KR910004481B1 - 용출성이 개량된 제제 조성물 - Google Patents

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내용 없음.

Description

용출성이 개량된 제제 조성물

제 1 도는 본 발명의 대상 화합물의 각 pH에 있어서의 용해성을 나타내는 그래프이고.

제 2 도는 본 발명의 대상 화합물 및 참고예 1의 정제.

제 3 도는 실시예 1의 세립.

제 4 도는 실시예 2의 정제의 각각의 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 트론복산 합성효소 저해약으로서 유용한 4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산 나트륨 또는 그의 광학 이성체 또는 이들의 수화물에 대한 용출성이 개량된 제제 조성물에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4661603호 명세서에는 4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산 나트륨 또는 그의 광학 이성체 또는 이들의 수화물(이후로, 대응하는 수화물을 포함하여「당해 화합물」이라고 할 때도 있음)이 트론복산 합성효소 저해제로서 혈전증 또는 천식과 같은 질환의 치료약으로서 유용하여 정제 등의 경구 제제 또는 주사제로 제조할 수 있다는 점, 그리고 락토오스, 전분, 미세 결정질 셀룰로오스, 활석, 스테아린산 마그네슘을 담체, 부형제로서 함유하는 제제 처방예들이 개시되어 있다.

당해 화합물은 카르복실기 부분이 나트륨염이므로 제 1 도에 나타낸 바와 같이 약산성~중성 영역(pH 3~7부근)에서 용해성이 낮아진다. 따라서, 전술한 미합중국 특허 명세서에 기재된 바와 같이 통상적으로 상용되는 수단, 예를 들면 당해 화합물에 유당, 옥수수 전분등을 첨가하여서 입자로 만들고, 활석, 스테아린산 마그네슘을 가하여서 압축 성형하여 수득되는 제제 조성물은 화합물 자체의 물성을 반영하여, 제 2 도에 나타낸 바와 같이, 약산성 용출 시험액, 예를 들면 0.1M 아세트산 완충액(pH 4.0) 내에서의 용출성이 매우 불량하였다.

이와 같이 용출 특성이 용출 시험액의 pH에 대하여 의존성을 나타내는 화합물 또는 그 제조 조성물을 사람에게 투여하면, 위 내부의 pH가 흡수율에 영향을 준다는 사실이 널리 공지되어 있다.

그런데, 고령자에게 있어서는 위 안의 pH가 약산성 또는 중성 영역에 있는 예는 상당한 빈도로 나타난다는 사실도 잘 알려져 있으며, 당해 화합물에 의한 치료의 대상이 되는 질환이 고령자에게 종종 볼 수 있다는 사실을 함께 고려하며, 제제학적인 연구의 필요성이 강하게 인식된다.

따라서, 투여의 대상이 되는 환자에 대하여 균일한 약효를 보장하기 위해서는 당해 화합물의 용출성이 위를 포함하여 소화관 내의 pH에 대하여 의존성을 나타내지 않는 제제 조성물을 개발하는 것이 소망되어 왔다. 즉, 그것 자체가 특정한 약리 작용을 나타내지 않으며, 무해한 첨가물을 조합하여 첨가함으로써 당해 화합물이 갖는 pH 의존형의 용출성을 개선시킨 제제 조성물을 수득하는 것이 필요하다.

일반적으로, 난용성 의약품의 용출 개선법으로서는 ①미세 분말화하는 방법, ②분자 화합물을 형성시키는 방법, ③고용제의 형성, ④가용성 유도체를 만드는 방법등이 공지되어 있다.

그러나 당해 화합물은 나트륨염이기 때문에, ①에 속하는 공지 방법으로 처리하더라도 약산성액에 투입하면 화학반응에 의하여 대응 유리산을 발생시키므로 용출 개선 효과는 나타나지 않았다.

