FI89455C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition Download PDFInfo
- Publication number
- FI89455C FI89455C FI885506A FI885506A FI89455C FI 89455 C FI89455 C FI 89455C FI 885506 A FI885506 A FI 885506A FI 885506 A FI885506 A FI 885506A FI 89455 C FI89455 C FI 89455C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- tetracycline
- crystalline cellulose
- granulate
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims abstract description 15
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 abstract description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 229960004434 doxycycline monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 2
- 229960003924 oxytetracycline dihydrate Drugs 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 2
- ACTFDRRTVUIDFZ-ZZEGOUJXSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;trihydrate Chemical compound O.O.O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O ACTFDRRTVUIDFZ-ZZEGOUJXSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229960002423 tetracycline trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
894S5
Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi ja erityisesti menetelmää tetrasykliiniä sisältävän tabletin valmistamiseksi, joka hajoaa nopeasti veteen upotettaessa, sekä menetelmää granulaattien valmistamiseksi tällaisten tablettien valmistusta varten.
On yleisesti hyväksyttyä, että lääkeaineen terapeuttinen vaikutus elävässä organismissa riippuu huomattavassa määrin kantoaineesta, jossa lääkeaine annostetaan. Erityisesti lääkkeille, jotka otetaan oraalisesti, asetetaan korkeat vaatimukset farmaseuttisessa valmistuksessa.
Ensimmäinen vaatimus on korkea hyötyosuus (bioavailability); niin paljon aktiiviainetta kuin on mahdollista tulisi olla organismin saatavissa. Hoidettaessa infektioita antibioottia sisältävällä koostumuksella, joka on tämän keksinön kohteena, antibiootin optimipitoisuudet veressä tulisi saavuttaa lyhyimmässä mahdollisessa ajassa.
Toinen vaatimus on, että annosmuotoon ei saisi liittyä an-nostusongelmia. Kuitenkin parhaan hyötyosuuden omaavaa annos-muotoa on harvoin helppo käyttää ja toisaalta sellaisella, jota on helppo käyttää ei useinkaan ole tyydyttävää hyöty-osuutta.
Tabletit ovat farmaseuttisia koostumuksia, joilla on useita etuja: niitä on helppo käyttää mitä tulee annosteluun, varastointiin, kuljetukseen ja annostukseen. Kuitenkin monilla potilailla on vaikeuksia niellä tablettia ja lisäksi absorptio voi olla riippuvainen tabletin liukenemisnopeudesta.
Lääkkeen vesipitoinen liuos tai dispersio on potilaan helppo niellä, se absorboituu paremmin ja siitä saadaan tavallisesti korkeat aloituspitoisuudet vereen. Kuitenkin tällainen 2 89455 nestemäinen valmiste on vaikeasti annosteltavissa ja kuljetettavissa. Tavallisesti se on parasta valmistaa juuri ennen toimittamista apteekissa ja se tulisi säilyttää alhaisessa lämpötilassa. Joskus on tarpeen lisätä tällaiseen nestemäiseen valmisteeseen säilöntäaineita.
Tästä syystä on kehitetty niin kutsuttuja hajoavia tabletteja, jotka veteen upotettaessa, hajoavat nopeasti lääkesus-pensioksi, jolloin yhdistyvät sekä kuivan että nestemäisen annosmuodon tietyt edut. Tämän tyyppisiä tabletteja on kuvattu eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP-A-0181650, DE-patentissa 1617343 ja julkaisussa J.Pharm.Pharmac. (1976), 28, 234-238. Nämä tunnetut hajoavat tabletit eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä, erityisesti suoraan nautittaessa, koska nämä tabletit hajoavat jo suussa muodostaen puuromaisen massan, jota on epämiellyttävää niellä. Eräille lääkkeille, kuten -laktaamiantibiooteille on kehitetty parannettuja hajoavia tablettityyppejä, kuten kuvataan eurooppalaisessa patenttihakemuksessa EP-A-0281200.
