UA46012C2 - Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить інгібітор протонного насоса і засіб нестероїдної протизапальної терапії, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії - Google Patents
Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить інгібітор протонного насоса і засіб нестероїдної протизапальної терапії, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії Download PDFInfo
- Publication number
- UA46012C2 UA46012C2 UA97104950A UA97104950A UA46012C2 UA 46012 C2 UA46012 C2 UA 46012C2 UA 97104950 A UA97104950 A UA 97104950A UA 97104950 A UA97104950 A UA 97104950A UA 46012 C2 UA46012 C2 UA 46012C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- granules
- tablet
- proton pump
- nsaids
- pump inhibitor
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 title claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims description 9
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 137
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 134
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 168
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 150
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 38
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 37
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 35
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 26
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 24
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 22
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 15
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 15
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 8
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical group COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 7
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 7
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 abstract description 86
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 3
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 58
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 51
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 37
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 37
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 29
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 29
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 29
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 24
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 24
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 23
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 23
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 23
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 23
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 20
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 17
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 17
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 12
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 7
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010062532 Erosive duodenitis Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000264877 Hippospongia communis Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O[C@]2(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]2OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H]1OS(=O)(=O)O[Al](O)O WXOMTJVVIMOXJL-BOBFKVMVSA-A 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940051879 analgesics and antipyretics salicylic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003218 pyrazolidines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса й один або декілька засобів нестероїдної протизапальної терапії (СНПТ) у вигляді дозованого препарату, у якому інгібітор протонного насоса захищений ентеросолюбільним покриттям. Дозований препарат має форму таблетки з ентеросолюбільним покриттям, капсули або таблетованої лікарської форми зі складною структурою. Лікарським формам зі складною структурою надається найбільша перевага. Новий дозований препарат особливо корисний для лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами СНПТ.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових фармацевтичних препаратів для перорального прийому, призначених для 2 профілактики і лікування порушень діяльності шлунково-кишкового тракту, пов'язаних з прийомом засобів нестероїдної протизапальної терапії - НПЗЗ (МАЮ). Препарати згідно з даним винаходом містять кислоточутливий інгібітор протонного насоса в поєднанні з одним або декількома засобами нестероїдної протизапальної терапії у вигляді нової дозованої лікарської форми, зокрема, таблетованої лікарської форми.
Засоби нестероїдної протизапальної терапії (НПЗЗ), зокрема, ацетилсаліцилова кислота, є лікарськими 70 препаратами, які прописуються і приймаються у світі найбільш часто. Незважаючи на лікувальні переваги НПЗЗ, їхнє застосування часто доводиться обмежувати Через значну ймовірність виникнення побічних ефектів, головним чином, порушень у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту, таких як пептичні виразки і розлад травлення.
Ймовірність утворення виразки шлунка під час лікування НПЗЗ збільшилась у 40 - 50 разів, а ймовірність 12 утворення виразки дванадцятипалої кишки збільшилась у 8 - 10 разів (МсСапйу ОМ. Савігоепіегоіоду 1989; 96:662). Ймовірність виникнення ускладнень, викликаних виразкою, таких як кровотеча і перфорація виразки шлунка, збільшилась у 1,5 - 5 разів (Нажкеу С. ВМ 1990; 300:278). Крім того, симптоми розладу травлення спостерігаються у 30 - 6095 суб'єктів, які проходять курс лікування Нп3З3З (І агкаі ЕМ. АтубСаз 1987; 82:1153).
За свідченням служби охорони здоров'я, у Великобританії на Н пЗЗ3 припадає 2595 випадків шкідливих 20 реакцій, викликаних лікарськими засобами, а в США цей показник дорівнює 2195. Тому існує необхідність у методах лікування, які дозволяють уникнути побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті під дією НПЗЗ.
Спроби змінити структуру НПЗЗ з метою усунення таких побічних ефектів все ще не мають успіху. Найбільш ефективним вирішенням проблеми лікування і профілактики захворювань верхнього відділу шлунково-кишкового сч 25 тракту, що викликаються НПЗЗ, таких як виразки і розлад травлення у суб'єктів, які потребують постійного о лікування НПЗЗ, є прийом НПЗЗ у поєднанні з противиразковими лікарськими засобами, рекомендованими для лікування і/або профілактики побічних ефектів, які викликаються НПЗЗ у шлунково-кишковому тракті, такими як аналоги простагландину, антагоністи Но-рецепторів або інгібітори протонного насоса.
Факторами ризику, які сприяють виникненню побічних ефектів у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту см 30 під дією НПЗЗ, є, наприклад, похилий вік, пептична виразка і/або кровотеча, які були перенесені раніше, ч високі дози НПЗЗ, одночасне лікування стероїдами й антикоагулянтами. Це означає, наприклад, що ослаблені суб'єкти і суб'єкти похилого віку, які страждають від такого серйозного ускладнення, як кровотеча або о перфорація, повинні пройти профілактичний курс лікування у зв'язку з прийомом НПЗ3. (Се)
Засоби нестероїдної протизапальної терапії використовують головним чином для лікування хронічних 35 захворювань, таких як ревматоїдний артрит і остеоартрит, від яких найчастіше страждають старі люди. Подібний З режим лікування особливо важливий для суб'єктів похилого віку і ослаблених суб'єктів, у яких особливо значна ймовірність виникнення небезпечних для життя ускладнень, пов'язаних із лікуванням НПЗЗ, таких як кровотеча або перфорація. Відомо, що 5095 усіх смертей від пептичної виразки припадає на суб'єктів, що приймають НПЗЗ, « дю і 6895 цих суб'єктів є людьми старшими 75 років (Сайога: Неаййп Тгепаз 1986; 18:38). Це підтверджено іншим з дослідженням, яке дає змогу дійти висновку про те, що НПЗЗ спричиняє у першу чергу смерть людей старших 75 с років (Сцевзв. У Сіїп Ерідетіо! 1988; 41:35). Важливість подібного режиму лікування далі підтверджується :з» відкриттям того, що у більшості пептичних виразок, які спричинені прийомом НПЗЗ, відсутні будь-які симптоми до самого моменту їхній виникнення.
Встановлено, що омепразол, який є відомим інгібітором протонного насоса, здатний запобігти ерозії шлунка 1» і дванадцятипалої кишки у здорових добровольців під час лікування ацетилсаліциловою кислотою.
Клінічні дослідження показали, що омепразол дає змогу виліковувати виразки шлунка і дванадцятипалої (о) кишки як у суб'єктів, які постійно приймають НПЗЗ, так і у суб'єктів, які не приймають цей препарат (УУаїап А. о М Епаоїі У Меа 1989; 320:69). Ці результати стали основою для перегляду рекомендацій щодо прописуваних доз омепразолу для лікування виразок шлунка і дванадцятипалої кишки під час прийому НПЗЗ, схвалених службами - 70 охорони здоров'я у Великобританії і Швеції. "з Нещодавно проведені дослідження підтверджують, що омепразол значно знижує ймовірність утворення виразок шлунка, виразок дванадцятипалої кишки, а також розлади травлення у суб'єктів, які постійно приймають
НПЗ.
У європейському патенті Мо 0426479 описуються таблетовані композиції, що містять НПЗЗ, такий як ібупрофен, і засіб, що інгібує утворення кислоти в шлунку, такий як циметидін і т.д. У цих композиціях не
ГФ) передбачений захист активної речовини, якщо інгібітором кислоти у шлунку є кислоточутлива сполука, така як 7 інгібітор протонного насоса.
У пропонованих схемах лікування з використанням і кислоточутливого інгібітору протонного насоса різні активні речовини вводять окремо. Добре відомо, що дотримання хворим режиму і схеми лікування є головним бо чинником досягнення хорошого результату в процесі консервативного лікування. Тому прийом двох або більшої кількості різних таблеток створює певні незручності для суб'єкта, який потребує допомоги, і не дає змоги одержати найбільш оптимальні результати. Даним винаходом передбачаються нові лікарські препарати для перорального прийому, що містять дві або більше різні активні речовини у вигляді однієї дозованої лікарської форми, переважно таблетки. бо Деякі противиразкові препарати, такі як інгібітори протонного насоса, піддаються руйнації і трансформації в кислих і нейтральних середовищах, як вказувалося вище. З погляду стабільності очевидно, що одна з активних речовин, якою є інгібітор протонного насоса, повинна бути захищена від зіткнення з кислим шлунковим соком за допомогою ентеросолюбільного покриття. Описано різні препарати з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітори протонного насоса, див., наприклад, заявку на патент США Мо. 4786505 (АВ Наззіє).
Складно одержати дозовану лікарську форму, що містить достатньо велику кількість активної речовини.
Об'єднання в одному препараті активних речовин із різними фізичними властивостями створює додаткові проблеми. При виготовленні лікарських форм у вигляді таблеток із складною структурою особливі проблеми виникають тоді, коли гранули з ентеросолюбільним покриттям, які містять кислоточутливий інгібітор протонного /о насоса, пресують у таблетки. Якщо ентеросолюбільне покриття не витримує тиску, створюваного у процесі пресування гранул у таблетки, чутлива активна речовина руйнується в результаті зіткнення з кислим шлунковим соком, тобто кислотостійкість ентеросолюбільного шару гранул виявляється недостатньою після пресування таблетки.
Даний винахід стосується дозованих лікарських форм для перорального прийому, тобто таблетованих 7/5 лікарських форм із складною структурою, таблеток з ентеросолюбільним покриттям, багатошарових таблеток або капсул, заповнених декількома фармацевтичне активними речовинами. Активними сполуками переважно є кислоточутливий інгібітор протонного насоса й один або декілька засобів нестероїдної протизапальної терапії, при цьому принаймні інгібітор протонного насоса захищений ентеросолюбільним покриттям. Ці нові лікарські форми спрощують схему лікарського лікування і полегшують дотримання хворим режиму і схеми лікування.
Фіг1 зображує поперечний переріз таблетованої лікарської форми зі складною структурою, що містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з швидкорозпадною гранульованою речовиною, що містить НПЗЗ (2). На таблетку нанесене плівкове покриття (13).
Фіг2 - поперечний переріз таблетованої лікарської форми зі складною структурою, що містить сч кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді циклодекстринового комплексу (3) у гранульованій речовині, що швидко розпадається, (4). На таблетку і) нанесене плівкове покриття (13).
Фіг.3 - поперечний переріз таблетки з двома різними шарами, із яких один шар містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з ексципієнтами (5), с зо. а інший шар містить НПЗЗ (6) у гелеутворюючій матриці із пролонгованою дією. Різні шари відділені один від одного розділювальним шаром (12) і на таблетку нанесене плівкове покриття (13). --
Фіг4 - поперечний переріз таблетованої лікарської форми зі складною структурою, що містить о кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді гранул (7) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з ексципієнтами (5). На таблетку нанесене плівкове ісе)
Зв покриття (13). «Е
Фіг.5 - поперечний переріз таблетки з ентеросолюбільним покриттям, що містить кислоточутливий інгібітор (8) протонного насоса в суміші з одним або декількома НПЗЗ (9) і ексципієнтами (5). На таблетку нанесене ентеросолюбільне покриття (11), а між серцевиною таблетки і ентеросолюбільним шаром міститься розділювальний шар (10). «
Фіг.6 - таблетку, серцевина якої складається з кислоточутливого інгібітору протонного насоса у вигляді з с гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з гранульованою речовиною, що швидко розпадається, (4) і покрита шаром НПЗЗ і гранульованої речовини (2). На таблетку нанесене пігментоване плівкове покриття (13). ;» Метою даного винаходу є створення таблетованої лікарської форми зі складною структурою для перорального прийому, що містить противиразковий засіб, переважно кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, спресований в таблетку з одним їх або декількома НПЗЗ і ексципієнтами. Ентеросолюбільне покриття, яке захищає окремі структурні одиниці кислоточутливого інгібітору протонного насоса, має такі властивості, що пресування вказаних структурних
Ме. одиниць у таблетку не чинить істотного впливу на кислотостійкість окремих структурних одиниць з о ентеросолюбільним покриттям. Крім того, таблетована лікарська форма зі складною структурою забезпечує Хорошу стабільність активних речовин під час тривалого зберігання. - Альтернативно, отримана таблетка складається з різних шарів, із яких один шар містить кислоточутливий
Із інгібітор протонного насоса у вигляді спресованих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, а інший шар містить одне або декілька НПЗЗ.
Нова дозована лікарська форма переважно є таблетованою лікарською формою зі складною структурою, що дв Містить структурні одиниці кислоточутливої речовини з ентеросолюбільним покриттям і іншу гранульовану активну речовину (або декілька активних речовин), яка утворює іншу частину пресованої таблетки, як показано
Ф) на фіг.1. ка Альтернативно, різні активні речовини можуть бути змішані одна з одною і спресовані в звичайну таблетку з ентеросолюбільним покриттям, див. фіг.5, або обидві активні речовини мають форму гранул з бор ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблетовану форму зі складною структурою переважно разом із гранулами інертних ексципієнтів, які швидко розпадаються, як показано на фіг.4.
