CN101524336B - 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型 - Google Patents
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Abstract
描述了用于口服的含有泮托拉唑镁盐的剂型。
Description
本申请是申请号为200480012129.9(PCT/EP2004/050729)、申请日为2004年5月7日、名称为“含有泮托拉唑作为活性成分的剂型”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药技术领域。本发明描述了一种用于口服的泮托拉唑镁盐的剂型。本发明还涉及制备上述剂型的方法。
背景技术
众所周知，包衣口服给药剂型，如具有肠溶包衣的含有酸不稳定活性化合物的片剂或丸剂，其中肠溶包衣穿过胃后，在肠中的碱性介质中快速溶解。这样的酸不稳定活性化合物的例子为酸不稳定的质子泵抑制剂(H+/K+ATP酶抑制剂)，特别是吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类，例如在EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726和EP-A-0268956公开的物质。由于它们的抑制H+/K+ATP酶的活性，因此，这些物质对于治疗由胃酸分泌增加引起的病症是非常重要的。可市售的这类活性成分的例子为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑)。
由于在中性，特别是在酸性环境中这些物质非常容易降解，并生成深色的降解产物，因此，在此情况下口服时还需要保护活性成分使其免受酸的作用。对于高度酸不稳定的吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1-H-苯并咪唑类来说，还必需将它们加工成它们的碱性盐，例如钠盐形式或与碱性物质在一起的片芯或丸剂。由于适合肠溶包衣的物质是那些具有游离羧基的物质，因此出现了这样的问题，即由于内部碱性介质的原因，肠溶包衣部分或完全溶解于其中，并且游离羧基促进了活性成分的降解。因此，需要在肠溶包衣层和碱性芯或丸剂之间提供一层分离的中间层(次包衣层)。在EP-A-0244380中提出，在应用肠溶包衣之前，用至少一层非酸性的、药物可接受的惰性的、水溶性物质或者在水中快速降解的物质对含有活性成分和碱性化合物或者碱性盐形式的活性成分进行包衣。这样一层或多层中间层具有pH-缓冲区域的作用，使从外部扩散进来的氢离子能够与从碱性芯扩散出去的氢氧根在此反应。为了提高中间层的缓冲能力，其提出向中间层中加入缓冲物质。在实践中，通过这种方法获得适度稳定的制剂是可能的。然而，为了避免因即使少量降解也可发生变色而产生的不美观的出现，需要制备较厚的中间层。另外，为了在制备过程中避免微量的水分，也需要付出大量的努力。
在EP-A-0519365中，对于活性化合物泮托拉唑提出了基于采用水溶性中间层和肠溶包衣层包被的碱性芯原理的剂型，其中，通过使用聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为碱性芯的粘合剂，其稳定性得以提高。该文献还公开了使用较高分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。
EP-A-0342522公开了酸敏感的苯并咪唑类制剂，其中在碱性芯和肠溶包衣层之间存在中间层，该中间层仅由水微溶性的成膜材料，例如乙基纤维素和聚乙酸乙烯基酯和悬浮在其中的水微溶性的细颗粒的无机或有机材料，如氧化镁、氧化硅或蔗糖的脂肪酸酯组成。
EP-A-0277741描述了具有用喷雾粉末包衣的核芯的球形颗粒，其包含低取代的羟基丙基纤维素和具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物。这些颗粒可以用肠溶包衣剂进行包衣。
EP-A-1213015公开了一种具有延迟释放的质子泵抑制剂的口服药物组合物。
如上述提到的现有技术显示，对于酸不稳定的活性化合物的口服给药剂型的制备需要技术复杂的方法。
国际专利申请WO97/41114描述了一种吡啶-2-基-甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类的镁盐的特别制备方法。此外，也通过实施例的方式描述了泮托拉唑的镁盐的制备方法。根据指示的分析数据，所制备的盐为无水的泮托拉唑镁盐。