Tetrasykliinit, erityisesti doksisykliini, ovat erittäin paljon käytettyjä lääkkeitä. Kuitenkaan ei vielä tunneta yhtään menetelmää tetrasykliiniä sisältävien tablettien valmistamiseksi, jotka voisi joko helposti niellä tai joista saataisiin nopeasti hienojakoinen dispersio veteen upotettaessa.
Tästä syystä on tämän keksinnön kohteena menetelmä tetrasykliiniä sisältävän tabletin valmistamiseksi, jota voidaan käyttää kahdella eri tavalla. Kun se upotetaan veteen, se hajoaa nopeasti ja saadaan erinomainen, helposti nieltävä suspensio. Vaihtoehtoisesti tabletti voidaan helposti niellä sellaisenaan.
Keksinnön kohteena on yksinkertainen farmaseuttinen prosessi näiden tablettien valmistamiseksi teollisessa mittakaavassa. Nämä päämäärät saavutetaan yhdistämällä tetrasykliinilääke- 3 89455 aine tiettyjen apuaineiden kanssa uudeksi koostumukseksi, joka tekee mahdolliseksi tabletin valmistuksen käyttäen pu-ristusmenetelmää.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu tabletti on sellainen, joka sisältää ainakin tetrasykliiniä, hienoki-teistä (microcrystalline) selluloosaa tai erittäin hienoki-teistä (microfine) selluloosaa tai näiden molempien seosta, vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutus-ainetta.
Hienokiteinen selluloosa on yleisnimi puhdistetulle, osittain depolymeroidulle selluloosalle, joka esiintyy kiteisenä jauheena koostuen huokoisista hiukkasista. Se on laajasti käytetty apuaine, joka tunnetaan esim. tavaramerkkinimellä AVICEL. Erittäin hienokiteinen selluloosa (esim. ELCEMA), joka myös mainitaan jauhemaisena selluloosana, on kuitukas-vimateriaaleista mekaanisesti valmistettu -selluloosa. Se on yleinen farmaseuttinen sideaine ja hajottava aine.
Tässä selityksessä "selluloosatuote" tarkoittaa erityisesti hienokiteistä selluloosaa ja erittäin hienokiteistä selluloosaa ja näiden seoksia.
Hienokiteistä selluloosaa tai erittäin hienokiteistä selluloosaa käytetään mieluimmin 20-60 paino-%, vielä mieluummin 35-50 paino-% ja erityisesti noin 45 paino-%. Nämä ja kaikki muut tässä selityksessä ja liitteenä olevissa vaatimuksissa mainitut prosentit on laskettu tetrasykliinin painosta.
Vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa vaikuttaa hajottavana aineena. Tällä nimellä ilmaistaan yleistä farmaseuttista täyteainetta.
Sakeutusaine voi olla luonnollinen kumi, kuten guarkumi tai arabikumi tai selluloosajohdannainen, kuten metyyliselluloo- 4 89455 sa, etyyliselluloosa tai hydroksietyyliselluloosa mutta edullinen sakeutusaine on hydroksipropyylimetyyliselluloosa, joka on apuaine, jota on saatavissa eri viskositeettiasteise-na. Sakeutusaineen vaikutuksen viskositeettiin tulisi olla vähäinen. Tästä syystä sakeuttamisaineen 2%:isen vesiliuoksen viskositeetin mitattuna 20 °C:ssa tulisi olla alle 50 mPas (cps), mieluimmin alle 10 mPas ja kaikkein mieluimmin noin 5 mPas.
Sakeutusaine vähän substituoituun hydroksipropyyliselluloo-saan yhdistettynä vaikuttaa siten, että tabletille tulee täsmällisesti määrätty hajoamiskäyttäytyminen. Tabletti hajoaa nopeudella, joka on riittävän hidas jotta nieleminen on helppoa mutta tarpeeksi nopea antamaan erinomaisen suspension 60 sekunnissa veteen upotettaessa.
Vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutus-ainetta käytetään mieluimmin kaikkiaan 10-40 paino-%, vielä mieluummin 20-30 paino-% ja vähän substituoidun hydroksipro-pyyliselluloosan painosuhteet sakeutusaineeseen ovat alkaen 3:1 aina 10:1 asti. Erityisen hyvät tulokset saadaan paino-suhteella noin 5:1.
Muita tavanomaisia apuaineita ovat esim. voiteluaineet, kuten piihappogeeli ja magnesiumstearaatti, tablettikoostumuk-seen voidaan lisätä myös aromiaineita ja täyteaineita, kuten laktoosia ja tärkkelystä.
Keksintö on erityisen sopiva doksisykliinin, erityisesti hydraattimuodon, erikoisesti monohydraattimuodon valmistukseen tai minkä tahansa muun muodon, jonka liukoisuus on riittävän alhainen ollakseen itse asiassa mauton, valmistukseen. Muita sopivia tetrasykliinejä ovat esimerkiksi tetra-sykliinitrihydraatti, oksitetrasykliinidihydraatti ja kloo-ritetrasykliinin kalsiumsuola.
s 89455 Tämän keksinnön mukaisesti tabletti voidaan valmistaa tavanomaisella suoralla puristusmenetelmällä. Kuitenkin doksisyk-liinimonohydraatti esiintyy erilaisissa kidemuodoissa, joista jotkut aiheuttavat vakavia tabletointiongelmia johtuen huonosta juoksevuudesta ja tabletoitavan seoksen puristus-ominaisuuksista .
Tästä johtuen keksintö koskee menetelmää, jossa osa suoraan puristettavan tabletin reseptin ainesosista granuloidaan märkägranulaatiotekniikalla ennen sekoitusta muihin ainesosiin, minkä jälkeen seos puristetaan tableteiksi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä sekoitetaan tetrasykliini hienokiteisen selluloosan tai erittäin hienokiteisen selluloosan tai näiden molempien seoksen kanssa edellä suositelluissa määrissä ja lisätään 40-100 paino-%, mieluimmin 50-80 paino-% vettä, jolloin saadaan märkä massa, joka sen jälkeen granuloidaan alalla tunnetuilla menetelmillä. Sen jälkeen granulat kuivataan siten, että kosteuspitoisuudeksi tulee mieluimmin alle noin 2 paino-% ja seulotaan seulalla, jonka seulakoko on pieni, mieluimmin 0,71 mm. Tässä on merkittävää, että granulaatti valmistetaan käyttämättä huomattavaa määrää, t.s. vain 0-0,5 paino-% ja mieluimmin 0-0,1 paino-% tavanomaista kosteutta sitovaa ainetta, kuten tärkkelystä, sokereita, polyvinyylipyrrolidonia tai selluloosaestereitä. Yllättävällä tavalla saadaan helposti hyvälaatuinen granulaatti .
Sen jälkeen granulaatti sekoitetaan vähän substituoidun hyd-roksipropyyliselluloosan ja sakeutusaineen kanssa edellä suositeltuja määriä käyttäen, saadaan tabletoitavissa oleva, hyvin valuva granulaatti, joka mahdollisesti yhdessä muiden apuaineiden kanssa voidaan helposti puristaa tableteiksi tavanomaiseen tapaan.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla tableteilla on erinomaiset ominaisuudet. Ne voidaan potilaan valinnan mu- 6 89455 kaan joko niellä sellaisinaan tai käyttää vesipitoiseen suspensioon, koska ne hajoavat veteen upotettaessa ja usein 30-60 sekunnissa erittäin hienoksi suspensioksi, jättämättä karkeita granuloita.
Hajoamisaika osoitetaan (kaksoisnäyte) laittamalla tabletti 100 ml:n lasiin, jossa on 50 ml 20°C:ista vettä. Kolmenkymmenen sekunnin kuluttua sisältöjä sekoitetaan kunnes kaikki paakut ovat hävinneet. Aika luetaan ja dispersio kaadetaan välittömästä 0,71 mm:n seulan läpi, johon ei tulisi jäädä yhtään hiukkasta. Lyhyin aika, jossa tämä saavutetaan täydellisesti, on hajoamisaika.