Іншими можливими варіантами є описані в прикладах лікарські форми зі складною структурою, що містять інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді а) комплексу з метою досягнення кращої біологічної доступності, див. фіг.2, або 5) гелеутворюючої 65 матриці, що дає змогу одержати препарат із пролонгованим вивільненням НПЗЗ, див. фіг.3. Іншим варіантом є лікарська форма зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблетку, на якій нанесений розпиленням окремий шар
НІПЗ33. Цю таблетку покривають пігментованим плівковим покриттям для захисту НПЗЗ, див. фіг.б, тому що деякі
НПЗЗ є світлочутливими і потребують нанесення світлозахисного покриття.
Згідно з іншим варіантом різні активні речовини змішують у сухому стані і заповнюють ними капсулу. В останньому препараті кислоточутливий інгібітор протонного насоса має форму структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, а НПЗЗ має форму гранул або, альтернативно, форму структурних одиниць із зміненим режимом вивільненням, таких як структурні одиниці з ентеросолюбільним покриттям або структурні одиниці з покриттям, що забезпечує регульоване вивільнення. 70 НІИЗЗ можна одержати у вигляді препаратів із негайною дією, відстроченою або пролонгованою дією.
Альтернативно, із складових компонентів може бути отриманий розчинний шипучий препарат. Крім того, оскільки деякі НПЗЗ є світлочутливими речовинами, препарат переважно захищають пігментованим плівковим покриттям, як показано на фіг.б, або за допомогою включення пігменту в одне з покриттів, які наносяться на таблетовану лікарську форму.
Іншою метою даного винаходу є створення подільної лікарської форми, такої як поділювані таблетки.
Ще однією ціллю даного винаходу є створення таблетованої лікарської форми зі складною структурою, яка є подільною і простою у вжитку. Деякі таблетовані лікарські форми зі складною структурою можна диспергувати у слабко кислій водяній рідині і давати суб'єктам із порушеннями ковтання та маленьким дітям. Таку суспензію диспергованих структурних одиниць/гранул відповідного розміру можна використовувати для перорального 2о введення, а також для годування через назогастральний зонд.
Нижче описуються інші активні компоненти, використовувані в лікарських формах згідно з даним винаходом.
Активні речовини
Переважно противиразковим засобом є кислоточутливий інгібітор протонного насоса. Такими інгібіторами протонного насоса є, наприклад, сполуки загальної формули 1: сч о (о)
Нек,-Х-5-Неє,
Що с зо у якій ней позначає - в, К о г
Ки ув М. ге!
І к « -
М "у або 6
Ней позначає - . 2 В, А -23 е М Жов їх 8 або -Щ М о ) 6 - - 70
Ко) щі - - сн - Ні, в або о А іме) 60 Де
М в бензімідазольній частині означає, що один з атомів вуглецю, заміщених Ко-Ко, необов'язково можна замінити атомом азоту без яких-небудь замісників;
Ку, К» і Кз мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, алкіл, алкокси, необов'язково заміщений фтором, алкілтіо, алкоксиалкокси, діалкіламіно, піперидино, морфоліно, галоген, феніл 65 ії фенілалкокси;
ЕК, і К5 мають однакові або різні значення, і їх вибирають із водню, алкілу й аралкілу;
Кв є воднем, галогеном, трифторметилом, алкілом і алкокси;
Ке-Ко мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, алкіл, алкокси, галоген, галогеналкокси, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, оксазоліл, трифторалкіл, або суміжні групи Ка-Ко утворюють кільцеві структури, які можуть бути далі заміщені;
Ко є воднем або утворює алкіленовий ланцюг разом з Кз; і
Кія4 Її Ку» мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, галоген або алкіл, алкільні групи, алкоксильні групи і їх частини, вони можуть бути розгалуженими або прямими С 14-Со ланцюгами або можуть позначати циклічні алкільні групи, такі як циклоалкіл -алкіл. 70 Прикладами інгібіторів протонного насоса формули 1 є: с щі 6) с «- «в) (Се) « - . и? щ» (о) («в) - 70
Ко) іме) 60 б5
І (г;
А ЇЇ її сни-5
Б
ОСН,СЕ, сн,
О о
М Й Ії Л сч в сН.А- 5 - ачзопразол о
Н см «- о
З5 осн, їй
Ф, о ОСНЕ,
ЇЇ М « с- 5 А Пантопразол но с ;» н їх
Ф їй 50 рай шк й з о
Ф, о 59 М сно! ви Парипразол
Ф) 75 М їй 60 н бо
; 9, Її м сн, СН,-- с - Лемінопразол -М о
Ї" Нн сн ях ся, сн, 2 осн, о
Й М - сч 2 ой сн,- 8-Х І ): о сч
Нн «- о
ХО М (Се) о М «І
СН М 8-4 ій «
Н - с з
Нз те М з НА с о Ну / ме о у цу шк Н
Пе) (Ф. по) бо б5
Осн, не с СН. о сна-5- сс
Осн н
Осн, ї5 НС СН о, с І М Зх сно--5-4
М
І н с (8)
Оси, сн с сн, 9 «--
Ф о осн, ром о
М остен «--Ї Омепразол Ге)
Ї « їй « ші с . г» осн, 9 й З СОС, 1 ЩО о М "и
Ф Мм7ссн,-5-ї 2 М св, - 70 Нн
Ко)
Кислоточутливі інгібітори протонного насоса, що входять до складу лікарських форм згідно з даним винаходом, можна використовувати в нейтральній формі або у формі солі лужного металу, такої як, наприклад, вв солі Маг", Са?", Ма", К'" або Іі", переважно солі Му". Крім того, наведені вище сполуки можна використовувати, при бажанні, у вигляді рацемічної суміші, у вигляді чистого енантіомера або солей лужних
Ф, металів окремих енантіомерів. ко Придатні інгібітори протонного насоса розглядаються, наприклад, у заявках на європейський патент
ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287, у заявці Великобританії Мо 2163747 і заявках У/090/06925, во. М091/19711, М/О91/19712, а інші особливо придатні сполуки описуються в заявках УУО95 /01977 і М/094 /27988.
У дозованих лікарських формах згідно з даним винаходом можна використовувати цілий ряд НПЗЗ у сполученні з придатним інгібітором протонного насоса і, необов'язково, із фармацевтичне прийнятними ексципієнтами. Такі НПЗЗ включають, наприклад, похідні пропіонової кислоти, оксиками, похідні оцтової кислоти й ацетаміду, похідні саліцилової кислоти і похідні піразолідину. 65 Крім того, препарат згідно з даним винаходом може містити інші засоби нестероїдної протизапальної терапії, наприклад, НПЗЗ, вибіркові у відношенні циклооксигенази 2, і МО-вивільнюючі НПЗЗ (де Зоідаю Р,
МО-геІеазіпда М5БАЮ:5, А пем/ сіазв ої заїег апійпйаттайогу апаІдезіс апа апіі-ругейс адепів; Те ІМ
Іпіегпайопа! теейпд оп зіде-еПесів ої апійпПаттайогу агоидзв 7 - 9,1995).
У наступних прикладах наведені деякі придатні НПЗЗ: ацетилсаліцилова кислота, індометацин, диклофенак, Піроксикам, теноксикам, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамова кислота, толфенамова кислота, суліндак, дифлунізал, тіапрофенова кислота, похідні подофілотоксину, ацеметацин, ацеклофенак, дроксикам, оксапрозин, флоктафенін, фенілбутазон, проглуметацин, флурбіпрофен, толметин і фенбуфен.
Активні НПЗЗ можна використовувати в стандартній формі або у вигляді солей, гідратів, складних ефірів і 7/0. /7.д. Можна використовувати комбінацію з двох або більшої кількості вищевказаних лікарських засобів. Кращими
НПЗЗ для нової дозованої лікарської форми є диклофенак, ібупрофен, напроксен і піроксикам.
Кращу таблетовану лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса (у вигляді рацемату, солі лужного металу або одного з його окремих енантіомерів) і один або декілька НПЗЗ, можна охарактеризувати в такий спосіб. Окремі структурні одиниці з ентеросолюбільним покриттям (маленькі кульки, /5 транули або пілюлі), що містять інгібітор протонного насоса і, необов'язково, лужний реагент, змішують із
НПЗЗ ї звичайними ексципієнтами для таблеток. НПЗЗ і ексципієнти для таблеток, переважно, мають форму гранульованої речовини. Суху суміш, що складається із структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, гранул НПЗЗ і, необов'язково, ексципієнтів, пресують з одержанням таблетованих лікарських форм із складною структурою. Вираз "окремі структурні одиниці" означає маленькі кульки, гранули або пілюлі, що далі 2о визначаються як гранули кислоточутливого інгібітору протонного насоса.
Процес пресування (ущільнення) із метою одержання таблетованої лікарської форми із складною структурою, не повинен істотно впливати на кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять кислото-чутливий інгібітор протонного насоса. Іншими словами, механічні властивості, такі як пластичність і твердість, а також товщина ентеросолюбільного покриття, повинні відповідати вимогам, запропонованим с фармакопеєю США до виробів з ентеросолюбільним покриттям, відповідно до яких кислотостійкість не повинна зменшуватися більше ніж на 1095 під час пресування гранул у таблетки. і)
Кислотостійкість визначається кількістю інгібітору протонного насоса в таблетках або гранулах після впливу на них штучним шлунковим соком за визначенням фармакопеї США, або 0,1М розчином НСЇІ (водний розчин) у порівнянні відповідно з непідданими впливу таблетками і гранулами. Випробування проводять таким с зо чином. Окремі таблетки або гранули занурюють у штучний шлунковий сік при температурі 37"С. Таблетки швидко розпадаються і вивільняють гранули з ентеросолюбільним покриттям у це середовище. Черездвігодини (87 гранули з ентеросолюбільним покриттям видаляють і аналізують на вміст інгібітору протонного насоса за о допомогою рідинної хроматографії високої роздільної здатності.
Далі описуються інші характерні компоненти, використовувані в дозованих лікарських формах згідно з даним ісе)
Зз5 ВИНАХОДОМ. «г
Речовина серцевини - для гранул і структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям
Речовину серцевини для окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям можна одержати різними способами. Як речовину серцевини, що піддається подальшій обробці, можна використовувати затравні кристали, на які нанесений інгібітор протонного насоса необов'язково в суміші з лужними речовинами. «
Затравні кристали, на які наносять інгібітор протонного насоса, можуть бути нерозчинними у воді з с кристалами, що представляють різні оксиди, целюлози, органічні полімери й інші матеріали, використовувані
Й окремо або у вигляді сумішей, або вони можуть бути водорозчинними кристалами, що представляють різні и?» неорганічні солі, цукри, досконалі кристали та інші матеріали, використовувані окремо або у вигляді сумішей.
Крім того, затравні кристали можуть містити інгібітор протонного насоса у вигляді кристалів, агломератів, спресованих речовин і т.д. Розмір вказаних кристалів не має істотного значення для даного винаходу і може їх змінюватися від приблизно 0,1 до 2мм. Кристали, покриті інгібітором протонного насоса, одержують шляхом нанесення покриття з порошку або розчину/суспензії, наприклад, за допомогою устаткування для нанесення
Ме. покриття розпиленням. о Перед тим, як нанести інгібітор протонного насоса на кристали, його, при бажанні, змішують з іншими
Компонентами. Такими компонентами можуть бути зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини, - наповнювачі, дезінтегратори, лужні добавки або подібне і/або фармацевтичне прийнятні інгредієнти,
Ге використовувані окремо або у вигляді сумішей. Зв'язувальними речовинами є, наприклад, такі полімери, як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, або цукри, крохмалі або інші фармацевтичне прийнятні речовини, що мають когезійні властивості. Придатними в поверхнево-активними речовинами є фармацевтичне прийнятні неіонні або іонні поверхнево-активні речовини, такі як, наприклад, лаурилсульфат натрію. (Ф, Альтернативно, речовину серцевини можна одержати з інгібітору протонного насоса, змішаного з лужними ка речовинами, а потім із прийнятними компонентами. Вказану речовину серцевини можна одержати шляхом екструзії і сфероутворення, комкування або пресування за допомогою відомого технологічного устаткування. бо Речовину серцевини одержують у обсягу від близько 0,1 до 4мм, переважно від 0,1 до 2мм. На отриману речовину серцевини можна далі нанести додаткові інгредієнти, що містять інгібітор протонного насоса, і/або використовувати для подальші обробки.