国际专利申请WO00/10995描述了泮托拉唑镁盐的二水合物。该文献还公开了与泮托拉唑本身或泮托拉唑钠的倍半水合物相比，泮托拉唑镁盐的二水合物具有提高的稳定性。
发明描述
本发明的目的是提供一种用于口服的泮托拉唑镁盐的剂型，所述剂型的制备不需要复杂的技术，既考虑了泮托拉唑具有的酸不稳定性，又以一种方式使泮托拉唑镁盐有效地用于人体，获得了最佳活性成分曲线以及作用曲线的方式。
已发现泮托拉唑镁盐的口服剂型可用作延迟释放剂型，与相应的含有泮托拉唑钠相比，上述剂型在体外具有延长的溶解时间。从药代动力学观点可预期到泮托拉唑镁盐的口服剂型有临床上的缺陷，如与泮托拉唑钠口服剂型相比，泮托拉唑镁盐的口服剂型的开始作用延迟。令人惊奇的是，现在已经发现泮托拉唑镁盐的口服剂型具有出乎意料的活性成分的释放曲线和临床优势。
因此，本发明一方面涉及一种包含泮托拉唑镁和药物可接受的赋形剂的口服剂型。
令人惊奇的是，现在业已发现含有低分子量的聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的泮托拉唑镁盐口服剂型，与现有技术的泮托拉唑镁盐的口服剂型相比，其显示了稳定性和显著地改善的活性成分的释放曲线。
因此，本发明也涉及一种包含治疗有效量的泮托拉唑镁盐和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮以及一种或多种其它的可适用的药物赋形剂的口服剂型。
剂型，特别是指药物的剂型如片剂、包衣的片剂、多粒子状剂型如丸剂或在胶囊中的丸剂和微片剂或多单元片剂剂型(如WO96/01623中公开的剂型)。该剂型被有利地设计成使得泮托拉唑镁盐被释放或使其有效地被人体所利用，这样获得最佳活性成分的曲线，因此获得作用曲线。该多单元片剂的单元是指含有泮托拉唑镁盐的单独的单元，该单独的单元可以是小珠、粒子、颗粒或丸，本发明也称之为丸。可适用的剂型的例子公开在EP-A-0519365、EP-A-0244380、EP-A-1213015、EP-A-1105105、EP-A-1037634、EP-A-1187601和EP-A-1341528中。
本发明的口服剂型优选是具有改进的活性成分的释放，特别是活性成分的延迟释放的剂型。特别优选的是肠溶包衣包衣的剂型，该剂型包括至少一层肠溶包衣，该层是稳定的，而且在酸性条件下不会释放活性成分，而在中性、特别是在肠中的碱性介质中可快速溶解。在本发明的实施方式中，根据本发明进一步优选的剂型除了含有所述肠溶包衣层外，还含有一层或多层中间层(次包衣层)。在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的剂型包含至少一层肠溶包衣层，而不包含中间层。
泮托拉唑为化合物5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑的INN(非正式国际名称)。泮托拉唑镁盐为化合物二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]镁。本发明的泮托拉唑镁盐也可以以其水合物形式存在(如单水合物、倍半水合物或二水合物)。本发明的一个特别优选的水合物是泮托拉唑镁盐的二水合物，其化学名称为二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]镁二水合物。泮托拉唑镁盐的合成在例如国际专利申请WO97/41114中进行了描述，并且在国际专利申请WO00/10995中公开了泮托拉唑镁盐的二水合物的合成。
对于口服组合物来说，由于其在中性，并且特别是在酸性环境中极易降解，而产生高度变色的降解产物。因此，优选一方面要使泮托拉唑镁处于碱性环境中，并且，另一方面，保护其免于暴露在酸中。众所周知，具有肠溶包衣的含有酸不稳定活性成分的包衣的片剂或丸剂，其中肠溶包衣穿过胃后，在肠中的碱性介质中快速溶解。对于酸不稳定的泮托拉唑，优选将其加工成以其碱性盐的形式的，优选与碱性物质在一起的片芯或丸剂中。鉴于适合用作肠溶包衣的物质包含游离羧基，因此出现了一些问题，即由于内部碱性物质的原因，肠溶包衣部分或完全溶解于其中，并且游离羧基促进了活性成分的降解。因此，优选在肠溶包衣和碱性片剂或丸芯之间提供一层密封的中间层(次包衣层)。EP-A-0244380建议，在应用肠溶包衣层之前，用至少一层水溶性物质或者在水中快速崩解的、非酸性的、惰性的药物可接受的物质对含有活性成分和碱性化合物或者碱性盐形式的活性成分的芯进行包衣。
这样一层或多层中间层具有pH-缓冲区域的作用，使从外部扩散进来的氢离子能够与从碱性芯扩散出去的氢氧根在此反应。为了提高中间层的缓冲能力，提出向中间层中加入缓冲物质。在实践中，通过这种方法获得适度稳定的组合物是可能的。