Huomioonottaen tetrasykliinin absorptionopeus ja -määrä vereen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu tabletti ja siitä valmistettu suspensio ovat bio-ekvivalentteja.
On myös yllättävää, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla tabletilla on sen käyttökelpoiset ominaisuudet siitä huolimatta valmistetaanko se puristamalla kaikkien ainesosien seos tai puristamalla seos, joka on valmistettu sekoittamalla vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutusainetta granulaatin kanssa, joka on valmistettu märkägranulaatiolla ja joka sisältää tetrasykliiniä ja joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienokiteistä selluloosa tai näiden seosta. Tämä piirre vaikuttaa olennaisesti valmistusmenetelmän joustavuuteen.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksintöä eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina.
Esimerkki 1
Doksisykliinimonohydraattia (105,8 g) ja hienokiteistä selluloosaa (45 g) sekoitetaan 15 minuuttia kiertosekoittimes-sa. Sen jälkeen seos granuloidaan 60 ml:11a vettä. Vaivataan 7 89455 10 minuuttia, jonka jälkeen muodostunut märkä massa seulotaan 2 mm:n seulalla ja märkää granulaattia kuivataan noin 40 °C:ssa kunnes sen vesipitoisuus on alle 2 % painosta. Sen jälkeen granulaatti seulotaan 0,71 mm:n seulalla ja sekoitetaan 20 minuutin ajan vähän substituoidun hydroksipropyyli-selluloosan LH11 (18 g), hydroksipropyylimetyyliselluloosan, viskositeetti 5 mPas (4 g), sakkariinin (10 g), kolloidisen piidioksidin (0,6 g) ja sellaisen määrän kanssa laktoosia, jotta kokonaispainoksi tulee 248 g. Sen jälkeen lisätään magnesiumstearaatti (2 g) ja sekoittamista jatketaan vielä 2 minuutin ajan. Muodostunut seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa noin 250 mg ja on halkaisijaltaan noin 9 mm ja kovuus on 70-100 N, tai tableteiksi, joista jokainen on noin 125 mg ja kovuus on 60-90 N. Tabletit hajoavat täysin vedessä huoneen lämpötilassa 30-45 sekunnissa.
Esimerkki 2
Edellisessä esimerkissä esitettyjä aineosia, paitsi vettä ja magnesiumstearaattia, sekoitetaan 20 minuutin ajan. Lisätään magnesiumstearaatti (2 g) ja sekoittamista jatketaan vielä 2 minuuttia. Muodostunut seos puristetaan edellisessä esimerkissä mainittua tyyppiä oleviksi tableteiksi. Muodostuneilla tableteilla on samat farmaseuttiset ominaisuudet kuin edellisen esimerkin tableteilla.
Esimerkki 3 Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, granuloidaan - 111 g oksitetrasykliinidihydraattia 80 ml:11a vettä. Table tit, joista jokainen painaa 250 mg, saadaan puristamalla tavalliseen tapaan. Muodostuneilla tableteilla on 30 sekunnin hajoamisaika ja kovuus 80 N.
β 39455
Esimerkki 4
Doksisykliinimonohydraattia (11 g), hienokiteistä selluloosaa (4,5 g), vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloo-saa (2,5 g), hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti 5 mPas, (0,75 g), sakkariinia (1 g), maissitärk-kelystä (0,075 g), laktoosia (4,16 g) ja kolloidista piidioksidia (0,188 g) sekoitetaan yhdessä 20 minuuttia. Lisätään magnesiumstearaatti (0,15 g) ja sekoittamista jatketaan vielä 2 minuutin ajan. Saatu seos puristetaan noin 250 mg:n tableteiksi, joilla halkaisija on noin 9 mm ja kovuus 70-100 N. Tabletit hajoavat täysin huoneen lämpöisessä vedessä 45-60 sekunnissa.