Інгібітор протонного насоса змішують із фармацевтичними компонентами, щоб одержати необхідні для обігу й обробки властивості і необхідну концентрацію речовини в кінцевому препараті. Можна використовувати такі 65 фармацевтичні компоненти, як наповнювачі, зв'язувальні речовини, змащувачі, дезінтегратори, поверхнево-активні речовини та інші фармацевтично прийнятні добавки.
Крім того, інгібітор протонного насоса може бути змішаний із лужною фармацевтично прийнятною речовиною (або речовинами). Такими речовинами є, але не обмежуються ними, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві й алюмінієві солі фосфорної кислоти, вугільної кислоти, лимонної кислоти або інших прийнятних слабких неорганічних або органічних кислот; копреципітат гідроксиду алюмінію і бікарбонату натрію; речовини, звичайно використовувані в антацидних препаратах, такі як гідроксиди алюмінію, кальцію і магнію; оксид магнію і композиційні речовини, такі як АІ»2Оз: 6МдО . СО» : 12Н50, (МавАІ(ОН) СО»: 4Н20), МООАОз 25105 0 пНоО, або аналогічні сполуки; органічні рН-буферні речовини, такі як тригідроксиметиламінометан, основні амінокислоти і їхні солі або інші подібні фармацевтичне прийнятні рН-буферні речовини. 70 Альтернативно, вищевказану речовину серцевини можна одержати методом сушіння або заморожування розпиленням.
Ентеросолюбільне покриття
Перед тим, як нанести ентеросолюбільне покриття на речовину серцевини у вигляді окремих гранул, ці гранули можна покрити одним або декількома розділювальними шарами, що складаються з фармацевтичних 7/5 ексципієнтів, які необов'язково містять лужні сполуки, такі як рН-буферні сполуки. Такий розділювальний шар відокремлює речовину серцевини від зовнішніх шарів, які є ентеросолюбільним покриттям. Розділювальний шар, що захищає речовину серцевини з інгібітору протонного насоса, повинен бути водорозчинним або швидко розпадатися у воді.
Один або декілька розділювальних шарів можна нанести на речовину серцевини за допомогою методів нанесення покриттів або плівок із застосуванням відповідного устаткування, такого як пристрій для нанесення покриттів, гранулятор для нанесення покриттів або апарат із псевдозрідженим шаром, у якому для нанесення покриттів використовують воду і/або органічні розчинники. Як можливий варіант, один або декілька розділювальних шарів можна нанести на речовину серцевини за допомогою методу нанесення покриття з порошкового матеріалу. Для розділювальних шарів використовують фармацевтичне прийнятні сполуки, такі як, с наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, о натрійкарбоксиметилцелюлоза, водорозчинні солі полімерів для ентеросолюбільних покриттів і подібні, застосовувані окремо або у вигляді сумішей. У розділювальний шар можуть бути включені такі добавки, як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, речовини, що перешкоджають злипанню, і антистатики, такі с
Зо як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк і інші добавки.
Необов'язковий розділювальний шар, який наноситься на речовину серцевини, може мати різну товщину. --
Максимальна товщина розділювального шару звичайно обмежується лише умовами технологічного процесу. о
Розділювальний шар може служити як бар'єр дифузії і бути рН-буферною зоною. рН-буферні властивості розділювального шару можна далі підсилити введенням у нього речовин, що вибираються з групи сполук, ее, 3з5 Звичайно використовуваних в антацидних препаратах, таких як, наприклад, оксид, гідроксид або карбонат « магнію, гідроксид, карбонат або силікат алюмінію або кальцію; композиційні сполуки алюмінію і магнію, такі як, наприклад, АІ2О3 : Мао . СО» . 12Н50, (МовбАІ2(ОН)з6СО»з : 4Н50), Мо9О.АІ20325102-пНьО копреципітат гідроксиду алюмінію і бікарбонату натрію або подібні сполуки; або інші фармацевтично прийнятні рН-буферні « сполуки, такі як, наприклад, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві й алюмінієві солі фосфорних, вугільних, лимонної кислот або інших прийнятних слабких неорганічних або органічних кислот; або прийнятні органічні - с основи, у тому числі основні амінокислоти і їх солі. Можна додати тальк або інші сполуки, щоб збільшити ц товщину шару і, таким чином зробити більш тривким бар'єр дифузії. Необов'язковий розділювальний шар не має "» істотного значення для даного винаходу. Проте, розділювальний шар може покращити хімічну стабільність активної речовини і/або фізичні властивості нової таблетованої лікарської форми зі складною структурою.
Альтернативно, розділювальний шар можна одержати на місці в результаті взаємодії ентеросолюбільного г» полімерного покриття, нанесеного на речовину серцевини, із лужним реагентом у речовині серцевини.
Отриманий у такий спосіб розділювальний шар є водорозчинною сіллю, що утворилася в результаті взаємодії
Ф полімеру, що входить до складу ентеросолюбільного покриття, із лужним реагентом, що знаходиться в місці ав) утворення солі. цу На речовину серцевини або на речовину серцевини з розділювальним шаром, наносять одне або декілька ентеросолюбільних покриттів за допомогою придатного методу нанесення покриття. Речовина з ентеросолюбільного покриття може бути диспергована або розчинена у воді або в прийнятних органічних розчинниках. У якості одного або декількох полімерів для ентеросолюбільного покриття, застосовуваних окремо або в поєднанні, можна використовувати наступні речовини, наприклад, розчини або дисперсії співполімерів метакрилових кислот, ацетофталату целюлози, фталату гідроксипропілметилцелюлози, ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, фталату полівінілацетату, ацетотриметилату целюлози, і) карбоксиметилетилцелюлози, шелаку та інших прийнятних полімерів для ентеросолюбільного покриття. ко Ентеросолюбільні покриття можуть містити фармацевтичне прийнятні пластифікатори, використовувані для одержання необхідних механічних властивостей, таких як пластичність і твердість ентеросолюбільних покриттів. бо Такими пластифікаторами є, але не обмежуються ними, наприклад, триацетин, складні ефіри лимонної кислоти, складні ефіри фталевої кислоти, дибутилсебацат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або інші пластифікатори.
Кількість пластифікатора повинна бути оптимальною для кожної структурної формули ентеросолюбільного покриття в залежності від вибраного полімеру для ентеросолюбільного покриття, вибраного пластифікатора і 65 використовуваної кількості вказаного полімеру, для того щоб механічні властивості, тобто пластичність і твердість ентеросолюбільного покриття, наприклад, виражені у вигляді твердості за Віккерсом, можна було відрегулювати з таким розрахунком, щоб кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям істотно не погіршувалася під час пресування гранул у таблетки. Кількість пластифікатора звичайно становить більше 1Оваг.
Фо від кількості полімеру для ентеросолюбільного покриття, переважно ця кількість дорівнює 15 - 5095 і більш переважно 20 - 50965. Ентеросолюбільне покриття може також містити такі добавки, як диспергатори, барвники, пігменти, полімери, наприклад, полі(етилакрилат, метилметакрилат), речовини, що перешкоджають злипанню, і протиспінювачі. Для збільшення товщини плівки і зменшення дифузії кислого шлункового соку в кислоточутливу речовину можуть бути додані інші сполуки. Щоб захистити кислоточутливу речовину, зокрема, інгібітор протонного насоса, і одержати прийнятну кислотостійкість лікарської форми відповідно до даного винаходу, 7/0 Товщина ентеросолюбільного покриття повинна дорівнювати, принаймні, близько їОмкм, переважно більше 20мкм. Максимальна товщина нанесеного ентеросолюбільного покриття звичайно обмежується лише умовами технологічного процесу і необхідним профілем розчинення.
Ентеросолюбільне покриття можна також використовувати для нанесення шару НПЗЗ. Альтернативно, ентеросолюбільне покриття, описане вище, можна також використовувати як ентеросолюбільне покриття для звичайних таблеток, що містять композицію з інгібітору протонного насоса й одного або декількох НПЗЗ, причому серцевина таблетки може бути також покрита одним із вищеописаних розділювальних шарів, що дозволяє відокремити серцевину таблетки від ентеросолюбільного покриття.
Захисне покриття
На гранули з ентеросолюбільним покриттям можна додатково нанести одне або декілька захисних покриттів. 2о Захисне покриття повинно бути водорозчинним або швидко розпадатися у воді. Захисне покриття може бути нанесене на гранули з ентеросолюбільним покриттям за допомогою методів нанесення покриттів або плівок на відповідному устаткуванні, такому як пристрій для нанесення покриттів, гранулятор для нанесення покриттів або апарат із псевдозрідженим шаром, у якому для нанесення покриттів або плівок використовують воду і/або органічні розчинники. Речовини для захисних покриттів вибирають із фармацевтично прийнятних сполук, таких с як, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, о гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропіл метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та інші, використовувані окремо або у вигляді сумішей. Захисне покриття може також містити такі добавки, як пластифікатори, барвники, пігменти, наповнювачі, речовини, що перешкоджають злипанню, антистатики, такі як, наприклад, стеарат магнію, діоксид титану, тальк та інші добавки. Вказане с зо захисне покриття може далі перешкоджати можливій агломерації гранул з ентеросолюбільним покриттям, воно може захищати ентеросолюбільне покриття від розтріскування під час пресування і покращувати процес - таблетування. Максимальна товщина нанесеного захисного покриття звичайно обмежується лише умовами о технологічного процесу і необхідним профілем розчинення. Захисне покриття можна також використовувати як плівкове покриття таблетки. ісе)
Одержання засобу нестероїдної протизапальної терапії (НПЗЗ) «Е
Активна речовина, що є одним або декількома засобами нестероїдної протизапальної терапії (НПЗ3), змішують у сухому стані з інертними ексципієнтами, при цьому один або декілька наповнювачів можливо є дезінтегратором. Отриману суміш змочують гранулюючою рідиною і перемішують. Мокру масу сушать переважно до втрати при сушінні менше Зваг. 9о. «
Після цього суху масу подрібнюють з одержанням гранул необхідного розміру, зокрема, менше 4мм і з с переважно менше 1мм. Прийнятними інертними ексципієнтами для гранульованого НПЗЗ є, наприклад, гліколят натрієвого крохмалю, кукурудзяний крохмаль, зшитий полівінілпіролідон, низькомолекулярна заміщена ;» гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, маніт і безводний колоїдний діоксид кремнію (АегозвіФ) і тому подібні. Суху суміш, що містить НПЗЗ, змішують із прийнятною гранулюючою рідиною, що може містити,
Наприклад, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлозу |, їх необов'язково змочуючі речовини, такі як лаурил-сульфат натрію, розчинений у дистильованій воді, прийнятному спирті або їхній суміші. ме) У деяких випадках можна вдатися до механічної обробки, щоб одержати комплекс між НПЗЗ і комплексним о піноутворювачем, таким як бета-гідроксипропіл-диклодекстрин, подібним тому, що описується в наведеному бр нижче прикладі 3. Відомо, що циклодекстринові комплекси НПЗЗ збільшують біологічну доступність НПЗЗ, див., - наприклад. Огид Оему. Іпа Рпагт. 19 (7), 843-852, (1993).
Ге Крім того, НПЗЗ може бути змішаний під час грануляції з гелеутворювачем, таким як гідрофільний полімер.
Прийнятними гелеутворюючими гідрофільними полімерами є, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, поліоксиетилен (поліетиленгліколь), гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза і ксантан. Гранули можуть дв також містити буферні речовини. Див., наприклад, наведений нижче приклад 4. Деякі НПЗЗ викликають подразнення слизової оболонки шлунка, тому на них краще наносити захисне ентеросолюбільне покриття й (Ф, одержувати у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям. ка Таблетки зі складною структурою
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять інгібітор протонного насоса, змішують із гранулами, що бо Містять НПЗЗ, ії ексципієнтами для таблеток. З цієї суміші пресують таблетовану лікарську форму зі складною структурою. На пресовану таблетку можна нанести плівкове покриття, щоб зробити поверхню таблетки гладкою і збільшити її стабільність під час упаковування і транспортування. Таке плівкове покриття таблетки може далі містити такі добавки, як речовини, що перешкоджають злипанню, барвники і пігменти або інші добавки, що надають таблетці привабливого зовнішнього вигляду і які захищають від світла світлочутливі компоненти. 65 Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають захисне покриття або без нього, і гранули НПЗЗ змішують із такими ексципієнтами для таблетки, як наповнювачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори,
змащувачі та інші фармацевтичне прийнятні добавки, і пресують у таблетки. Прийнятними змащувачами в процесі таблетування є, наприклад, стеарилфумарат натрію, стеарат магнію і тальк.
Альтернативно, НПЗЗ можна змішувати в сухому стані з гранулами з ентеросолюбільним покриттям, що містять інгібітор протонного насоса, можливо разом з інертними ексципієнтами, і пресувати в таблетки (пряме пресування), або з різних активних речовин можна сформувати окремі шари, причому НПЗЗ може входити до складу шару з регульованим вивільненням.
