FI89455B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

894S5

Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi ja erityisesti menetelmää tetrasykliiniä sisältävän tabletin valmistamiseksi, joka hajoaa nopeasti veteen upotettaessa, sekä menetelmää granulaattien valmistamiseksi tällaisten tablettien valmistusta varten.

On yleisesti hyväksyttyä, että lääkeaineen terapeuttinen vaikutus elävässä organismissa riippuu huomattavassa määrin kantoaineesta, jossa lääkeaine annostetaan. Erityisesti lääkkeille, jotka otetaan oraalisesti, asetetaan korkeat vaatimukset farmaseuttisessa valmistuksessa.

Ensimmäinen vaatimus on korkea hyötyosuus (bioavailability); niin paljon aktiiviainetta kuin on mahdollista tulisi olla organismin saatavissa. Hoidettaessa infektioita antibioottia sisältävällä koostumuksella, joka on tämän keksinön kohteena, antibiootin optimipitoisuudet veressä tulisi saavuttaa lyhyimmässä mahdollisessa ajassa.

Toinen vaatimus on, että annosmuotoon ei saisi liittyä an-nostusongelmia. Kuitenkin parhaan hyötyosuuden omaavaa annos-muotoa on harvoin helppo käyttää ja toisaalta sellaisella, jota on helppo käyttää ei useinkaan ole tyydyttävää hyöty-osuutta.

Tabletit ovat farmaseuttisia koostumuksia, joilla on useita etuja: niitä on helppo käyttää mitä tulee annosteluun, varastointiin, kuljetukseen ja annostukseen. Kuitenkin monilla potilailla on vaikeuksia niellä tablettia ja lisäksi absorptio voi olla riippuvainen tabletin liukenemisnopeudesta.

Lääkkeen vesipitoinen liuos tai dispersio on potilaan helppo niellä, se absorboituu paremmin ja siitä saadaan tavallisesti korkeat aloituspitoisuudet vereen. Kuitenkin tällainen 2 89455 nestemäinen valmiste on vaikeasti annosteltavissa ja kuljetettavissa. Tavallisesti se on parasta valmistaa juuri ennen toimittamista apteekissa ja se tulisi säilyttää alhaisessa lämpötilassa. Joskus on tarpeen lisätä tällaiseen nestemäiseen valmisteeseen säilöntäaineita.

Tästä syystä on kehitetty niin kutsuttuja hajoavia tabletteja, jotka veteen upotettaessa, hajoavat nopeasti lääkesus-pensioksi, jolloin yhdistyvät sekä kuivan että nestemäisen annosmuodon tietyt edut. Tämän tyyppisiä tabletteja on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP-A-0181650, DE-patentissa 1617343 ja julkaisussa J.Pharm.Pharmac. (1976), 28, 234-238. Nämä tunnetut hajoavat tabletit eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä, erityisesti suoraan nautittaessa, koska nämä tabletit hajoavat jo suussa muodostaen puuromaisen massan, jota on epämiellyttävää niellä. Eräille lääkkeille, kuten -laktaamiantibiooteille on kehitetty parannettuja hajoavia tablettityyppejä, kuten kuvataan eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP-A-0281200.

Tetrasykliinit, erityisesti doksisykliini, ovat erittäin paljon käytettyjä lääkkeitä. Kuitenkaan ei vielä tunneta yhtään menetelmää tetrasykliiniä sisältävien tablettien valmistamiseksi, jotka voisi joko helposti niellä tai joista saataisiin nopeasti hienojakoinen dispersio veteen upotettaessa.

Tästä syystä on tämän keksinnön kohteena menetelmä tetrasykliiniä sisältävän tabletin valmistamiseksi, jota voidaan käyttää kahdella eri tavalla. Kun se upotetaan veteen, se hajoaa nopeasti ja saadaan erinomainen, helposti nieltävä suspensio. Vaihtoehtoisesti tabletti voidaan helposti niellä sellaisenaan.

Keksinnön kohteena on yksinkertainen farmaseuttinen prosessi näiden tablettien valmistamiseksi teollisessa mittakaavassa. Nämä päämäärät saavutetaan yhdistämällä tetrasykliinilääke- 3 89455 aine tiettyjen apuaineiden kanssa uudeksi koostumukseksi, joka tekee mahdolliseksi tabletin valmistuksen käyttäen pu-ristusmenetelmää.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu tabletti on sellainen, joka sisältää ainakin tetrasykliiniä, hienoki-teistä (microcrystalline) selluloosaa tai erittäin hienoki-teistä (microfine) selluloosaa tai näiden molempien seosta, vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutus-ainetta.