또, 원료물체의 적어도 3~4배 이상의 양의 첨가제를 첨가하지 않으면 효과가 기대되지 않는 ② 및 ③에 속하는 방법은, 당해 화합물의 일상 투여량을 고려하면, 실용상의 문제점이 있다. 또한 ④의 방법은 당해 화합물 전체를 이용하고자 하는 경우에 채용할 수 있다.

본 발명의 목적은 당해 화합물의 용출성이 개선된 제제 조성물을 제공하는 것이다.

즉, 본 발명은 D-만니톨 및/또는 탄산수소 나트륨 및 수용성 고분자 화합물을 함유함을 특징으로 하는4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산 나트륨 또는 그의 광학 이성체 또는 이들의 수화물의 제제 조성물에 관한 것이다.

제 1 도는 당해 화합물의 각 pH에 있어서의 용해성을 나타내는 그래프이고, 제 2 도는 당해 화합물 및 참고예 1의 정제, 제 3 도는 실시예 1의 세립, 제 4 도는 실시예 2의 정제의 각각의 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명에 사용할 수 있는 수용성 고분자 화합물이란, 적합하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상이다.

본 발명의 바람직한 태양은 D-만니톨 및/ 또는 탄산수소나트륨 및 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 양군에 속하는 첨가제를 함유하는 4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산나트륨 또는 그의 광학 이성체 또는 이들의 수화물의 제제 조성물이다.

유효 성분인 4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산 나트륨은 2수화물로서 존재하며, 용융점이 271~285℃인 결정이다. 이 화합물에는 부제 탄소가 존재하는데, 이에 의한 광학 이성체도 본 발명에 포함되며, 나트륨염 화합물의 (-) 이성체의 선광도{[α]_D ²¹값 (c= 1.0, 물)}은 -149.5。이고, (+) 이성체의 선광도는 +147.2。이다.

본 발명은 보다 상세하게 설명하면, 당해 화합물에 대하여, (a) 약산성액 중에서도 과포화 용해 상태를 장시간 유지할 수 있는 첨가제와, (b) 제제의 신속한 붕괴, 분산을 가져오는 첨가제를 선택하고, (c) 또한 (a) 및 (b)의 특성과 협조하여 용출을 촉진하는 효과를 갖는 부형제를 배합함을 특징으로 하는 용출성이 개선된 의약 조성물에 관한 것이다.

다음에 이들에 대하여 상세히 설명한다.

(1) 당해 화합물에 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 수용성 고분자 화합물을 첨가하면 약산성 용액 중에서의 결정(당해 화합물의 유리산)의 석출이 억제되어 장시간에 걸쳐서 과포화 용액 상태를 유지한다는 사실을 발견하였다. 이 사실은 즉, 약의 복용 후에 체내에서의 당해 화합물 또는 대응 유리산의 용해성이 개선됨을 의미하며, 나아가서 생물학적 이용율(이하 BA라고 함)도 개선될 가능성도 대단히 크다고 기대되게 한다.

(2) 당해 화합물의 물성을 고려하면, BA의 개선을 위해서는 제제가 체내에서 신속히 붕괴, 분산되어 약물을 용출하는 것이 필수적이다. 이와 같은 목적을 위해서는 탄산수소 나트륨이 대단히 유효함을 발견하였다.

(3) 통상적인 제제화에 있어서는, 원료물체에 부형제를 첨가하여 일정한 크기로 만들어 복용의 편의를 계획하고 있지만, 이 목적을 위해서는 약리 작용을 나타내지 않고 무해한 유당, 전분류, 결정질 셀룰로오스 등의 조합이 병용되고 있다. 그러므로, 여러 가지의 부형제에 관해서 검토하여, 당해 화합물의 안정성을 손상하지 않고, 그리고 용출성 개선 효과가 탁월한 D-만니톨을 선택하였다.