因此，本发明涉及泮托拉唑镁盐的丸剂或片剂形式的可口服的剂型，该剂型包括在丸剂或片芯中的治疗有效量的泮托拉唑镁盐和一种或多种其它的药物赋形剂、至少一层次包衣层(中间层)和在小肠中可溶解的肠溶包衣外层。
本发明还涉及泮托拉唑镁盐的丸剂或片剂的可口服的剂型，该剂型包括在碱性丸剂或片芯中的治疗有效量的泮托拉唑镁盐和一种或多种其它的药物赋形剂、至少一层次包衣层(中间层)和在小肠中可溶解的肠溶包衣外层。
本发明的另一个实施方式也涉及泮托拉唑镁盐的丸剂或片剂的可口服的剂型，该剂型包括在碱性丸剂或片芯中的治疗有效量的泮托拉唑镁盐和聚乙烯吡咯烷酮和任选的一种或多种其它的药物赋形剂、至少一层次包衣层(中间层)和在小肠中可溶解的肠溶包衣外层。
本发明的另一个实施方式也涉及泮托拉唑镁盐的丸剂或片剂的可口服的剂型，该剂型包括在碱性丸剂或片芯中的治疗有效量的泮托拉唑镁盐和PVP90和任选的一种或多种其它的药物赋形剂、至少一层次包衣层(中间层)和在小肠中可溶解的肠溶包衣外层。
本发明的另一个实施方式也涉及泮托拉唑镁盐的丸剂或片剂形式的可口服的剂型，该剂型包括在碱性丸剂或片芯中的治疗有效量的泮托拉唑镁盐和低分子量的聚乙烯吡咯烷酮和任选的一种或多种其它的药物赋形剂、至少一层次包衣层(中间层)和在小肠中可溶解的肠溶包衣外层。
在本发明的一个实施方式中，用于口服的剂型为一种多单元的片剂剂型，它具有单独肠溶包衣层单元，该单元含有泮托拉唑镁盐和任选的其它赋形剂。
可用于根据本发明的剂型的其它合适的药物赋形剂为如填充剂、(其它)粘合剂、崩解剂或其它的润滑剂和释放剂的药物赋形剂。可存在于本发明的剂型的其它合适的赋形剂为，如芳香物质(如芳香剂和甜味剂)、缓冲剂、防腐剂、着色剂(如氧化铁黄或红)、润湿剂、表面活性剂(如月桂基硫酸钠)或其它的乳化剂。芳香剂通常加入比例为0.05-1％重量。实施例中的其它芳香物质为酸如柠檬酸、甜味剂如多糖、阿斯巴甜、环己烷氨基磺酸钠或落叶松皮素(maltol)，这些芳香物质是根据需要的结果而进行添加的。
可用于制备片剂或丸芯的合适的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶，其中PVP为优选的。
在本发明的一个优选实施方式中还涉及泮托拉唑镁盐的口服剂型，该剂型包括治疗有效量的泮托拉唑镁盐和作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和一种或多种其它的合适的药物赋形剂。
根据本发明的用作粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)分子量在2,000-1,500,000范围内。在根据本发明的一个实施方式中，PVP90(平均分子量约1,000,000-1,500,000)或分子量在600,000至700,000范围内的PVP可以作为优选。在本发明另一个实施方式中，PVP为低平均分子量的水溶性的PVP，并且在剂型中优选用作粘合剂。本发明的低平均分子量是指平均分子量低于300,000，优选低于100，000，特别优选低于70,000，更特别优选低于60,000，最特别优选低于40,000。可提及的实例为Kollidon 12PF(分子量2,000-3,000)、Kollidon 17PF(分子量7,000-11,000)，Kollidon 25(分子量28,000-34,000)和Kollidon 30(分子量44,000-54,000)，其中优选Kollidon 25。
根据本发明，作为粘合剂的PVP(并且如果合适时，附加的其它粘合剂)的比例(基于最终剂型的重量百分比)可以优选为0.5-15％重量。PVP的比例优选为1-5％重量，特别优选为1.5-3.5％重量。
与本发明相关的填充剂为甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素和磷酸钙，其中优选甘露醇。在本发明的一个实施方式中，甘露醇是用于根据本发明的剂型的唯一的填充剂。
对于丸剂或片芯的碱性反应(＝碱性片剂或丸芯)，将芯与无机碱进行混合(其中仅通过使用活性成分的盐不会达到所要求的pH值的提高)。可提及的例子如，可药用(可耐受的)的碱金属、碱土金属或土金属的弱酸盐和可药用的碱土金属或土金属的氢氧化物和氧化物。碳酸钠可以作为碱被在实施例中重点提及。