Крім того, як НПЗЗ, так і інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям можна змішувати з інертними ексципієнтами і пресувати в таблетку. На пресовану таблетку можна нанести 7/0 плівкове покриття, щоб надати їй привабливого вигляду.
Як інший можливий варіант, на таблетовану лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса, можна нанести покриття розпиленням із суспензії або розчину, що містить НПЗ33.. На отриману таблетку потім наносять пігментоване плівкове покриття.
Доля гранул з ентеросолюбільним покриттям становить менше 75ваг. 90 від загальної маси таблетки, /5 переважно менше 60905. Збільшуючи в лікарській формі зі складною структурою кількість гранул, що містять
НІПЗ33, у ній можна зменшити долю гранул з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса. Обираючи для препарату відповідно до даного винаходу маленькі гранули з ентеросолюбільним покриттям, можна збільшити кількість гранул у кожній таблетці, що, у свою чергу, дозволяє ділити таблетку зі збереженням точності дозування. 20 Таким чином, таблетка зі складною структурою, якій надається перевага, складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять одну активну речовину у вигляді кислоточутливого |інгібітору протонного насоса, необов'язково, у суміші з одним або декількома лужними реагентами, що спресовані в таблетку разом із гранулами, що містять НПЗЗ, і необов'язково, ексципієнтами для таблеток. До інгібітору протонного насоса необов'язково додавати лужний реагент, але така речовина може ще більше збільшити с 25 стабільність інгібітору протонного насоса, до того ж деякі лужні реагенти можуть взаємодіяти на місці з речовиною ентеросолюбільного покриття, створюючи розділювальний шар. Ентеросолюбільне покриття і) перешкоджає розчиненню гранул лікарської форми в кислих середовищах, але дозволяє їм розпадатися/розчинятися в майже нейтральних і лужних середовищах, таких як, наприклад, рідини, що присутні у проксимальному відділенні тонкої кишки, де бажаним є розчинення інгібітору протонного насоса. НПЗЗ може с зо Вивільнятися у шлунку. На гранули з ентеросолюбільним покриттям може бути далі нанесене захисне покриття перед тим, як вони будуть спресовані в таблетку, при цьому вони можуть мати один або декілька - розділювальних шарів між речовиною серцевини й ентеросолюбільним покриттям. о
Спосіб одержання
Додатковим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання лікарської форми. Після одержання гранул ісе) зв Методом розпилення інгібітору протонного насоса на затравні кристали або шляхом екструзії і сфероутворення «Е або грануляції, наприклад, шляхом ротаційної грануляції однорідних гранул, на ці гранули спочатку, необов'язково, наносять розділювальний шар, а потім ентеросолюбільне покриття, або розділювальний шар формують на місці в результаті взаємодії між лужною речовиною серцевини і речовиною ентеросолюбільного покриття. Покриття наносять так, як описано вище, і в прикладах, що наводяться далі. Спосіб одержання гранул, « 40 що містять НПЗЗ, і гранул НПЗЗ з ентеросолюбільним покриттям також описаний вище і у прикладах. Методи з с одержання фармацевтичних препаратів переважно мають повністю здійснюватися на водяній основі.
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що мають захисне покриття або без нього, змішують із попередньо ;» отриманими гранулами НПЗЗ, ексципієнтами та іншими фармацевтичне прийнятними добавками і пресують у таблетки. Альтернативно, різні активні речовини у вигляді порошків можна змішувати в сухому стані до 45 однорідного стану з ексципієнтами для таблеток, змочувати і пресувати в звичайні таблетки до нанесення їх необов'язкового розділювального шару й ентеросолюбільного покриття. НПЗЗ можна також ввести в покриття, яке наноситься на лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса, або НПЗЗ і
Ме, інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям змішують з інертними о ексципієнтами для таблеток і пресують у таблетовану лікарську форму зі складною структурою. 50 З різних активних речовин можна також сформувати два окремих шари, із яких один шар, що містить НПЗЗ, - може бути препаратом із регульованим вивільненням. Як інший, можливий варіант кислоточутливий інгібітор
Із протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям може бути введений у капсулу разом із
НПЗЗ у вигляді гранул або гранул з ентеросолюбільним покриттям, при бажанні, у суміші з Фбармацевтичними ексципієнтами. 5Б Застосування препарату
Лікарські форми відповідно до даного винаходу особливо ефективні для лікування побічних ефектів, що
Ф) викликаються НПЗЗ у шлунково-кишковому тракті, і які звичайно виникають при постійному прийомі засобів ка нестероїдної протизапальної терапії. Нові лікарські форми приймають один або декілька разів у день, переважно один або два рази на день. Звичайна добова доза активних речовин може бути різною в залежності від таких бо факторів, як індивідуальні потреби суб'єктів, які потребують допомоги, режим прийому і характер захворювання.
Як правило, кожна лікарська форма містить 0,1 - 20Омг інгібітору протонного насоса і 0,1 - 1000мг НПЗ33. Кожна лікарська форма переважно містить 10 - 8Омг інгібітору протонного насоса і 10 - 8В00мг НПЗЗ, більш переважно - 40мг інгібітору протонного насоса і 10 - 500мг НПЗЗ. Особливо надається перевага препаратам, які містять, наприклад, 1Омг омепразолу і 5Омг диклофенаку, 1Омг омепразолу і 250мг напроксену, 1Омг омепразолу 65 і 1омг піроксикаму або 1Омг омепразолу і 400мг ібупрофену.
Таблетований препарат із складною структурою можна також диспергувати у воді із слабко-кислим показником рН перед пероральним прийомом або вводити через назогастральний зонд.
Даний винахід більш докладно ілюструється наступними прикладами.
Приклади
Приклад 1
Таблетована лікарська форма із складною структурою, яка швидко розпадається і містить магній-омепразол і ібупрофен.
Речовина серцевини
Магній-омепразол 12,0Окг то Досконалі кристали 12,00кг
Гідроксипропілметилцелюлоза - 1,8кг
Дистильована вода 35,Акг
Розділювальний шар
Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 23,5Окг
Гідроксипропілцелюлоза 2,35кг
Тальк 4,0Зкг
Стеарат магнію 0,З4кг
Дистильована вода 48,00кг
Ентеросолюбільне покриття
Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 29,0Окг с
Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 38,7Окг г)
Триетилцитрат 3,48кг
Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,58кг
Полісорбат 80. О,Обкг
Дистильована вода 22,68кг с «-
Захисне покриття «в)
Гранули з ентеросолюбільним покриттям (відповідно до вищевказаного) 44,7кг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0,58кг і-й 3Б Стеарат магнію 0,017кг чІ
Дистильована вода 11,6бкг
Таблетки « мг /таблетка шщ с Гранули з захисним покриттям, що містять омепразол 47,85
Ібупрофен 400 ; т Мікрокристалічна целюлоза 273,6
Зшитий полівінілпіролідон 100,4
Полівінілпіролідон К-25 33,3 т» Лаурилсульфат натрію 26,7
Дистильована вода 297
Фо Стеарилфумарат натрію 4,0 («в)
Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять - розпиленням на інертні досконалі кристали з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину.
ГІ На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять розпиленням на гранули (із нанесеним розділювальним шаром) в апараті з псевдозрідженим шаром. В апараті такого ж типу на гранули з ентеросолюбільним покриттям наносять покриття із суспензії (Ф. гідроксипропілметилцелюлози і стеарату магнію. Отримані гранули сортують просіюванням. ко Гранулюючу рідину для таблеток одержують, розчиняючи 26,7 частин лаурилсульфату натрію і 33,3 частини полівінілпіролідону К-25 у 267 частинах дистильованої води. 400 частин ібупрофену, 226 частин во мікрокристалічної целюлози і 10,4 частини зшитого полівінілліролідону змішують у сухому стані. До порошкоподібної суміші добавляють гранулюючу рідину і отриману масу змішують у мокрому стані. Додають 30 частин води до необхідної кількості.
Мокру масу сушать у печі при температурі 602 протягом приблизно 6 годин. Сухі гранули подрібнюють так, щоб вони проходили через сито з комірками розміром 0О,вмм. 65 Гранули омепразолу з ентеросолюбільним покриттям, подрібнені гранули ібупрофену, 47,6 частин мікрокристалічної целюлози, 4,0 частини стеарилфумарату натрію і 90 частин зшитого полівінілпіролідону змішують і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 15 мм пуансонами. Твердість таблеток масою 88бмг, виміряна в апараті Шленігера, становить від 5,3 до 5,9КкП. Час розпаду, який визначається в штучному шлунковому соку (фармакопея США, без ферментів), дорівнює 49 - 52 сек (п - 2).
Приклад 2
Таблетована лікарська форма зі складною структурою, яка швидко розпадається і містить магнієву сіль
З-омепразолу і напроксен
Речовина серцевини 70 Магнієва сіль з-омепразолу 120г
Досконалі кристали 150г
Полісорбат 80 2,Аг
Гідроксипропілметилцелюлоза 18г
Дистильована вода 562г й У
Розділювальний шар
Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного). 200г
Гідроксипропілцелюлоза /Зог
Тальк 51,Аг
Стеарат магнію 4,3г
Дистильована вода бООг
Ентеросолюбільне покриття с
Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 250г Ге)
Співполімер метакрилових кислот, 3095 суспензія 333,7г
Триетилцитрат Зог
Моно- і дигліцериди (МЕ) 5,0г
Полісорбат 80 (- Твін 80). 0О,5г с
Дистильована вода 195,8г «--
Захисне покриття
Гранули з ентеросолюбільним покриттям /-371г о
Натрійкарбоксилметилцелюлоза -5,0г (се)
Дистильована вода 191г «
Таблетки мг /таблетка «
Гранули з захисним покриттям, що містять магнієву сіль З-омепразолу 55
Напроксен 250 - с Мікрокристалічна целюлоза 150 п Гідроксипропілцелюлоза, низькомолекулярна заміщена 40 " » Полівінілпіролідон К-90 50
Дистильована вода 250 т» Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магнієву сіль З-омепразолу наносять
ФУ розпиленням на інертні кристали цукру (досконалі кристали) з водяної суспензії що містить розчинену зв'язувальну речовину і полісорбат 80. («в) На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із шу 20 розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять що) розпиленням на гранули (із розділювальним шаром) в апараті з псевдозрідженим шаром. У апараті подібного типу на гранули з ентеросолюбільним покриттям наносять розчин натрійкарбоксиметилцелюлози. Гранули з захисним покриттям сортують просіюванням. 5 частин полівінілпіролідону К-90 розчиняють у 150 частинах дистильованої води з одержанням гранулюючої о рідини. Напроксен, мікрокристалічну целюлозу і низькомолекулярну заміщену гідроксипропілцделюлозу змішують у сухому стані. До порошкоподібної суміші добавляють гранулюючу рідину й отриману масу перемішують у ко мокрому стані. Додають 100 частин води до необхідної кількості.
Мокру масу сушать у печі при температурі 60"С протягом приблизно 5 - 6 годин. Сухі гранули подрібнюють бо так, щоб вони проходили через сито з комірками розміром 1,Омм.
Гранули з ентеросолюбільним покриттям змішують із подрібненими гранулами і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 18 х 8,5мм пуансонами. Середня твердість таблеток масою 50Омг, виміряна (уздовж найбільшої осі) в апараті Шленігера, дорівнює 9,4кП. Час розпаду, який визначається в дистильованій воді при температурі 37"С, дорівнює 15 - 30 секунд (п - 2). 65 Приклад З
Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить пантопразол і піроксикам-р-гідроксипропілциклодекстрин.
Речовина серцевини
Пантопразол 100г
Досконалі кристали 200г
Гідроксипропілметилцелюлоза (І Е) 25г
Дистильована вода 607г 70 Розділювальний шар
Речовина серцевини (у відповідності до вищевказаного). 200г
Гідроксипропілцелюлоза (І Е) 20г
Тальк 34,3г
Стеарат магнію 2,9г
Дистильована вода 400г
Ентеросолюбільне покриття
Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 200г
Співполімер метакрилових кислот, 3095 суспензія /З3З3Зг
Триетилцитрат Зог
Моно- і дигліцериди (МЕ) 5,0г
Полісорбат 80. 0О,5г
Дистильована вода 281,5г с о
Таблетки мг /таблетка
Гранули, що містять пантопразол 133 сем
Піроксикам 20 «- дД- Гідроксипропілциклодекстрин, (9095) 72
Мікрокристалічна целюлоза 216 (ав)
Зшитий полівінілпіролідон 36,8 Ге)
Дистильована вода -2 3о Стеарилфумарат натрію 3,9 -
Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Пантопразол наносять розпиленням на інертні кристали цукру (досконалі кристали) із водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину. «
На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що т с складається із співполімера метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилхцитрату і полісорбату, "» наносять розпиленням на гранули (із розділювальним шаром) в апараті з псевдозрідженим шаром. Гранули " сортують просіюванням.