(4) 더욱 검토한 결과, 적합하게는 (1)항 기재의 화합물 중에서 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 선택하고, 여기에 (2)항 기재와 탄산수소 나트륨 및/또는 (3)항 기재의 D-만니톨을 조합한 것을 당해 화합물에 첨가하여 제제화하면, 전수한 화합물을 단일품으로 첨가한 경우에 비하여 용출성 개선 효과가 발현됨을 발견하였다. 이 복합 효과는 상기 효과는 아니며 오히려 상승적 효과라고 표현할 수 있는 현저한 것이었다.

본 발명의 제제 조성물은 성형조제, 활택제 등의 의약 제제용 첨가제를 첨가할 수도 있으며, 정제(당의정, 필름 코팅 정도 포함함), 세립제, 캅슐제 등의 형태로 제공할 수 있다.

본 발명의 제제 조성물 중에서 당해 화합물의 함량은 1~50중량%가 바람직하며, 또 D-만니톨 및/또는 탄산수소나트륨과 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등의 수용성 고분자 화합물과의 비율은 1 : 1 ~ 200 : 1, 바람직하게는 20 : 1 ~ 200 : 1의 범위이다.

다음에 본 발명의 실시예 및 참고예를 들어서 설명하는데, 이들은 본 발명을 한정하지 않는다. 그리고, 사용한 당해 화합물은 2수화물 형태이다.

[참고예 1]

당해 화합물 50.0mg

유 당 40.0mg

옥수수 전분 25.5mg

활 석 4.0mg

스테아린산 마그네슘 0.5mg

옥수수 전분의 일부호 호액을 제조하고, 별도로 당해 화합물, 유당 및 옥수수 전분을 혼련하여 합하고, 입자로 만들어 50℃에서 건조시켰다. 입자물을 24메쉬의 체를 통과시킨 다음, 활석 및 스테아린산 마그네슘을 가하고, 로우터리식 타정기를(기꾸수이 제작소)로 1정 당 120mg인 정제를 제조하였다. 이 정제 및 당해 화합물 자체에 대하여 pH 4.0의 아세트산 완충액을 사용하여 일본 약국법 용출 시험 제 2 법(900ml, 37℃, 100회전)에 의하여 용출 시험을 행하고, 그 결과를 제 2 도에 나타낸다. 이 도면중에서 -●-●- 은 당해 화합물의, -▲-▲-은 참고예 1의 정제의 용출 시험 결과를 나타낸다.

[실시예 1]

[조성 1]

당해 화합물 10.0%

D-만니톨 90.0%

당해 화합물과 D-만니톨을 혼합하고 물을 가하여 혼련하며 합하고, 입자로 만들어 50℃에서 건조시켰다. 입자물을 32메쉬의 체를 통과시켜 세립으로 만들었다.

[조성 2]

당해 화합물 10.0%

D-만니톨 88.5%

히드록시프로필 셀룰로오스 1.5%

당해 화합물과 D-만니톨을 혼합하고 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액을 가하여 혼련하며 합하고, 입자로 만들고, 조성 1과 같이 조작하여 세립으로 만들었다.

[조성 3]

당해 화합물 10.0%

옥수수 전분 88.5%

히드록시프로필 셀룰로오스 1.5%

당해 화합물과 옥수수 전분을 혼합하고 조성 2과 같이 조작하여 세립으로 만들었다.

[조성 4]

당해 화합물 10.0%

D-만니톨 85.5%

탄산수소나트륨 3.0%

히드록시프로필 셀룰로오스 1.5%

당해 화합물과 D-만니톨 및 탄산수소 나트륨을 혼합하고 조성 2와 같이 조작하여 세립으로 만들었다.

조성 1 ~ 4에 대하여 pH 4.0의 완충액을 사용하여 일본 약국방 용출 시험 제 2 법(900ml, 37℃, 100회전)에 의하여 용출 시험을 행하고, 그 결과를 제 3 도에 나타낸다. 이 도면중에서 -●-●- , -▲-▲-, -x-x 및 -■-■-는 각각 조성 1~4의 용출시험 결과를 나타낸다.