可用于制造片芯的，除了填充剂和粘合剂外，还有其它的辅助成分，特别是润滑剂和非粘性剂和片剂崩解剂。可提及的润滑剂和非粘性剂的实例为高级脂肪酸及其碱金属或碱土金属盐，如硬脂酸钙。可适用的崩解剂特别是化学惰性剂。可提及的优选的片剂崩解剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠和预胶化的淀粉。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的剂型为片剂，并且包含作为片剂核芯赋形剂的碳酸钠、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸钙。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的口服剂型为以模型/种子为基础的丸剂，并且该丸芯包含作为赋形剂的淀粉。已惊奇地发现通过在丸芯中(以模型/种子为基础)使用淀粉作为赋形剂，与在丸芯中没有淀粉的丸剂相比，从丸芯释放的泮托拉唑镁更快、更多。可用的适合的淀粉种类为不同类型的淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、小麦淀粉，优选预胶化的淀粉，特别是预胶玉米淀粉(淀粉1500)。在根据本发明的一个优选实施方式中，存在于丸芯中的预胶化的淀粉的含量在0.5-4％重量(基于丸芯的总量)，特别优选在1-3％重量范围内。
丸芯可包含如上述提到的额外的赋形剂以及上述提到的片芯(如，粘合剂、稳定剂、崩解剂、表面活性剂和润湿剂)的那些赋形剂。优选相关的润湿剂是指合成的表面活性剂(如聚山梨醇酯、山梨糖醇酯、brij)、脂肪酸(如十二烷基硫酸钠)的硫酸或磺酸盐、非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆)、脂肪酸甘油酯。在一个优选实施方式中，存在SDS(十二烷基硫酸钠)。可以存在的粘合剂有例如PVP、HPMC、羟丙基纤维素(HPC)和明胶。可存在的崩解剂为交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠和淀粉甘醇酸钠。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的口服剂型包括作为赋形剂的碳酸钠、月桂基硫酸钠、预胶化的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和蔗糖[丸剂]。口服剂型优选为以模型为基础的丸剂。
关于用于丸芯或片芯的中间层，可特别参考的是水溶性层，如通常在应用可抵抗胃液的层之前使用的，或如在DE-OS3901151中描述的那些包衣。可用于中间层的膜聚合物的实例为羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要，还可以添加增塑剂(如，聚乙二醇)和/或其它添加剂(如作为抗粘剂的滑石)和辅料(如缓冲剂、碱或色素)。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的口服剂型包括基于作为膜聚合物的羟丙基甲基纤维素的中间层。
根据本领域技术知识，技术人员知道可以使用抗胃液的外层。适合用作肠溶包衣的聚合物的例子为甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(
L，S或
L30D)或纤维素衍生物，如羧甲基乙基纤维素(CMEC、
)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸偏苯三甲酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP50，HPSS)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯。如果需要，也可以添加增塑剂(如柠檬酸丙二醇酯或三乙基酯)和/或其它添加剂和辅料物质(如缓冲剂、碱，如优选氢氧化铝、或色素)。
根据本发明的口服剂型的一个实施方式，该剂型包括基于甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物的肠溶包衣。
L30D是特别优选的(L30D由分子量250，000的甲基丙烯酸共聚物(类型C)、十二烷基硫酸钠和多乙氧基醚组成)。
为了实现这些目的，使用一般的设备以及常用的方法来制备这些包衣层。
本发明的口服剂型可以通过例如本领域技术人员所知的制备片剂和丸剂(如公开在不同的专利文件中的关于质子泵抑制剂的口服剂型；在EP-A-0519365或EP-A-0244380实施例提到的方法)的方法来制备，