Піроксикам додають до р-гідроксипропілциклодекстрину під час механічної обробки і змочування водою.
Отриману масу сушать у сушильній печі при температурі 50"С, а потім подрібнюють так, щоб вона проходила ве через сито з комірками розміром 0,8мм. б Піроксикам- р-гідроксипропілциклодекстрин, мікрокристалічну целюлозу, зшитий полівінілпіролідон. і стеарилфумарат натрію змішують у сухому стані, після чого цю суміш змішують із гранулами пантопразолу. ші Таблетки пресують у таблетковій машині з 18 х 8,5мм пуансонами. Середня твердість таблеток масою 577мгГ, -о 70 виміряна в апараті Шленігера уздовж найбільшої осі, дорівнює 16,7КП, причому вона може змінюватися від 14,8 до 18,7КП. Час розпаду, який визначається у воді, дорівнює приблизно 4 хвилини. їз Таблетки покривають пігментованою дисперсією так само, як у прикладі 7.
Приклад 4
Двошарова таблетована лікарська форма, у якої один шар є частиною, що швидко розпадається, і містить 22 20мг ланзопразолу у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, а інший шар має пролонговану дію і
Ф! виконаний у вигляді матриці гідрофільного гелю, що містить 250мг напроксену.
Гранули ланзопразолу з ентеросолюбільним покриттям о Речовина серцевини бо Ланзопразол 400г
Досконалі кристали 400г
Гідроксипропілметилцелюлоза (ГЕ) 80г
Лаурилсульфат натрію Зг
Дистильована вода 136б0г б5
Проміжне покриття
Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 100г
Гідроксипропілметилцелюлоза - У9г
Поліетиленгліколь 6000 1г
Тальк 18г
Етанол, 9595 250Гг
Дистильована вода 250г /0 Ентеросолюбільне покриття
Гранули з проміжним покриттям (відповідно до вищевказаного) 100г
Фталат гідроксипропілметилцелюлози 39,9г
Ацетилтрибутилцитрат 8г
Цетанол 21г
Етанол, 9595 162г
Ацетон 378г
Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Ланзопразол наносять розпиленням на інертні досконалі кристали з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину і змочувальну речовину.
На отриману речовину серцевини в спеціально оснащеному апараті з псевдозрідженим шаром Бюрстера наносять проміжне покриття з тальку, суспендованого в розчині гідроксипропілметилцелюлози і поліетиленгліколю. Поліетиленгліколь виконує також функцію пластифікатора гідроксипропілметилцелюлози.
Ентеросолюбільне покриття наносять в аналогічному апараті з розчину речовин, що утворюють с ентеросолюбільний шар, в органічних розчинниках. Ге)
Таблетки мг/таблетка
Гранули, що містять ланзопразол 94 с
Мікрокристалічна целюлоза 181,8 «--
Зшитий полівінілпіролідон 18,2
Напроксен 250 о
Поліоксиетилен (молекулярна маса приблизно дорівнює 4000000) 200 (се)
Алюмосилікат натрію БО 325 І -аргінін 190 в
Етанол, 9595 (у відношенні ваги до об'єму), приблизно 280
Напроксен, поліокс МУЗК 30189), І -аргінін і алюмосилікат натрію змішують у сухому стані. До порошкоподібної « суміші добавляють гранулюючу рідину й етанол, після чого отриману масу перемішують у мокрому стані. Мокру масу сушать у печі при температурі 607С протягом приблизно 8 годин. Сухі гранули подрібнюють так, щоб вони в) с проходили через сито з комірками розміром 1,Омм. "» У процесі виготовлення таблеток спочатку попередньо пресують 69Омг гранул, що містять напроксен, після " чого на верхню поверхню цього шару наносять із розрахунку на одну таблетку 281мг суміші, що містить 81мг гранул ланзопразолу, 181,8мг мікрокристалічної целюлози і 18,2мг зшитого полівінілпіролідону. Цю речовину потім пресують у таблетковій машині Діафа з 9 х 20мм пуансонами з одержанням двошарових таблеток. ве Твердість таблетки, виміряна в апараті Шленігера уздовж найбільшої осі, дорівнює приблизно 14кП. б Розчинність напроксену випробовували у фосфатному буфері з рН 6,8. Отримано такі результати: о з ю їз
Приклад 5
Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить магній-омепразол і о піроксикам. іме) Речовина серцевини (омепразол) 60 Магній-омепразол 5,00кг
Досконалі кристали 10,0Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0,75кг
Дистильована вода 19,65кг 65 Розділювальний шар (омепразол)
Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 14,бОкг
Гідроксипропілцелюлоза 1,46кг
Тальк 2,5кг
Стеарат магнію. 0,21кг
Дистильована вода 29,2кг
Ентеросолюбільне покриття (омепразол)
Гранули з розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 9,ООкг то Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 15,00кг
Триетилцитрат 1,35кг
Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,22кг
Полісорбат 80. 0,02кг
Дистильована вода 8,8кКг
Захисне покриття (омепразол)
Гранули з ентеросолюбільним покриттям 9,Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0,18кг
Стеарат магнію 0,005кг
Дистильована вода З,бкг
Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять розпиленням на інертні кристали цукру (досконалі кристали) із водяної суспензії, що містить розчинену с зв'язувальну речовину. о
На отриману речовину серцевини в апараті з псевдозрідженим шаром наносять розділювальний шар із розчину гідроксипропілделюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять розпиленням на гранули з проміжним покриттям в апараті з псевдозрідженим шаром. В апараті такого ж типу на с гранули з ентеросолюбільним покриттям наносять покриття із суспензії гідроксипропілметилцелюлози і стеарату «- магнію. Гранули з захисним покриттям сортують просіюванням.
Речовина серцевини (піроксикам) о
Піроксикам, дуже тонко подрібнений З5г шо
Кристали цукру 100г «І
Гідроксипропілметилцелюлоза, б сантипуаз 25г
Дистильована вода 250г
Етанол 9995 (у відношенні ваги до об'єму) 250г «
Гранули піроксикаму (відповідно до вищевказаного) 100г - с На гранули піроксикаму наносять покриття із суспензії наступного складу з одержанням продукту, що містить а 16Змг/г активної речовини: а
Ацетосукцинат гідроксипропілметилцелюлози (І Е) 14,38 частин
Триетилцитрат 2,87 частин с» Лаурилсульфат натрію 0,43 частин
Тальк 4,32 частин б Дистильована вода 183,3 частин («в)
Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Дуже тонко подрібнений піроксикам - наносять розпиленням на інертні досконалі кристали з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну з речовину.
Ентеросолюбільне покриття, що складається з ацетосукцинату гідроксипропілметилцелюлози, триетилцитрату, лаурилсульфату натрію і тальку, наносять розпиленням на гранули піроксикаму в апараті з псевдозрідженим шаром. о Таблетки (на 1000 штук) ко Гранули, що містять омепразол 95,7г
Гранули, що містять піроксикам 122,7г 60 Мікрокристалічна целюлоза /-240г
Зшитий полівінілпіролідон 20г
Гідроксипропілцелюлоза, низькомолекулярна заміщена дог
Стеарилфумарат натрію -4,6г в5 Ентеросолюбільне покриття (піроксикам)
Мікрокристалічну целюлозу, низькомолекулярну заміщену гідроксипропілделюлозу і зшитий полівініллпліролідон змішують до однорідного стану. Після цього змішують гранули з ентеросолюбільним покриттям двох типів. Потім додають стеарилфумарат натрію, використовуваний у якості змащувача, і цю суміш пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 8,5 х 1бмм пуансонами. Твердість таблеток масою 52Змг, виміряна в апараті Шленігера, становить від 8 до 9кП. Час розпаду, визначеним у воді при температурі
З37"С, дорівнює менше 1 хвилини.
На ці таблетки наносять покриття з пігментованої дисперсії так само, як у прикладі 7.
Приклад 6
Швидкорозпадна таблетка з ентеросолюбільним покриттям, що містить магній-омепразол і диклофенак. 70 Таблетки (на 2000 штук)
Магній-омепразол (відповідає 20мг омепразолу) 45,0г
Натрій-диклофенак (відповідає 20мг диклофенаку) 43,2г
Мікрокристалічна целюлоза 110г
Зшитий полівінілпіролідон БОГ
Гідроксипропілцелюлоза, низькомолекулярна заміщена Бог
Стеарилфумарат натрію 8,6г
Дистильована вода, приблизно 170г
Омепразол, диклофенак, мікрокристалічну целюлозу, низькомолекулярну заміщену гідроксипропілцелюлозу,
ЗОог зшитого полівінілпіролідону і 5,б6г стеарилфумарату натрію змішують і, продовжуючи перемішувати, додають воду. Гранульовану речовину сушать у сушильній печі при температурі 602 протягом приблизно 1,5 годин. Суху гранульовану речовину подрібнюють так, щоб вона проходила через сито з комірками розміром 1,0мм.
Подрібнені гранули змішують із 20г зшитого полівінілпіролідону і З, О0г стеарилфумарату натрію. З цієї сч суміші пресують таблетки масою 153мг за допомогою таблеткової машини з 7мм пуансонами. Середня твердість таблетки дорівнює 74кКП (п - 6). Час розпаду у воді при температурі 37"С дорівнює 1 хвилина 20 секунд (п - 1). (о)
У спеціально оснащеному апараті з.псевдозріджхеним шаром Вюрстера на таблетки наносять розділювальний шар, що складається з гідроксипропілметилцелюлози і тальку.
Нанесення розділювального шару с
Таблетки 7мм 100,1 ч-
Дисперсія для нанесення покриття: о (Се)
Гідроксипропілметилцелюлоза, б сантипуаз 5,5г
З5 Тальк 1,15 «І
ЕГОН 9955 (у відношенні ваги до об'єму) 46,7г
Дистильована вода 46,7г
На отримані таблетки з покриттям далі наносять ентеросолюбільне покриття в аналогічному апараті. ч
Нанесення ентеросолюбільного покриття - - Таблетки з розділювальним шаром 100г и?
Дисперсія для нанесення покриття: нище ! . ї» Співполімер метакрилових кислот, 3095 суспензія 26,4г (7,92г сухої речовини)
Поліетиленгліколь 400 0,9 (22) Діоксид титану 0,в3г о Оксид заліза, червонувато-коричневий 0,28г а 50 Дистильована вода ОП ББ1г
Кз На стадії нанесення ентеросолюбільного покриття маса таблетки збільшується приблизно на 11мг/гтаблетку, що відповідає приблизно 795 маси завантажених таблеток.
Пігменти, що входять до складу ентеросолюбільного покриття, захищають активні речовини від впливу світла.
Приклад 7
ГФ) Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що складається з
ГФ магній-омепразолу, внутрішнього покриття, що містить натрій-диклофенак, і захисного пігментованого покриття, що захищає активні речовини від впливу світла.
Гранули магній-омепразолу з ентеросолюбільним покриттям відповідно до прикладу 5. бо Таблетки мг /таблетка
Гранули, що містять омепразол 83,3
Мікрокристалічна целюлоза 181,4 бо Зшитий полівінілпіролідон 3,7
Стеарилфумарат натрію 04
Гранули одержують так само, як у прикладі 5.
Мікрокристалічну целюлозу, зшитий полівінілпіролідон і гранули, що містять омепразол, змішують у сухому стані. Потім до одержаної суміші добавляють стеарилфумарат натрію.
Цю суміш пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з Умм пуансонами. Твердість таблеток масою 269мг, виміряна в апараті Шленігера, становить від 8 до УкКП.
На таблетки наносять покриття в псевдозрідженому шарі з наведеного нижче розчину, доки середня маса /0 таблетки не прирівнюється 298мг.
Натрій-диклофенак 20,0 ваг.частин
Гідроксипропілметилцелюлоза, б сантипуаз 11,4 ваг.частин
Етанол, 9995 (у відношенні ваги до об'єму) 113,6 ваг.частин
Дистильована вода 113,6 ваг-частин
На останній стадії на ці таблетки наносять покриття з пігментованої суспензії в тому ж апараті. Суспензія для нанесення покриття має такий склад:
Гідроксипропілметилцелюлоза, 6 сантипуаз 10,0 ваг.частин
Поліетиленгліколь, молекулярна маса 6000 2,5 ваг.частини
ТіО» 1,83 ваг. частин
Оксид заліза, жовтий 0,40 ваг. частин
Етанол, 9995 (у відношенні ваги до об'єму) 85 ваг.частин
Дистильована вода 85 ваг.частин с о
Середня маса отриманої таблетки дорівнює ЗОЗмг. Час розпаду, що визначався у воді при температурі 37"С, становить менше 4 хвилин (п - 4).