Esimerkki 5
Edellisen kokeen menetelmä toistetaan, paitsi että käytetään 4,5 g erittäin hienokiteistä selluloosaa hienokiteisen selluloosan (4,5 g) sijasta. Muodostuneiden tablettien kovuus on 90-110 N ja ne hajoavat huoneen lämpöisessä vedessä 100 sekunnissa.
Claims (6)
1. Menetelmä farmaseuttisen tabletin valmistamiseksi, joka tabletti veteen laittamisen jälkeen helposti ja ' edullisesti 30-60 sekunnin kuluessa dispergoituu suspen sioksi, joka seulottaessa 0,71 mm:n seulalla ei jätä seulalle yhtään partikkeleita, tunnettu siitä, että - valmistetaan hyvin sekoitettu seos, jossa on a. tetrasykliiniä, b. joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienokiteistä selluloosaa tai näiden seosta 20-60 paino-%, mieluimmin 35-50 paino-% suhteessa tetrasykliiniin, c. vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutusainetta, jonka viskositeetti on alle 50 mPas mitattuna 2-painoprosenttisena vesiliuoksena 20°C:ssa, painosuhteessa 3:1 - 10:1, mieluimmin suhteessa 5:1, ja näitä käytetään yhteensä 10-40 paino-%, mieluimmin 20-30 paino-% tetrasykliinin suhteen, ja - puristetaan saatu seos tableteiksi alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hyvin sekoitettu seos valmistetaan sekoittamalla vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloosaa ja sakeutusainetta granulaatin kanssa, joka on valmistettu märkägranulaatiolla ja joka sisältää tetrasykliiniä ja joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienokiteistä selluloosaa tai näiden seosta.
3. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakeutusaineen viskositeetti 2-painoprosenttisessa liuoksessa 20®:ssa on alle 10 mPas, mieluimmin se on noin 5 mPas.
4. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sakeutusaine on hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa. 10 8 9 4 55
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 2-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatti valmistetaan seuraavasti: a. märän massan muodostamiseksi sekoitetaan tetrasykliiniä, joko hienokiteistä selluloosaa, erittäin hienoki-teistä selluloosaa tai näiden seosta, ja 0-0,5 paino-%, mieluimmin 0-0,1 paino-% kosteutta sitovaa ainetta, sekä vettä, b. mainittu märkä massa granuloidaan, c. mainittu märkä massa seulotaan ensimmäisellä seulalla, d. seulottu granulaatti kuivataan, e. kuivattu granulaatti seulotaan toisella seulalla, f. kerätään saatu granulaatti.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vettä käytetään 40-80 paino-%, mieluimmin 50-70 paino-%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87202370 | 1987-11-30 | ||
| EP87202370 | 1987-11-30 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885506A0 FI885506A0 (fi) | 1988-11-28 |
| FI885506L FI885506L (fi) | 1989-05-31 |
| FI89455B FI89455B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89455C true FI89455C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=8197711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885506A FI89455C (fi) | 1987-11-30 | 1988-11-28 | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0319074B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02211A (fi) |
| KR (1) | KR890007745A (fi) |
| CN (1) | CN1031862C (fi) |
| AT (1) | ATE72118T1 (fi) |
| AU (1) | AU611740B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334933C (fi) |
| DE (1) | DE3868245D1 (fi) |
| DK (1) | DK175526B1 (fi) |
| ES (1) | ES2047540T3 (fi) |
| FI (1) | FI89455C (fi) |
| GR (1) | GR3003872T3 (fi) |
| IE (1) | IE65552B1 (fi) |
| IL (1) | IL88529A (fi) |
| NO (1) | NO176347C (fi) |
| NZ (1) | NZ227117A (fi) |
| PT (1) | PT89105B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| AU753241C (en) * | 1998-06-11 | 2003-05-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Tablet formation |
| US7237118B2 (en) * | 2002-12-05 | 2007-06-26 | Microsoft Corporation | Methods and systems for authentication of a user for sub-locations of a network location |
| KR100764206B1 (ko) * | 2003-07-21 | 2007-10-05 | 주식회사 만도 | 전동식 파워 스티어링 시스템에서의 디씨 모터 각속도추정방법 |
| US7943585B2 (en) * | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| JP2007134586A (ja) * | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Hitachi High-Technologies Corp | 真空排気装置 |
