NL8400911A - Werkwijze ter bereiding van een farmaceutische toedieningsvorm die tetracycline of doxycyclinezouten bevat. - Google Patents

Description

r .

Λ WERKWIJZE TER BEREIDING VAN EEN FARMACEUTISCHE TOEDIENINGSVORM DIE TETRACYCLINE OF DOXYCYCLINEZOUTEN BEVAT.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische toedieningsvorm, die tetracycline of doxycyclinezouten bevat.

Er zijn diverse geneesmiddelen die een slok-5 darmulcus kunnen veroorzaken doordat de toedieningsvorm de neiging heeft om te blijven kleven in de slokdarm, vooral bij een anatomische afwijking. Er ontstaat dan een plaatselijk hoge concentratie aan geneesmiddel, welke tot een ulcus leidt.

Ter voorkoming wordt vaak aanbevolen het geneesmiddel in iO staande of zittende houding in te nemen met een voldoende hoeveelheid vloeistof. Geneesmiddelen met grote ulcerogene risico's zijn onder andere tetracycline en doxycycline zouten, emepromiumbromide, kaliumchloride, alprenolol, ijzerzouten en diverse analgetica en antiflogistische analgetica.

15 Oplossingen van tetracycline en doxycycline zouten hebben een lage pH waarde en deze zure eigenschap is een belangrijke ulcerogene factor.

Aan de problemen die hiermede verbonden zijn wordt in publikaties en literatuurartikelen aandacht geschonken, 20 onder andere in Current Therapeutic Research 34, 110 (1983), J. Pharm. Sc. 71, 975 (1982) en Ph. Wkbl. 117, 1022 (1982).

Het is gebruikelijk om tetracycline en doxycycline zouten in gelatinecapsulevorm toe te dienen. In verband met de grote risico's van het kleven aan de slokdarmwand werden 25 de laatste jaren diverse pogingen gedaan om slokdarmbeschadiging te voorkomen.

Deze bestaan uit het gebruik van tabletten als toedieningsvorm, hoewel het kleef vermogen ook kan verschillen, 84 0 0 9 1 1 r is - 2 - afhankelijk van de gebruikte hulpstoffen en de afmetingen van het tablet.

Ook granulaat of poeder, dat v<5dr het innemen in water wordt opgelost, wordt als toedieningsvorm toegepast.

5 Ten slotte wordt met name het doxycycline ook wel als base toegediend, welke onoplosbaar is in water.

De uitvinding beoogt nu een werkwijze te verschaffen voor het bereiden van een farmaceutische toedieningsvorm, die tetracycline of doxyclinezouten zouten bevat, 10 welke farmaceutische toedieningsvorm het mogelijk maakt de betreffende werkzame stoffen als geneesmiddel toe te passen zonder dat het gevaar bestaat dat daarbij een slokdarmulcus optreedt.

De betreffende werkwijze heeft het kenmerk dat 15 men in de farmaceutische toedieningsvorm tevens een vaste ba sische stof opneemt.

Indien de vaste toedieningsvorm, hetzij capsule, tablet of dragee, in de slokdarm zou blijven kleven, reageert het tetracycline of doxycycline zout met de basische stof door 20 het toetreden van vocht, waarbij het zure karakter geneutrali seerd wordt en het risico van slokdarmbeschadiging wordt voorkomen.

Zodra het doxycycline, c.q. tetracycline als vrije base in de maag terecht komt, wordt het door het zure 25 milieu weer in de oplosbare vorm omgezet, waardoor de biolo gische beschikbaarheid van het geneesmiddel ongewijzigd blijft.

De drageevorm is als toedieningsvorm te verkiezen boven capsule of tablet, in verband met het minste kleefvermogen in de slokdarm.

30 Bij voorkeur wordt een basische stof gebruikt met een laag molecuulgewicht, waardoor de afmeting van het tablet zo klein mogelijk kan blijven.

Enkele geschikte basische stoffen zijn natrium-waterstofcarbonaat, dikaliumwaterstoffosfaat, dinatriumwaterstof- 84 0 0 9 t f 9 2 - 3 - fosfaat en natriumcitraafc. f

De toepassing van natriumwaterstofcarbonaat levert daarbij het bijkomend voordeel'op, dat het bruisende effect bij de neutralisatie het produkt in een zo fijn mogelijke 5 dispersie houdt.

Hierbij dient echter de fysische scheiding van de droge vormen van de componenten gewarborgd te worden om vroegtijdige interactie, tijdens de bewaring, te voorkomen.

Enkele voorbeelden van een de pH van een 10%'s 10 oplossing van het doxycycline natrium metafosfaat complex met equivalente hoeveelheden basische stoffen zijn: 1. geen toevoeging pH = 2.7 o 2. +natriumwaterstofcarbonaat 5.9 15 3. +dikaliumwaterstoffosfaat 5.1 4. +natrium citraat 5.2 5. +dinatriumwaterstoffosfaat 5.5

Het volgende voorbeeld licht de toevoeging van 20 een basische stof, in het bijzonder van natriumwaterstof carbonaat, nader toe.

VOORBEELD

Een mengsel van 3,0 kg doxycycline natriummeta-25 fosfaatcomplex en 0,9 kg amylum wordt in een zweefbed granulator door middel van een sproeiproces met een oplossing van hydroxy-propylmethylcellulose in ethanol gegranuleerd. Dit granulaat wordt vervolgens gemengd met 0,4 kg natriumwaterstofcarbonaat en het granuleringsproces wordt voortgezet door te besproeien 30 met de ethanolische oplossing van hydroxypropylmethylcellulose.

Het aldus verkregen granulaat wordt gemengd met talk, magnesium-stearaat en colloldaal siliciumdioxide.

Hieruit worden tabletten van 230 mg gecomprimeerd, met een gehalte van 150 mg doxycycline natriummetafosfaat- 84009 1 t - 4 - i * *. -¾ complex equivalent aan 105 mg doxycycline base per tablet.

De tabletten worden vervolgens op bekende wijze gedrageerd, met behulp van een drageersuspensie bestaande uit een suiker oplossing, waaraan een pigment, bijvoorbeeld 5 titaandioxide, is toegevoegd.

84 0 0 9 1 1

Claims (3)

1. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische toedieningsvorm, die tetracycline of doxycycline-zouten bevat, met het kenmerk, dat men in de toedieningsvorm tevens een vaste basische stof opneemt. 5

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een basische stof met een laag molekuulgewicht opneemt. 10

3. Werkwijze volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat men als basische stof natriumwaterstof-carbonaat opneemt. 8400911 (h