Приклад 8
Капсульований препарат, що містить магній-омепразол і піроксикам. с
Капсули «-
Гранули омепразолу з ентеросолюбільним покриттям (спосіб одержання П і композиція відповідно до прикладу 5) 95,7мг/капсулу (ав)
Гранули піроксикаму з ентеросолюбільним покриттям (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 5) 1 22,7мг/капсулу «о
Отриманими гранулами заповнюють тверді желатинові капсули, розмір З. Перш, ніж заповнити капсули «фФ гранулами, до них, необов'язково, додають невелику кількість змащувача. Кількість омепразолу в кожній капсулі становить приблизно 2Омг, а кількість піроксикаму становить приблизно 2Омг.
Приклад 9 «
Капсульований препарат, що містить магнієву сіль З-омепразолу і напроксен.
Капсули - с Гранули з ентеросолюбільним покриттям (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 2) 55,2мг/капсулу ; » Гранульований напроксен (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 2) 445мг/капсулу 415 Отриманими гранулами і гранулами з ентеросолюбільним покриттям заповнюють тверді желатинові капсули, їз розмір 00. Перед тим, як заповнити капсули гранулами, до них необов'язково додають невелику кількість змащувача. Кількість 5-омепразолу в кожній капсулі становить приблизно 10Омг, а кількість напроксену становить (о) приблизно 25Омг. о Приклад 10
Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить магній-омепразол і -й натрій-диклофенак.
Кз Речовина серцевини
Магній-омепразол Бкг
Сферичні кристали цукру ТОкг 59 Гідроксипропілметилцелюлоза 0,75кг
ГФ) Дистильована вода 19,7кг о Розділювальний шар 60 Речовина серцевини 10,2кг
Гідроксипропілцелюлоза 1,02кг
Тальк 1,75кг
Стеарат магнію 0,146кг
Дистильована вода 21,Акг б5
Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром 11,9кг
Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 19,8кг
Триетилцитрат 1,79кг
Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,297кг
Полісорбат 80. О,ОЗкг
Дистильована вода 11,64кг
Захисне покриття
Гранули з ентеросолюбільним покриттям /20,Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0,238кг
Стеарат магнію 0,007кг
Дистильована вода 6,56кг
Таблетки
Гранули з захисним покриттям, що містять омепразол 82,4
Натрій-диклофенак 50,0
Мікрокристалічна целюлоза 261
Зшитий полівінілпіролідон 5,6
Стеарилфумарат натрію 0,56
Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять Ге розпиленням на сферичні кристали цукру з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину. о
Розмір сферичних кристалів цукру дорівнює 0,25 - О,35мм. Отриману речовину серцевини покривають розчином гідроксипропілцелюлози, що містить тальк і стеарат магнію. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилцитрату і полісорбату, наносять розпиленням на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром. В аналогічному апараті награнули СМ з ентеросолюбільним покриттям наносять покриття з розчину гідроксипропілметилцелюлози, що містить стеарат «- магнію. Гранули з захисним покриттям сортують просіюванням.
Гранули з ентеросолюбільним і захисним покриттями, натрій-диклофенак, мікрокристалічну целюлозу, (ав) зшитий полівінілпіролідон і стеарилфумарат натрію змішують у сухому стані і пресують у таблетки за допомогою с таблеткової машини з ексцентриком і пуансонами з діаметром 11мм. Кількість омепразолу в кожній таблетці становить приблизно 1Омг, а кількість натрій-диклофенаку становить приблизно 5Омг. Виміряна твердість «І таблетки дорівнює 80Н.
Приклад 11
Швидкорозпадна таблетована лікарська форма зі складною структурою, що містить магній-омепразол і « піроксикам.
Речовина серцевини - - Магній-омепразол 10,0Окг и » Сферичні кристали цукру 10,0Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза - 1,5кКг
Дистильована вода 29,9кг
ЧК»
Розділювальний шар (22) о Речовина серцевини 20,Окг
Гідроксипропілцелюлоза -(2,Окг - 50
Тальк 3,43Ккг
Кз Стеарат магнію 0,287кг
Дистильована вода 41,0Окг
Ентеросолюбільне покриття.
ГФ) Гранули, покриті розділювальним шаром 24,5кКг
Ге Співполімер метакрилових кислот (3095 суспензія) 32,7кг
Триетилцитрат 2,94кг
Моно- і дигліцериди (МЕ) 0,49кКг 60 Полісорбат 80 0,049кг
Дистильована вода 19,19кКг
Захисне покриття 65 Гранули з ентеросолюбільним покриттям 37 ,вкг
Гідроксипропілметилцелюлоза -0,49кКг
Стеарат магнію 0,0245кг
Дистильована вода. 11,6бкг 9 Таблетки мг /таблетка
Гранули з захисним покриттям, що містять омепразол 94,9
Піроксикам 20,0 70 Мікрокристалічна целюлоза 280
Зшитий полівінілпіролідон 5,6
Стеарилфумарат натрію 0,56
Гранули магній-омепразолу з ентеросолюбільним і захисним покриттями одержують так само, як у прикладі 1910.
Гранули з ентеросолюбільним і захисним покриттями, піроксикам, мікрокристалічну целюлозу, зшитий полівінілпіролідон і стеарилфумарат натрію змішують у сухому стані і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з ексцентриком і пуансонами з діаметром 11мм. Кількість омепразолу в кожній таблетці становить приблизно 2Омг, а кількість піроксикаму становить приблизно 20мг. Виміряна твердість таблетки 20 дорівнює 11ОН.
Результати см о см зо - о
Те
Варіантом втілення даного винаходу, якому надається найбільша перевага, є лікарські форми, описані в в прикладах 5, 7 і 10.
Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять інгібітор протонного насоса, можна також одержати так, як описано в наступних прикладах. «
Приклад 12
Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям шляхом екструзії і сфероутворення. не) с Речовина серцевини . » Магній-омепразол бООг
Маніт 100г
Мікрокристалічна целюлоза З0Ог пи Гідроксипропілцелюлоза 100г
Ге») Лаурилсульфат натрію бг
Дистильована вода 802г («в) -оУу 70 Розділювальний шар
Із Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 400г
Гідроксипропілметилцелюлоза 48г
Дистильована вода 960г о Ентеросолюбільне покриття ко Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 200г
Співполімер метакрилових кислот 100г во Триетилцитрат Зог
Моно- і дигліцериди (МЕ) - 5г
Полісорбат 80 0,5г
Дистильована вода З09г 65 Лаурилсульфат натрію розчиняють у дистильованій воді з одержанням огранулюючої рідини.
Магній-омепразол, маніт, мікрокристалічну целюлозу і гідроксипропілделюлозу змішують у сухому стані. До порошкоподібної суміші додають гранулюючу рідину й отриману масу перемішують у мокрому стані.
Мокру масу пропускають через екструдер, оснащений стільниками з розміром комірок О0,5мм. Екструдату надають сферичної форми на фрикційній плиті в сфероутворюючому апараті. Речовину серцевини сушать у сушарці з псевдозрідженим шаром і сортують. В апараті з псевдозрідженим шаром отриману речовину серцевини покривають розділювальним шаром із розчину гідроксипропілметилцелюлози і води.
Ентеросолюбільне покриття наносять на гранули, покриті розділювальним шаром, із вод/ної дисперсії співполімеру метакрилових кислот, пластифікованого триетилцитратом, до якої додана дисперсія моно- і дигліцеридів і полісорбату. Гранули сушать в апараті з псевдозрідженим шаром. 70 Приклад 13
Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям шляхом нанесення порошку на сферичні кристали цукру.
Речовина серцевини
Магній-омепразол 1500г
Сферичні кристали цукру 1500г
Гідроксипропілметилцелюлоза 420г
АеросилУ 8г
Дистильована вода 4230г
Розділювальний шар
Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 500г
Гідроксипропілцелюлоза 40г
Тальк 67 г
Стеарат магнію бг с
Дистильована вода 800г Ге)
Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) 500г с
Співполімер метакрилових кислот 200г -
Триетилцитрат бог
Дистильована вода 392г («в»)
Магній-омепразол, частину гідроксипропілметилцелюлози й аеросил? змішують у сухому стані з одержанням ї-о порошку. На сферичні кристали цукру (0,25 - 04Омм) наносять порошок у відцдентровому грануляторі для « нанесення покриття в псевдозрідженому / шарі при одночасному розпиленні розчину гідроксипропілметилцелюлози (695, у ваговому відношенні).
Отриману речовину серцевини сушать і покривають розділювальним шаром у віддентровому грануляторі для « нанесення покриття в псевдозрідженому шарі. Ентеросолюбільне покриття наносять в апараті з псевдозрідженим шаром. - с Приклад 14 и Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям на основі кристалів діоксиду кремнію. ,» Речовина серцевини
Магній-омепразол 8,00кг с» Діоксид кремнію 7. 8,00Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 1,41кг
Ф Лаурилсульфат натрію 0О,О8кг («в | Дистильована вода 28,00кг - Розділювальний шар
Ко)
Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) 10,0Окг
Гідроксипропілметилцелюлоза 0О,8Окг
Дистильована вода 10,00Окг
ГФ) Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) З0Ог
Співполімер метакрилових кислот 124г 60 Поліетиленгліколь 400 25г
Моно- і дигліцериди (МЕ) Зг
Полісорбат 80 1г
Дистильована вода 463г бо Суспензійне покриття одержують в апараті з псевдозрідженим шаром. Магній-омепразол наносять розпиленням на кристали діоксиду кремнію з водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину і поверхнево-активну речовину.
Отриману речовину серцевини покривають розділювальним шаром із розчину гідроксипропілметилцелюлози
В апараті з псевдозрідженим шаром. Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімера метакрилових кислот, моно- і дигліцеридів, поліетиленгліколю 400 і полісорбату, наносять розпиленням на гранули, покриті розділювальним шаром, в апараті з псевдозрідженим шаром.
Приклад 15
Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям 70 Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 12). 500г
Співполімер метакрилових кислот 250г
Поліетиленгліколь 6000 -75г
Моно- і дигліцериди (МЕ) 12,5г
Полісорбат 80. 1,2г
Дистильована вода 490г
Приклад 16
Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям
Ентеросолюбільне покриття
Гранули, покриті розділювальним шаром (спосіб одержання і композиція відповідно до прикладу 1) 500г
Фталат гідроксипропілметилцелюлози 250г
Цетанол /50г с 29 Етанол, 9595 1000г Ге)
Ацетон 2500г
Приклад 17
Одержання гранул з ентеросолюбільним покриттям сч
Речовина серцевини «--
Омепразол 225г | «в)
Маніт 1425г Ге)
Гідроксипропілцелюлоза бог
Зо Мікрокристалічна целюлоза /-40г «
Безводна лактоза /80г
Лаурилсульфат натрію Бг
Дигідрат динатрійфосфату 8г « з Дистильована вода З50г 7 с Розділювальний шар ;» щі Речовина серцевини (відповідно до вищевказаного) З0Ог
Гідроксипропілцелюлоза ЗОог
Тальк 51г т» Стеарат магнію Аг (22) Е . нтеросолюбільне покриття («в) з 50 Гранули, покриті розділювальним шаром (відповідно до вищевказаного) З0Ог
Співполімер метакрилових кислот 140г
Із Триетилцитрат 42г
Моно- і дигліцериди (МЕ) -/7г
Полісорбат 80 0,7г
Сухі інгредієнти, призначені для одержання речовини серцевини, ретельно змішують у змішувачі. Додають (Ф. гранулюючу рідину, після чого отриману суміш перемішують і гранулюють до одержання необхідної консистенції. ко Мокру масу продавлюють Через сито екструдера й отриманим гранулам надають сферичної форми у сфероутворювачі. Речовину серцевини сушать в апараті з псевдозрідженим шаром і відсортовують частинки во необхідного розміру, наприклад, 0,5 - 1,0мм. На речовину серцевини наносять розділювальний шар і ентеросолюбільне покриття відповідно до опису, наведеного у попередніх прикладах.
Одержання активної речовини
Магній-омепразол, використовуваний у деяких прикладах, одержують відповідно до способу, описаного у заявці ММО/95/01977, окремі енантіомери солей омепразолу одержують так, як описано в заявці УУО /94/27988, і 65 омепразол одержують відповідно до способів, описаних у заявці на європейський патент Мо ЕР-А 10005129. Ці документи включені в цей опис винаходу в якості довідкових матеріалів.