Hienokiteinen selluloosa on yleisnimi puhdistetulle, osittain depolymeroidulle selluloosalle, joka esiintyy kiteisenä jauheena koostuen huokoisista hiukkasista. Se on laajasti käytetty apuaine, joka tunnetaan esim. tavaramerkkinimellä AVICEL. Erittäin hienokiteinen selluloosa (esim. ELCEMA), joka myös mainitaan jauhemaisena selluloosana, on kuitukas-vimateriaaleista mekaanisesti valmistettu -selluloosa. Se on yleinen farmaseuttinen sideaine ja hajottava aine.

Tässä selityksessä "selluloosatuote" tarkoittaa erityisesti hienokiteistä selluloosaa ja erittäin hienokiteistä selluloosaa ja näiden seoksia.

Hienokiteistä selluloosaa tai erittäin hienokiteistä selluloosaa käytetään mieluimmin 20-60 paino-%, vielä mieluummin 35-50 paino-% ja erityisesti noin 45 paino-%. Nämä ja kaikki muut tässä selityksessä ja liitteenä olevissa vaatimuksissa mainitut prosentit on laskettu tetrasykliinin painosta.

Vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa vaikuttaa hajottavana aineena. Tällä nimellä ilmaistaan yleistä farmaseuttista täyteainetta.

Sakeutusaine voi olla luonnollinen kumi, kuten guarkumi tai arabikumi tai selluloosajohdannainen, kuten metyyliselluloo- 4 89455 sa, etyyliselluloosa tai hydroksietyyliselluloosa mutta edullinen sakeutusaine on hydroksipropyylimetyyliselluloosa, joka on apuaine, jota on saatavissa eri viskositeettiasteise-na. Sakeutusaineen vaikutuksen viskositeettiin tulisi olla vähäinen. Tästä syystä sakeuttamisaineen 2%:isen vesiliuoksen viskositeetin mitattuna 20 °C:ssa tulisi olla alle 50 mPas (cps), mieluimmin alle 10 mPas ja kaikkein mieluimmin noin 5 mPas.

Sakeutusaine vähän substituoituun hydroksipropyyliselluloo-saan yhdistettynä vaikuttaa siten, että tabletille tulee täsmällisesti määrätty hajoamiskäyttäytyminen. Tabletti hajoaa nopeudella, joka on riittävän hidas jotta nieleminen on helppoa mutta tarpeeksi nopea antamaan erinomaisen suspension 60 sekunnissa veteen upotettaessa.

Vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutus-ainetta käytetään mieluimmin kaikkiaan 10-40 paino-%, vielä mieluummin 20-30 paino-% ja vähän substituoidun hydroksipro-pyyliselluloosan painosuhteet sakeutusaineeseen ovat alkaen 3:1 aina 10:1 asti. Erityisen hyvät tulokset saadaan paino-suhteella noin 5:1.

Muita tavanomaisia apuaineita ovat esim. voiteluaineet, kuten piihappogeeli ja magnesiumstearaatti, tablettikoostumuk-seen voidaan lisätä myös aromiaineita ja täyteaineita, kuten laktoosia ja tärkkelystä.

Keksintö on erityisen sopiva doksisykliinin, erityisesti hydraattimuodon, erikoisesti monohydraattimuodon valmistukseen tai minkä tahansa muun muodon, jonka liukoisuus on riittävän alhainen ollakseen itse asiassa mauton, valmistukseen. Muita sopivia tetrasykliinejä ovat esimerkiksi tetra-sykliinitrihydraatti, oksitetrasykliinidihydraatti ja kloo-ritetrasykliinin kalsiumsuola.

s 89455 Tämän keksinnön mukaisesti tabletti voidaan valmistaa tavanomaisella suoralla puristusmenetelmällä. Kuitenkin doksisyk-liinimonohydraatti esiintyy erilaisissa kidemuodoissa, joista jotkut aiheuttavat vakavia tabletointiongelmia johtuen huonosta juoksevuudesta ja tabletoitavan seoksen puristus-ominaisuuksista .