如上述情况的丸剂可以通过利用初步分离得到蔗糖起始丸剂并且随后利用含有作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的活性成分在水中的10-20％的悬浮液而得到。
也可以用类似于片剂的方法用预制的分散体(如opadry)将该分离层用在流化床包衣机上。包被一层抗胃液的层是通过流化床技术采用与片剂类似的方法而实现。
在本发明的一个实施方式中，根据本发明的剂型可通过下列步骤制备：制备泮托拉唑镁盐在PVP的水溶液中的悬浮液，并且将该悬浮液喷雾在药物赋形剂的混合物上而形成颗粒。在一个优选的实施方式中PVP为低分子量的PVP。
如果进一步将颗粒制成肠溶包衣片剂，可以将颗粒与崩解剂和润滑剂一起通过采用本领域技术人员熟悉的加工方法加工成片剂，再与成膜剂、增塑剂和着色剂成分一起加工制得根据本发明的肠溶包衣片剂。
因此，本发明的进一步目的是制备含有泮托拉唑镁盐的片剂或丸剂的口服剂型的方法，该方法包括以下步骤：
(a)在PVP的水溶液中任选地与其它的药物赋形剂一起形成泮托拉唑镁盐的悬浮液；
(b)提供药物赋形剂的混合物，和
(c)将由(a)制得的悬浮液和由(b)制得的混合物一起造粒。
在一个优选的实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
对于片剂形式的本发明的剂型，可以将由(c)制得的颗粒在干燥和与润滑剂混合后，并且在可以应用时与其它的药物赋形剂一起在制片机上制成片剂，然后包衣形成肠溶包衣片剂。
对于多粒子形式的本发明的剂型，可以通过挤出和球化将颗粒制成丸剂。由此，泮托拉唑镁盐可以被悬浮在PVP(a)的溶液中，然后与其它的赋形剂(c)混合。可以用适合的加工设备通过挤出/球化的方法对该混合物进行加工。获得的丸芯的大小约在0.2-3mm，并且优选在0.25-2mm。在一个优选的实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
可以进一步用本领域技术人员熟悉的成分对制造的挤出的丸剂进行包衣。在干燥后将肠溶包衣包衣的丸剂进行加工，用本领域技术人员熟悉的方法，在将肠溶包衣包衣的丸剂与滑动剂混合后，填充到胶囊中，或在与另外的药物赋形剂混合后压成片剂。
可替代地，由(a)得到的悬浮液可以被喷雾到种子(如含有糖、纤维素或HPMC的模型)上。可以在干燥后，用本领域技术人员熟悉的方法对获得的丸剂进行加工，得到肠溶包衣的丸剂在将肠溶包衣的丸剂与滑动剂混合后，被填充到胶囊中，或在与另外的药物赋形剂混合后被压成片剂。
特别优选的片剂形式的本发明的剂型是通过以下步骤制备的：将泮托拉唑镁盐、碳酸钠和十二烷基硫酸钠在PVP的水溶液中的悬浮液与甘露醇和不溶性的PVP的混合物造粒，将颗粒干燥，与润滑剂混合，并且在制片机上压成片剂，之后进行包衣步骤。在一个实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
特别优选的基于模型技术的多粒子形式的本发明的剂型是通过以下步骤制备的：将泮托拉唑镁盐、碳酸钠和十二烷基硫酸钠在PVP的水溶液中的悬浮液喷雾到起始丸上、将该丸干燥、然后用次包衣层和肠溶包衣对其进行包衣，与可用的滑动剂混合，并且填充到胶囊中。在一个优选的实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
在另一个实施方式中，该实施方式也是特别优选的基于模型技术的本发明的剂型，该剂型是通过以下步骤制备的：将泮托拉唑镁盐、碳酸钠、预胶化的淀粉和十二烷基硫酸钠在PVP的水溶液中的悬浮液喷雾到起始丸上，将该丸干燥，然后用次包衣层和肠溶包衣对其进行包衣，与可用的滑动剂混合，填充到胶囊中。在一个优选实施方式中PVP为低分子量的PVP。
特别优选的挤出丸剂形式的本发明的剂型是通过以下步骤制备的：将微晶纤维素、碳酸钠、淀粉乙醇酸钠和羧甲基纤维素钠与泮托拉唑镁盐在PVP水溶液中的悬浮液进行混合，挤出湿块，并用球化机或制丸剂进行滚动。将获得的丸芯用流床干燥机或其它合适的干燥技术进行干燥。随后，用次包衣和抗胃液包衣对该丸进行包衣，与可用的滑动剂混合，并且填充到胶囊中。在一个优选实施方式中PVP为低分子量的PVP。
在本发明的另一个实施方式中，片剂形式的本发明的剂型是通过以下步骤制备的：将泮托拉唑镁盐和药物赋形剂的干燥混合物与PVP的水溶液一起造粒，干燥颗粒，将其与可适用的另外的药物赋形剂混合。可以在将该颗粒与另外的药物赋形剂混合后，在压片机上压成片剂。优选在便利的情况下使用流化床造粒机进行造粒。在一个优选实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
因此，本发明的主题也是制备含有泮托拉唑镁盐的片剂或多粒子形式的口服剂型的方法，该方法包括以下步骤：