Claims (1)
- Формула винаходу5 . - . яд1. Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса разом з принаймні одним засобом нестероїдної протизапальної терапії (НПЗЗ) і, необов'язково, фФармацевтично прийнятні екципієнти, яка відрізняється тим, що лікарська форма є дозованою лікарською формою, що містить принаймні один НПЗЗ і де інгібітор протонного насоса захищений 70 ентеросолюбільним покриттям.2. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що є таблеткою.З. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що є капсулою.4. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса захищений двома шарами: ентеросолюбільним покриттям і шаром, що відокремлює ентеросолюбільне покриття від інгібітора протонного ,/5 насоса.5. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що містить інгібітор протонного насоса й один засіб нестероїдної протизапальної терапії (НПЗ33).6. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є омепразолом, його сіллю лужного металу, З-омепразолом або його сіллю лужного металу.7. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є ланзопразолом, одним із його окремих енантіомерів або його фармацевтично прийнятною сіллю.8. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є пантопразолом або одним із його окремих енантіомерів, або його фармацевтично прийнятною сіллю.9. Лікарська форма за будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що засіб нестероїдної протизапальної сч терапії є ібупрофеном, диклофенаком, піроксикамом або напроксеном, або їх фармацевтично прийнятною сіллю.10. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітора протонного насоса становить (о) 10-80 мг, а кількість НПЗЗ становить 10-800 мг.11. Лікарська форма за п. 1, яка відрізняється тим, що кількість інгібітора протонного насоса становить 10-40 мг і кількість НПЗЗ становить 10-500 мг. с зо 12. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з двох окремих шарів, з яких один шар містить інгібітор протонного насоса, а інший шар містить один або декілька НПЗЗ. ьо13. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблетованою лікарською формою зі складною о структурою, яка містить інгібітор протонного насоса у вигляді окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям, спресованих разом із гранулами, що містять НПЗЗ, у таблетку, причому ентеросолюбільне покриття, нанесене |се) зв НВ окремі гранули, має такі механічні властивості, що таблетування вказаних гранул разом із гранулами, що « містять НПЗЗ, і, необов'язково, фармацевтично прийнятними екципієнтами суттєво не впливає на кислотостійкість окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям.14. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним покриттям відповідає вимогам, запропонованим фармакопеєю США до виробів з ентеросолюбільним покриттям. « 20 15. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що кислотостійкість гранул з ентеросолюбільним з с покриттям не знижується більше, ніж на 1095 під час пресування вказаних гранул у таблетовану лікарську форму зі складною структурою. :з» 16. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільне покриття окремих гранул складається з пластифікованої речовини ентеросолюбільного покриття.17. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що на гранули з ентеросолюбільним покриттям їз додатково нанесене захисне покриття, що містить фармацевтично прийнятні екципієнти.18. Лікарська форма за п. 13, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка диспергується з одержанням водної (22) суспензії, яка містить НПЗЗ і гранули інгібітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям. о 19. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка складається з двох окремих шарів, із яких один шар містить інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, - спресованих у шар разом з екципієнтами для таблетки, а інший шар містить один або декілька НПЗЗ із ГК пролонгованою дією.20. Лікарська форма за п. 19, яка відрізняється тим, що шар, який містить один або декілька НПЗЗ, є гелеутворюючою матрицею з пролонгованою дією.21. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою з ентеросолюбільним покриттям, яка складається із суміші інгібітора протонного насоса і гранул, що містять НПЗЗ, і яка необов'язково має (Ф) водорозчинний розділювальний шар, або розділювальний шар, який швидко розпадається у воді, між ГІ серцевиною таблетки й ентеросолюбільним покриттям.22. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка містить гранули інгібітора бо протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям, спресовані в таблетку, на яку нанесений розділювальний шар, що містить один або декілька НПЗЗ і, необов'язково, пігментоване плівкове покриття.23. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з двох типів гранул з ентеросолюбільним покриттям: гранули одного типу містять інгібітор протонного насоса, а гранули іншого типу містять НПЗЗ, які спресовані в таблетку разом з екципієнтами для таблетки. 65 24. Лікарська форма за п. 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса, та гранул, які містять НПЗЗ і які покриті плівкою з пролонгованою дією; ці гранули з покриттям спресовані в таблетку разом з екципієнтами для таблетки.25. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у капсулі, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з внтеросолюбільним покриттям, цими гранулами наповнюють капсулу разом з отриманими гранулами НПЗЗ або гранулами НПЗЗ з ентеросолюбільним покриттям, або гранулами НПЗЗ із плівковим покриттям із пролонгованою дією, необов'язково суміш згаданих гранул змішують із фармацевтично прийнятними екципієнтами і вводять у капсулу.26. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або /о декілька НПЗЗ у таблетованій лікарській формі зі складною структурою, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям і змішують з отриманими гранулами НПЗЗ і, необов'язково, з рармацевтично прийнятними екципієнтами для таблетки, після чого суху суміш пресують у таблетку зі складною структурою без суттєвої зміни кислотостійкості ентеросолюбільного покриття.27. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетованій лікарській формі зі складною структурою, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, НПЗЗ одержують у вигляді гранул з покриттям, що є покриттям з пролонгованою дією або ентеросолюбільним покриттям, отримані гранули змішують з екципієнтами і пресують у таблетку.28. Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетці з ентеросолюбільним покриттям, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса змішують із НПЗЗ і фармацевтично прийнятними екципієнтами, після чого суміш пресують у таблетку, на яку наносять ентеросолюбільне покриття і, необов'язково, покривають розділювальним шаром до нанесення ентеросолюбільного покриття. с29. Спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії у ссавців і людини, зокрема у верхньому відділі і) шлунково-кишкового тракту внаслідок лікування НПЗЗ за допомогою введення суб'єкту, який потребує лікарської допомоги, терапевтично ефективної дози таблетованої лікарської форми зі складною структурою згідно з будь-яким з пп. 1-28. с «- «в) (Се) «- . и? щ» (о) («в) - 70 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600070A SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | New oral pharmaceutical dosage forms |
| PCT/SE1996/001735 WO1997025064A1 (en) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a nsaid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46012C2 true UA46012C2 (uk) | 2002-05-15 |
Family
ID=20400968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97104950A UA46012C2 (uk) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить інгібітор протонного насоса і засіб нестероїдної протизапальної терапії, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6365184B1 (uk) |
| EP (3) | EP0814839B1 (uk) |
| JP (1) | JP4638964B2 (uk) |
| KR (1) | KR100483870B1 (uk) |
| CN (1) | CN1116899C (uk) |
| AR (1) | AR005282A1 (uk) |
| AT (1) | ATE242006T1 (uk) |
| AU (1) | AU712571B2 (uk) |
| BR (1) | BR9607476A (uk) |
| CA (1) | CA2213987C (uk) |
| CZ (1) | CZ294255B6 (uk) |
| DE (1) | DE69628551T2 (uk) |
| DK (1) | DK0814839T3 (uk) |
| EE (1) | EE04003B1 (uk) |
| ES (1) | ES2201211T3 (uk) |
| HK (2) | HK1001761A1 (uk) |
| HU (1) | HU228569B1 (uk) |
| IL (1) | IL121650A (uk) |
| IS (1) | IS2368B (uk) |
| MX (1) | MX9706767A (uk) |
| MY (1) | MY119212A (uk) |
| NO (1) | NO327245B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ325975A (uk) |
| PL (1) | PL187074B1 (uk) |
| PT (1) | PT814839E (uk) |
| RU (1) | RU2158138C2 (uk) |
| SA (1) | SA96170540B1 (uk) |
| SE (1) | SE9600070D0 (uk) |
| SI (1) | SI0814839T1 (uk) |
| SK (1) | SK283871B6 (uk) |
| TR (1) | TR199700915T1 (uk) |
| TW (1) | TW452495B (uk) |
| UA (1) | UA46012C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997025064A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9610936B (uk) |
Families Citing this family (188)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| ES2137862B1 (es) * | 1997-07-31 | 2000-09-16 | Intexim S A | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| US6096340A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| FR2771291B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US6328994B1 (en) | 1998-05-18 | 2001-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
| EP1561458B1 (en) * | 1998-07-28 | 2010-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rapidly disintegrable solid preparation |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| AU2001257022B2 (en) * | 2000-04-13 | 2005-02-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Abeta 42 lowering agents |
| US6761895B2 (en) * | 2000-04-17 | 2004-07-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof |
| US20050201981A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Chih-Ping Liu | Method of optimizing treatment with interferon-tau |
| US20050226845A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-13 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20040247565A1 (en) * | 2000-07-19 | 2004-12-09 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050084478A1 (en) * | 2000-10-17 | 2005-04-21 | Chih-Ping Liu | Combination therapy using interferon-tau |
| US7431920B2 (en) * | 2000-07-19 | 2008-10-07 | Pepgen Corporation | Method of treating IL-10 deficiency |
| US20050118138A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050118137A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US7737147B2 (en) * | 2000-07-27 | 2010-06-15 | Thomas Nadackal Thomas | Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US7029701B2 (en) * | 2000-09-11 | 2006-04-18 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| CA2448927C (en) * | 2001-05-30 | 2011-08-09 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical composition |
| ES2348710T5 (es) * | 2001-06-01 | 2014-02-17 | Pozen, Inc. | Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| KR100425226B1 (ko) * | 2001-07-03 | 2004-03-30 | 주식회사 팜트리 | 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법 |
| SE0102993D0 (sv) * | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US20040062804A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-04-01 | Der-Yang Lee | Modified release dosage forms |
| GB2380937A (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-23 | David Ian Slovick | Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules |
| FR2831820B1 (fr) * | 2001-11-05 | 2004-08-20 | Ethypharm Sa | Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation |
| ES2198195B1 (es) * | 2001-12-18 | 2004-10-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US7244753B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| CA2493618A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| FR2845917B1 (fr) * | 2002-10-21 | 2006-07-07 | Negma Gild | Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20060029668A1 (en) * | 2002-10-24 | 2006-02-09 | Ron Eyal S | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| EP1562555A2 (en) * | 2002-10-24 | 2005-08-17 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US20050288373A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-12-29 | Ron Eyal S | Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| AU2003288608A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release, multiple unit drug delivery systems |
| EP1575566B1 (en) * | 2002-12-26 | 2012-02-22 | Pozen, Inc. | Multilayer dosage forms containing naproxen and triptans |
| WO2004062552A2 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Galephar M/F | Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative |
| WO2004064815A1 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Smartrix Technologies Inc. | Oral dosage formulation |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
| DE602004007315D1 (de) * | 2003-03-03 | 2007-08-16 | Personnes A Responsibilite Lim | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen NSAID und einen Prostaglandin |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CN101524336B (zh) * | 2003-05-08 | 2013-12-18 | 塔科达有限责任公司 | 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型 |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| KR20060040676A (ko) * | 2003-07-11 | 2006-05-10 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제학적 방법, 투약 방법및 제형 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| AU2004279298B2 (en) * | 2003-09-29 | 2009-01-29 | Palmetto Pharmaceuticals, Llc | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| WO2005032554A1 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Astron Research Pvt. Ltd | A novel transmucosal delivery system |
| US20070065513A1 (en) * | 2003-10-31 | 2007-03-22 | Avi Avramoff | Stable lansoprazole formulation |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| WO2005074930A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids |
| EP1718303A4 (en) * | 2004-02-10 | 2010-09-01 | Santarus Inc | COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
| US20080025948A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-01-31 | Chih-Ping Liu | Methods of Treatment Using Interferon-Tau |
| US20060078942A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-04-13 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
| TW200533391A (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Gastric retention drug delivery system |
| US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
| CN1946906A (zh) * | 2004-04-29 | 2007-04-11 | 吉斯通护岸系统股份有限公司 | 用于墙、护墙和类似物的饰面 |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| WO2006000228A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-05 | Nycomed Danmark Aps | Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| US20080096927A1 (en) * | 2004-08-24 | 2008-04-24 | Simon Thomas J | Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events |
| US20060134210A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof |
| AU2006208293A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-03 | Palmetto Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine |
| US20060177504A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-10 | Renjit Sundharadas | Combination pain medication |
| US9149439B2 (en) * | 2005-03-21 | 2015-10-06 | Sandoz Ag | Multi-particulate, modified-release composition |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| US20060252830A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Brandon Stephen F | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20060252831A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Christopher Offen | Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies |
| US20070003490A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Medical Futures Inc. | Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy |
| US8067451B2 (en) | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| EP1919288A4 (en) * | 2005-07-18 | 2009-12-16 | Horizon Therapeutics Inc | FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US20080021078A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| US20080085314A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
| US20080166407A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-07-10 | Shalaby Shalaby W | Solid oral formulations for combination therapy |
| US20090155357A1 (en) * | 2005-08-01 | 2009-06-18 | Alpharma Inc. | Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
| EP1813275A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| CA2633825A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| EP1965774A2 (en) * | 2005-12-30 | 2008-09-10 | Cogentus Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors |
| US8512761B2 (en) | 2006-01-27 | 2013-08-20 | Yale University | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| US11510894B2 (en) * | 2006-01-27 | 2022-11-29 | John P. Geibel | Fast acting inhibitor of gastric acid secretion |
| EP1834634A3 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-03 | Rentschler Pharma GmbH | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| EP1837016A3 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-02 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
| EP2007362B1 (en) | 2006-04-04 | 2018-09-05 | KG Acquisition LLC | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
| EP2012756A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-01-23 | Inventia Healthcare Private Ltd | MULTI-UNIT COMPOSITIONS |
| ES2466441T3 (es) * | 2006-04-28 | 2014-06-10 | Wockhardt Limited | Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones |
| WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| WO2008018825A1 (en) * | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Astrazeneca Ab | Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors |
| WO2008027963A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Horizon Therapeutics, Inc. | Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use |
| EP2068841B1 (en) * | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| CN101534795B (zh) | 2006-11-21 | 2013-04-03 | 麦克内尔-Ppc股份有限公司 | 改进释放的镇痛悬浮液 |
| ITMI20062290A1 (it) * | 2006-11-28 | 2008-05-29 | Monteres S R L | Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente |
| WO2008140460A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| US20080311162A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| WO2008140459A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| US20080286343A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Dzenana Cengic | Solid form |
| CA2600147A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-11 | Nathan Bryson | Combination for treatment of diabetes mellitus |
| US9833510B2 (en) * | 2007-06-12 | 2017-12-05 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Modified release solid or semi-solid dosage forms |
| JP2011510049A (ja) * | 2008-01-25 | 2011-03-31 | デュオ−ジェーウー | 包材により結合する経口医薬の組み合わせ |
| FR2926723B1 (fr) * | 2008-01-25 | 2010-06-18 | Duo Ge | Associations pharmaceutiques orales. |
| FR2926724B1 (fr) * | 2008-01-25 | 2010-06-18 | Duo Ge | Nouvelle forme pharmaceutique orale. |
| US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
| CN102088966B (zh) * | 2008-06-20 | 2015-06-10 | 阿尔法制药有限公司 | 药物制剂 |
| WO2010018593A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-02-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition |
| US20100034967A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Vector Corporation | Dry polymer layering using a rotor processor |
| US20100034968A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Vector Corporation | Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor |
| US8807070B2 (en) * | 2008-08-07 | 2014-08-19 | Vector Corporation | Rotor processor for dry powders |
| US20110144207A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-06-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| WO2010078543A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing cetirizine pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer |
| CA2750196C (en) * | 2009-01-05 | 2017-06-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen |
| US8246988B2 (en) * | 2009-01-05 | 2012-08-21 | Mcneil-Ppc, Inc. | Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen |
| AP2015008933A0 (en) | 2009-04-24 | 2015-12-31 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of diclofenac |
| CN103932988A (zh) | 2009-04-24 | 2014-07-23 | 伊休蒂卡有限公司 | 吲哚美辛的新剂型 |
| US20100305163A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-12-02 | Pramod Dattatray Yedurkar | Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs |
| AU2010263304A1 (en) * | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| NZ597534A (en) * | 2009-06-25 | 2013-09-27 | Pozen Inc | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
| CA2766202A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical tablet containing a liquid filled capsule |
| RU2010108361A (ru) * | 2010-03-09 | 2011-09-20 | Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) | Набор лечебных средств |
| US20130064891A1 (en) * | 2010-05-21 | 2013-03-14 | Ashok Sahoo | Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor |
| WO2012018056A1 (ja) * | 2010-08-03 | 2012-02-09 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 圧縮組成物 |
| DE102010052847A1 (de) * | 2010-11-29 | 2012-05-31 | Temmler Werke Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung |
| KR101908748B1 (ko) * | 2010-12-03 | 2018-10-16 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 구강내 붕괴정 |
| MX345501B (es) | 2010-12-16 | 2017-02-02 | Novo Nordisk As | Composiciones solidas que comprenden agonista de glp-1 y sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico. |
| US20140141090A1 (en) * | 2011-02-02 | 2014-05-22 | Edward S. Wilson | Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist |
| MX355361B (es) | 2011-04-12 | 2018-04-17 | Novo Nordisk As | Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados. |
| TR201103752A2 (tr) | 2011-04-18 | 2012-11-21 | Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. | Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları. |
| US10463611B2 (en) * | 2011-06-08 | 2019-11-05 | Sti Pharma, Llc | Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration |
| CN102406938A (zh) * | 2011-11-29 | 2012-04-11 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种抗血栓的药物组合物 |
| SG11201402400YA (en) | 2011-11-30 | 2014-06-27 | Takeda Pharmaceutical | Dry coated tablet |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| CN104244927B (zh) | 2012-03-20 | 2017-03-15 | 莱博瑞特瑞欧斯巴戈公司 | 通过离子凝胶化生产包含双氯酚酸或其一种盐的肠溶海藻酸盐微胶囊的方法以及包含该微胶囊的多颗粒药物组合物 |
| EP4331667A3 (en) | 2012-03-22 | 2024-05-08 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof |
| MY171146A (en) | 2012-03-22 | 2019-09-27 | Novo Nordisk As | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
| HUE042757T2 (hu) | 2012-03-22 | 2019-07-29 | Novo Nordisk As | Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk |
| KR101907690B1 (ko) * | 2012-04-12 | 2018-10-15 | 한미약품 주식회사 | 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법 |
| KR101378973B1 (ko) * | 2012-04-13 | 2014-03-28 | 한미약품 주식회사 | 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법 |
| EP2863895B1 (en) | 2012-06-20 | 2021-04-14 | Novo Nordisk A/S | Tablet formulation comprising a peptide and a delivery agent |
| CN105392486A (zh) * | 2013-05-21 | 2016-03-09 | 武田药品工业株式会社 | 口腔崩解片 |
| WO2015150943A1 (en) | 2014-03-29 | 2015-10-08 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
| KR101723266B1 (ko) * | 2014-08-13 | 2017-04-05 | 영남대학교 산학협력단 | 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법 |
| CN104208039B (zh) * | 2014-08-26 | 2017-05-03 | 杭州新诺华医药有限公司 | 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法 |
| SI3236952T1 (sl) * | 2014-12-23 | 2019-11-29 | Krka D D Novo Mesto | Farmacevtski sestavek v obliki tablet |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| CA2994073C (en) | 2015-07-30 | 2023-09-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet comprising a core of acetylsalicylic acid with enteric coating and an outer layer with a potassium-competitive acid blocker |
| CN106668017A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 上海星泰医药科技有限公司 | 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法 |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| TR201618765A2 (tr) | 2016-12-16 | 2018-07-23 | Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları. |
| TR201718099A2 (tr) | 2017-11-16 | 2019-06-21 | Mehmet Nevzat Pisak | Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar |
| WO2019135725A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Pisak Mehmet Nevzat | Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation |
| KR102647171B1 (ko) | 2018-02-02 | 2024-03-15 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 작용제 및 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴산의 염을 포함하는 고형 조성물 |
| WO2019240310A1 (ko) * | 2018-06-14 | 2019-12-19 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 |
| RU2732297C2 (ru) * | 2018-11-14 | 2020-09-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" | Производные нестероидных противовоспалительных средств |
| KR102531045B1 (ko) * | 2020-01-23 | 2023-05-11 | 한미약품 주식회사 | 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR20210127108A (ko) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물 |
| KR20230031287A (ko) * | 2021-08-26 | 2023-03-07 | 컨템포러리 엠퍼렉스 테크놀로지 씨오., 리미티드 | 액체 백, 전지 셀, 전지 및 전기 장치 |
| WO2023129069A2 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole |
| KR102553713B1 (ko) * | 2022-11-18 | 2023-07-10 | 고덕상 | 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법 |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4016744A (en) * | 1975-05-28 | 1977-04-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Applied instrumentation providing tabletting compression force |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS5535031A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| US4263328A (en) * | 1979-10-26 | 1981-04-21 | General Foods Corporation | Tableted gasified candy |
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4602007A (en) * | 1980-05-08 | 1986-07-22 | Abbott Laboratories | Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors |
| US4340582A (en) | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| EP0153105B1 (en) | 1984-02-10 | 1992-09-09 | Benzon Pharma A/S | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| US4568560A (en) | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US4948581A (en) * | 1989-02-17 | 1990-08-14 | Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. | Long acting diclofenac sodium preparation |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5204118A (en) * | 1989-11-02 | 1993-04-20 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence |
| NZ235877A (en) * | 1989-11-02 | 1992-09-25 | Mcneil Ppc Inc | Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| DE69131627T2 (de) | 1990-06-20 | 2000-04-27 | Astra Ab Soedertaelje | Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| JP3142919B2 (ja) | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| PL170554B1 (pl) * | 1991-12-17 | 1996-12-31 | Fuisz Technologies Ltd | Sposób wytwarzania kompozycji przeciwwrzodowej PL PL PL |
| US5160742A (en) | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| US5582837A (en) * | 1992-03-25 | 1996-12-10 | Depomed, Inc. | Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms |
| US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
| SG42869A1 (en) | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| US5330759A (en) | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| SE9301830D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| HU218923B (hu) | 1993-10-06 | 2000-12-28 | Nicox S.A. | Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására |
| JP3017906B2 (ja) | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| AU683092B2 (en) | 1993-10-12 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Tablet containing enteric granules |
| US5374730A (en) * | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
| GB2285989A (en) | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| RU2145595C1 (ru) | 1994-05-10 | 2000-02-20 | Никокс С.А. | Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности |
| SE9402431D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ATE414509T1 (de) | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| US5763422A (en) | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| JPH08301763A (ja) | 1995-04-28 | 1996-11-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法 |
| US5955451A (en) | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| CA2271799A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials |
| WO1998022118A1 (en) | 1996-11-22 | 1998-05-28 | The Procter & Gamble Company | Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid |
| US6383982B1 (en) * | 1999-05-11 | 2002-05-07 | Mitsui Chemicals, Inc. | Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink |
| CN1361683A (zh) * | 1999-06-07 | 2002-07-31 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 | 含有一种对酸不稳定的活性化合物的新型制剂和药物剂型 |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| GB2361185A (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| AR057181A1 (es) * | 2005-11-30 | 2007-11-21 | Astra Ab | Nueva forma de dosificacion de combinacion |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600070A patent/SE9600070D0/xx unknown
- 1996-12-20 AU AU13239/97A patent/AU712571B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 UA UA97104950A patent/UA46012C2/uk unknown
- 1996-12-20 HU HU9904095A patent/HU228569B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EP EP96944724A patent/EP0814839B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 TR TR97/00915T patent/TR199700915T1/xx unknown
- 1996-12-20 PL PL96322174A patent/PL187074B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EP EP10180339A patent/EP2275139A1/en not_active Withdrawn
- 1996-12-20 BR BR9607476A patent/BR9607476A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 KR KR1019970706234A patent/KR100483870B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SK SK1177-97A patent/SK283871B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96944724T patent/PT814839E/pt unknown
- 1996-12-20 SI SI9630626T patent/SI0814839T1/xx unknown
- 1996-12-20 NZ NZ325975A patent/NZ325975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 RU RU97116843/14A patent/RU2158138C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96944724T patent/ES2201211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CA CA002213987A patent/CA2213987C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 IL IL12165096A patent/IL121650A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP52512997A patent/JP4638964B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001735 patent/WO1997025064A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 EE EE9700194A patent/EE04003B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944724T patent/ATE242006T1/de active
- 1996-12-20 DK DK96944724T patent/DK0814839T3/da active
- 1996-12-20 CZ CZ19972748A patent/CZ294255B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 MX MX9706767A patent/MX9706767A/es unknown
- 1996-12-20 DE DE69628551T patent/DE69628551T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CN CN96193595A patent/CN1116899C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 EP EP03011903A patent/EP1352660A1/en not_active Ceased
- 1996-12-26 AR ARP960105900A patent/AR005282A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 TW TW085116137A patent/TW452495B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 ZA ZA9610936A patent/ZA9610936B/xx unknown
- 1996-12-31 SA SA96170540A patent/SA96170540B1/ar unknown
-
1997
- 1997-01-07 MY MYPI97000059A patent/MY119212A/en unknown
- 1997-08-19 IS IS4546A patent/IS2368B/is unknown
- 1997-09-04 NO NO19974069A patent/NO327245B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-05 HK HK98100845A patent/HK1001761A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-06 HK HK98111787A patent/HK1017991A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-23 US US09/471,958 patent/US6365184B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-04 US US10/090,882 patent/US6613354B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-14 US US10/620,000 patent/US7488497B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-09 US US12/368,076 patent/US8114435B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46012C2 (uk) | Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить інгібітор протонного насоса і засіб нестероїдної протизапальної терапії, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероїдної протизапальної терапії | |
| JP3699122B2 (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| RU2205028C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с дискретным высвобождением | |
| RU2179453C2 (ru) | Пероральные фармацевтические лекарственные формы, включающие ингибитор протонного насоса и антацидное вещество или альгинат | |
| JP4638561B2 (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形 | |
| US20100178334A1 (en) | Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid | |
| JPH09502740A (ja) | プロトンポンプ抑制剤を含有する複数単位の製剤 | |
| MX2008006727A (en) | Oral pharmaceutical dosage form comprising as active ingredients a proton pump inhibitor together with acetyl salicyclic acid | |
| MXPA00005895A (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form |