Tästä johtuen keksintö koskee menetelmää, jossa osa suoraan puristettavan tabletin reseptin ainesosista granuloidaan märkägranulaatiotekniikalla ennen sekoitusta muihin ainesosiin, minkä jälkeen seos puristetaan tableteiksi.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä sekoitetaan tetrasykliini hienokiteisen selluloosan tai erittäin hienokiteisen selluloosan tai näiden molempien seoksen kanssa edellä suositelluissa määrissä ja lisätään 40-100 paino-%, mieluimmin 50-80 paino-% vettä, jolloin saadaan märkä massa, joka sen jälkeen granuloidaan alalla tunnetuilla menetelmillä. Sen jälkeen granulat kuivataan siten, että kosteuspitoisuudeksi tulee mieluimmin alle noin 2 paino-% ja seulotaan seulalla, jonka seulakoko on pieni, mieluimmin 0,71 mm. Tässä on merkittävää, että granulaatti valmistetaan käyttämättä huomattavaa määrää, t.s. vain 0-0,5 paino-% ja mieluimmin 0-0,1 paino-% tavanomaista kosteutta sitovaa ainetta, kuten tärkkelystä, sokereita, polyvinyylipyrrolidonia tai selluloosaestereitä. Yllättävällä tavalla saadaan helposti hyvälaatuinen granulaatti .

Sen jälkeen granulaatti sekoitetaan vähän substituoidun hyd-roksipropyyliselluloosan ja sakeutusaineen kanssa edellä suositeltuja määriä käyttäen, saadaan tabletoitavissa oleva, hyvin valuva granulaatti, joka mahdollisesti yhdessä muiden apuaineiden kanssa voidaan helposti puristaa tableteiksi tavanomaiseen tapaan.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla tableteilla on erinomaiset ominaisuudet. Ne voidaan potilaan valinnan mu- 6 89455 kaan joko niellä sellaisinaan tai käyttää vesipitoiseen suspensioon, koska ne hajoavat veteen upotettaessa ja usein 30-60 sekunnissa erittäin hienoksi suspensioksi, jättämättä karkeita granuloita.

Hajoamisaika osoitetaan (kaksoisnäyte) laittamalla tabletti 100 ml:n lasiin, jossa on 50 ml 20°C:ista vettä. Kolmenkymmenen sekunnin kuluttua sisältöjä sekoitetaan kunnes kaikki paakut ovat hävinneet. Aika luetaan ja dispersio kaadetaan välittömästä 0,71 mm:n seulan läpi, johon ei tulisi jäädä yhtään hiukkasta. Lyhyin aika, jossa tämä saavutetaan täydellisesti, on hajoamisaika.

Huomioonottaen tetrasykliinin absorptionopeus ja -määrä vereen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu tabletti ja siitä valmistettu suspensio ovat bio-ekvivalentteja.

On myös yllättävää, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla tabletilla on sen käyttökelpoiset ominaisuudet siitä huolimatta valmistetaanko se puristamalla kaikkien ainesosien seos tai puristamalla seos, joka on valmistettu sekoittamalla vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutusainetta granulaatin kanssa, joka on valmistettu märkägranulaatiolla ja joka sisältää tetrasykliiniä ja joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienokiteistä selluloosa tai näiden seosta. Tämä piirre vaikuttaa olennaisesti valmistusmenetelmän joustavuuteen.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina.

Esimerkki 1

Doksisykliinimonohydraattia (105,8 g) ja hienokiteistä selluloosaa (45 g) sekoitetaan 15 minuuttia kiertosekoittimes-sa. Sen jälkeen seos granuloidaan 60 ml:11a vettä. Vaivataan 7 89455 10 minuuttia, jonka jälkeen muodostunut märkä massa seulotaan 2 mm:n seulalla ja märkää granulaattia kuivataan noin 40 °C:ssa kunnes sen vesipitoisuus on alle 2 % painosta. Sen jälkeen granulaatti seulotaan 0,71 mm:n seulalla ja sekoitetaan 20 minuutin ajan vähän substituoidun hydroksipropyyli-selluloosan LH11 (18 g), hydroksipropyylimetyyliselluloosan, viskositeetti 5 mPas (4 g), sakkariinin (10 g), kolloidisen piidioksidin (0,6 g) ja sellaisen määrän kanssa laktoosia, jotta kokonaispainoksi tulee 248 g. Sen jälkeen lisätään magnesiumstearaatti (2 g) ja sekoittamista jatketaan vielä 2 minuutin ajan. Muodostunut seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa noin 250 mg ja on halkaisijaltaan noin 9 mm ja kovuus on 70-100 N, tai tableteiksi, joista jokainen on noin 125 mg ja kovuus on 60-90 N. Tabletit hajoavat täysin vedessä huoneen lämpötilassa 30-45 sekunnissa.