| WO2008072535A1 (ja) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2058565B (en) * | 1979-09-21 | 1983-12-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Layer tablets |
| JPS6097919A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Furointo Sangyo Kk | 圧縮成形用賦形剤の製造方法 |
| NL8400911A (nl) * | 1984-03-22 | 1985-10-16 | Dagra Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutische toedieningsvorm die tetracycline of doxycyclinezouten bevat. |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
-
1988
- 1988-11-22 DE DE8888202621T patent/DE3868245D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 AT AT88202621T patent/ATE72118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 EP EP88202621A patent/EP0319074B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 ES ES88202621T patent/ES2047540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 CA CA000583822A patent/CA1334933C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 FI FI885506A patent/FI89455C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 IE IE356088A patent/IE65552B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 CN CN88108149A patent/CN1031862C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-29 NO NO885318A patent/NO176347C/no unknown
- 1988-11-29 DK DK198806644A patent/DK175526B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 NZ NZ227117A patent/NZ227117A/xx unknown
- 1988-11-29 IL IL88529A patent/IL88529A/xx unknown
- 1988-11-29 PT PT89105A patent/PT89105B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 JP JP63303867A patent/JPH02211A/ja active Pending
- 1988-11-30 AU AU26406/88A patent/AU611740B2/en not_active Expired
- 1988-11-30 KR KR1019880015892A patent/KR890007745A/ko not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400292T patent/GR3003872T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2640688A (en) | 1989-06-01 |
| DK175526B1 (da) | 2004-11-22 |
| NZ227117A (en) | 1991-08-27 |
| PT89105B (pt) | 1994-09-30 |
| NO176347B (no) | 1994-12-12 |
| FI89455B (fi) | 1993-06-30 |
| DE3868245D1 (de) | 1992-03-12 |
| KR890007745A (ko) | 1989-07-05 |
| CA1334933C (en) | 1995-03-28 |
| PT89105A (pt) | 1989-11-30 |
| EP0319074A1 (en) | 1989-06-07 |
| FI885506A0 (fi) | 1988-11-28 |
| NO176347C (no) | 1995-03-22 |
| NO885318L (no) | 1989-05-31 |
| DK664488D0 (da) | 1988-11-29 |
| CN1042832A (zh) | 1990-06-13 |
| NO885318D0 (no) | 1988-11-29 |
| ES2047540T3 (es) | 1994-03-01 |
| IE65552B1 (en) | 1995-11-01 |
| IL88529A (en) | 1993-01-31 |
| DK664488A (da) | 1989-05-31 |
| ATE72118T1 (de) | 1992-02-15 |
| EP0319074B1 (en) | 1992-01-29 |
| JPH02211A (ja) | 1990-01-05 |
| CN1031862C (zh) | 1996-05-29 |
| AU611740B2 (en) | 1991-06-20 |
| GR3003872T3 (fi) | 1993-03-16 |
| FI885506L (fi) | 1989-05-31 |
| IE883560L (en) | 1989-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5211958A (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| CA1338553C (en) | Pharmaceutical granulate containing cellulose product | |
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| US5955107A (en) | Pharmaceutical suspension tablet compositions | |
| KR100202154B1 (ko) | 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제 | |
| IE880584L (en) | Pharmaceutical tablet, pharmaceutical granulate and process¹for their preparation | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| FI89455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition | |
| JP2004521890A (ja) | 非吸湿性バルプロ酸ナトリウム組成物の製造方法 | |
| MXPA01001120A (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden ibuprofeno y domperidona. | |
| KR20010072577A (ko) | 레보시멘단과 알긴산을 포함하는 안정한 조성물 | |
| JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
| UA79567C2 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of antithrombolic compound | |
| HK1031325B (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: YAMANAOUCHI EUROPE B.V. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: YAMANAOUCHI EUROPE B.V. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. Free format text: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. |
|
| MA | Patent expired |