이상의 결과 D-만니톨, 탄산수소 나트륨 및 수용성 고분자 화합물을 조합함으로써 당해 화합물의 용출은 현저하게 개선되며, 그리고 그 효과는 D-만니톨, 탄산수소 나트륨 및 히드록시프로필 셀룰로오스 개개의 상가적인 것은 아니라, 그 조합이 총합적으로 상승 효과를 가져오는 것임이 판명되었다.

[실시예 2]

당해 화합물 50.0mg

D-만니톨 70.5mg

옥수수 전분 16.0mg

탄산수소나트륨 15.0mg

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 3.0mg

활 석 5.0mg

스테아린산 마그네슘 0.5mg

당해 화합물, D-만니톨, 옥수수 전분 및 탄산수소 나트륨을 혼합하고, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 수용액을 분무하여 유동식으로 입자로 만들었다. 입자물을 24메쉬의 체를 통과시킨 다음, 활석 및 스테아린산 마그네슘을 가하고, 로우터리식 타정기(기꾸수이 제작소)에 의하여 1정 당 160mg인 정제를 제조하였다. 다음의 필름 코팅 기제로서 1정 당 6mg의 코팅을 실시하였다.

이렇게 수득된 정제에 대하여, pH 4.0의 완충액을 사용하여 실시예 1과 같은 용출 시험을 행하였다. 그 결과는 제 4 도에 나타낸 바와 같으며, 개선 용출 특성을 나타내었다. 또 pH 1.2(일본 약국방 붕괴 시험법 제 1 액) 및 pH 6.5의 인산 완충액에의 용출이 신속하며, 본 발명에 의한 정제 조성물이 pH에 의존하지 않는 용출 특성을 갖고 있음이 나타났다.

[실시예 3]

다음의 조성을 사용하여 실시예 1과 같이 조작하여 세립을 제조하였다.

당해 화합물 10.0%

D-만니톨 89.5%

히드록시프로필 셀룰로오스 0.5%

[실시예 4]

다음의 조성을 사용하여 실시예 1과 같이 조작하여 1정 당 120mg인 정제를 제조하였다.

당해 화합물 50.0mg

D-만니톨 30.0mg

옥수수 전분 19.0mg

탄산수소 나트륨 15.0mg

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 1.5mg

활 석 4.0mg

스테아린산 마그네슘 0.5mg

[실시예 5]

다음의 조성을 사용하여 실시예 2와 같이 조작하여 세립을 제조하였다.

당해 화합물(-)이성체 5.0%

D-만니톨 92.0%

히드록시프로필 셀룰로오스 3.0%

본 명세서에서, 특히 실시예의 항에서 설명한 바와 같이 4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산 나트륨 또는 그의 광학 이성체 또는 이들의 수화물에 D-만니톨 및/또는 탄산수소 나트륨 및 수용성 고분자 화합물 (바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상, 보다 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스)을 배합함으로써 용출성이 개선된 제제 조성물을 수득할 수 있다.

본 발명을 상술한 명세서 및 이에 포함되는 실시예에 의하여 적절하고 충분하게 설명하였는데, 이들은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 변경 또는 수식될 수 있다.

Claims (3)

1. D-만니톨 및/또는 탄산수소 나트륨, 그리고 수용성 고분자 화합물을 함유함을 특징으로 하는 4-[α-히드록시-5-(1-이미다졸릴)-2-메틸벤젠]-3,5-디메틸벤조산 나트륨 또는 그의 광학 이성체 또는 이들의 수화물의 제제 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 수용성 고분자 화합물이 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸세룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 제제 조성물.
3. 제 1 항에 있어서 D-만니톨 및/또는 탄산수소 나트륨, 그리고 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 양 군에 속하는 첨가제를 함유함을 특징으로 하는 제제 조성물.

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