Esimerkki 2

Edellisessä esimerkissä esitettyjä aineosia, paitsi vettä ja magnesiumstearaattia, sekoitetaan 20 minuutin ajan. Lisätään magnesiumstearaatti (2 g) ja sekoittamista jatketaan vielä 2 minuuttia. Muodostunut seos puristetaan edellisessä esimerkissä mainittua tyyppiä oleviksi tableteiksi. Muodostuneilla tableteilla on samat farmaseuttiset ominaisuudet kuin edellisen esimerkin tableteilla.

Esimerkki 3 Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, granuloidaan - 111 g oksitetrasykliinidihydraattia 80 ml:11a vettä. Table tit, joista jokainen painaa 250 mg, saadaan puristamalla tavalliseen tapaan. Muodostuneilla tableteilla on 30 sekunnin hajoamisaika ja kovuus 80 N.

β 39455

Esimerkki 4

Doksisykliinimonohydraattia (11 g), hienokiteistä selluloosaa (4,5 g), vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloo-saa (2,5 g), hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti 5 mPas, (0,75 g), sakkariinia (1 g), maissitärk-kelystä (0,075 g), laktoosia (4,16 g) ja kolloidista piidioksidia (0,188 g) sekoitetaan yhdessä 20 minuuttia. Lisätään magnesiumstearaatti (0,15 g) ja sekoittamista jatketaan vielä 2 minuutin ajan. Saatu seos puristetaan noin 250 mg:n tableteiksi, joilla halkaisija on noin 9 mm ja kovuus 70-100 N. Tabletit hajoavat täysin huoneen lämpöisessä vedessä 45-60 sekunnissa.

Esimerkki 5

Edellisen kokeen menetelmä toistetaan, paitsi että käytetään 4,5 g erittäin hienokiteistä selluloosaa hienokiteisen selluloosan (4,5 g) sijasta. Muodostuneiden tablettien kovuus on 90-110 N ja ne hajoavat huoneen lämpöisessä vedessä 100 sekunnissa.

Claims (6)

9 89455

1. Menetelmä farmaseuttisen tabletin valmistamiseksi, joka tabletti veteen laittamisen jälkeen helposti ja ' edullisesti 30-60 sekunnin kuluessa dispergoituu suspen sioksi, joka seulottaessa 0,71 mm:n seulalla ei jätä seulalle yhtään partikkeleita, tunnettu siitä, että - valmistetaan hyvin sekoitettu seos, jossa on a. tetrasykliiniä, b. joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienokiteistä selluloosaa tai näiden seosta 20-60 paino-%, mieluimmin 35-50 paino-% suhteessa tetrasykliiniin, c. vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutusainetta, jonka viskositeetti on alle 50 mPas mitattuna 2-painoprosenttisena vesiliuoksena 20°C:ssa, painosuhteessa 3:1 - 10:1, mieluimmin suhteessa 5:1, ja näitä käytetään yhteensä 10-40 paino-%, mieluimmin 20-30 paino-% tetrasykliinin suhteen, ja - puristetaan saatu seos tableteiksi alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyvin sekoitettu seos valmistetaan sekoittamalla vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutusainetta granulaatin kanssa, joka on valmistettu märkägranulaatiolla ja joka sisältää tetrasykliiniä ja joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienokiteistä selluloosaa tai näiden seosta.

3. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakeutusaineen viskositeetti 2-painoprosenttisessa liuoksessa 20®:ssa on alle 10 mPas, mieluimmin se on noin 5 mPas.

4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakeutusaine on hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa. 10 8 9 4 55

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 2-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatti valmistetaan seuraavasti: a. märän massan muodostamiseksi sekoitetaan tetrasykliiniä, joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienoki-teistä selluloosaa tai näiden seosta, ja 0-0,5 paino-%, mieluimmin 0-0,1 paino-% kosteutta sitovaa ainetta, sekä vettä, b. mainittu märkä massa granuloidaan, c. mainittu märkä massa seulotaan ensimmäisellä seulalla, d. seulottu granulaatti kuivataan, e. kuivattu granulaatti seulotaan toisella seulalla, f. kerätään saatu granulaatti.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vettä käytetään 40-80 paino-%, mieluimmin 50-70 paino-%.