인 것을 특징으로 한다.

[실시예 1]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

구연산

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다.

2) 과립물의 제조

세푸록심악세틸

경질무수규산

저치환 히드록시프로필셀룰로오스

상기 각 성분들을 혼합하고, 18 내지 20 메쉬체로 체망을 통과하여 압출시키고 초고속교반기를 사용하여 혼합후 결합액을 넣어 연합하였다. 이 연합물을 오실레이터 18 내지 20 메쉬 체망을 통과하여 압출시켜 과립을 제조하였다.

3) 타정

2)에서 제조된 과립물에 스테아르산 마그네슘을 넣고 1분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 단발 타정기를 사용하여 타정하여 나정을 제조하였다.

[실시예 2,3]

구연산을 각각 7.5mg, 15mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 나정을 제조하였다.

[비교예 1]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

상기 성분을 정제수에 녹여 용해시켰다.

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

[비교예 2]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

숙신산

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다.

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

[비교예 3]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

붕산

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

[비교예4]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

인산 암모늄

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

[비교예 5]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

제일인산나트륨 2수화물

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다.

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

[비교예 6]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

아세트산

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다.

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

[비교예 7]

1) 결합액 조제

히드록시 프로필메틸셀룰로오스

인산

상기 각 성분들을 정제수에 녹여 용해시켰다.

2) 과립물의 제조

실시예 1과 동일한 방법으로 과립 제조하였다.

3) 타정

실시예 1과 동일한 방법으로 타정하였다.

표 2의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 결합액 조제시 pH조절제를 사용하지 않은 비교예 1의 경우 가수분해 속도가 높아 96.3%의 함량을 보였으며, 구연산이 아닌 다른 pH 조절제를 사용하여 결합액을 조제한 비교예 2 ~ 7의 경우 94.2% 내지 97.9%의 함량을 보였다. 반면 구연산을 사용하여 결합액을 조제한 실시예 1의 경우 99.7%로 현저히 높은 함량을 나타내었으며, 이는 수분에 취약한 세푸록심 악세틸 과립 조성물을 제조함에 있어 매우 높은 함량 안정성을 보여준다.

Claims (3)

1) 비결정형 세푸록심 악세틸과 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 경질무수규산을 혼합하는 단계;
2) 상기 혼합물에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 정제수 및 0.1 내지 2.0 중량%의 구연산을 혼합하는 단계;
3) 상기 연합물을 건조 후, 분쇄하여 과립을 제조하는 단계; 및
4) 제조된 과립물을 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 타정하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 세푸록심 악세틸 정제의 제조 방법.

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