(a)制备泮托拉唑镁盐和药物赋形剂的干燥混合物，且
(b)将由(a)获得的混合物与PVP水溶液一起进行造粒。
在一个优选实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
对于挤出丸剂形式的本发明的剂型，可以用挤出或球化的方式将上述提到的混合物加工成丸剂。因此，泮托拉唑镁盐可以与其它的赋形剂(a)混合，并且与PVP(b)水溶液一起进行造粒。在一个优选实施方式中，PVP为低分子量的PVP。对该混合物可以使用适合的加工设备通过挤出/球化的方法进行加工。获得的丸芯的大小约为0.2-3mm，并优选为0.25-2mm。
特别优选的片剂形式的本发明的剂型是通过以下步骤制备的：使用PVP水溶液将泮托拉唑镁盐、甘露醇(mannnit)和碳酸钠的混合物与不溶性的PVP一起造粒，干燥颗粒，将其与润滑剂混合，并且在压片机上压成片剂，随后进行包衣工序。在一个优选实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
特别优选的挤出丸剂形式的本发明的剂型是通过以下步骤制备的：将微晶纤维素、碳酸钠、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠和泮托拉唑镁盐的干燥混合物在PVP水溶液中进行造粒、挤出湿块，并用球化机或制丸剂进行滚动。用流床干燥机或其它适合的干燥技术对获得的丸芯进行干燥。随后，进行上述提到的包衣工序。在一个优选的实施方式中，PVP为低分子量的PVP。
附图说明
图1
图1显示泮托拉唑镁盐从含有不同分子量的不同种类的PVP的片芯中释放。实施例B9的颗粒是通过对泮托拉唑镁盐在PVP水溶液中的悬浮液进行造粒而制备的。实施例B8、B10、B11、B12的颗粒和参考实施例C1是通过将泮托拉唑镁盐和药物赋形剂的干燥混合物在PVP水溶液中造粒而制备的。
图2
图2显示泮托拉唑镁盐从片剂中释放与泮托拉唑钠从具有可比较的组成的片剂中的释放盐相比时的差别。
通过下面实施例对根据本发明剂型的制备进行描述。以下实施例解释本发明，但并不对其进行限制。
实施例
A.二[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]镁二水合物的合成
将3.85kg(8.9mol)的泮托拉唑钠倍半水合物[5-[二氟甲氧基]-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]钠倍半水合物在搅拌容器中在38.5l的纯水中在20-25℃下进行溶解。在20-30℃下在搅拌下加入1.0kg(4.90mol)的二氯化镁六水合物8L纯水中的溶液，经历3-4h。再搅拌18h后，将沉淀的固体离心出来，用23L的纯水进行洗涤，在35L纯水中在20-30℃下搅拌1-2h，再离心，并再用30-50L的纯水洗涤。在真空(30-50mar)下在50℃下干燥固体产物，直到残余的水含量＜4.8％。然后将产物研碎。
获得的标题化合物为白色至米色粉末，可直接用于进一步的药物加工。
产量：3.40kg(理论值的90％)；水含量：4.5-4.6％；熔点：194-196℃同时分解。
| CHN分析 | C | H | N | S |
| 理论值 | 46.58 | 3.91 | 10.19 | 7.77 |
| 测定值 | 46.33 | 3.89 | 10.04 | 7.83 |
可替代地，该标题化合物可通过用有机溶剂与水的混合物进行制备。为了实现这个目的，在50-60℃下将泮托拉唑钠倍半水合物溶解在有机溶剂中。将0.5摩尔当量的溶解在水中的镁盐(如二氯化镁六水合物)一滴一滴地加入，并且在搅拌下让该溶液冷却。将沉淀的固体被过滤出来，用相应的有机溶剂进行洗涤，并且在真空中在50℃下进行干燥，直到达到恒重。获得的标题化合物为无色粉末。在下表1中列出了不同溶剂的实例。
表1
| 泮托拉唑钠倍半水合物 | 有机溶剂 | 水 | 标题化合物的产量 | 熔点℃ | 水含量％ |
| 50g | 异丙醇300ml | 300ml | 45.4g | 196-197 | 4.4-4.5 |
| 50g | 异丙醇300ml | 120ml | 45.9g | 196-197 | 4.3 |
| 50g | 乙醇300ml | 300ml | 45.8g | 197-198 | 4.6 |
| 50g | 丙酮300ml | 300ml | 45.6g | 195-196 | 4.6-4.7 |
可替代地，可以通过将泮托拉唑与碱性的镁盐如甲醇镁反应来制备该标题化合物，例如可通过下列方式制备：将90g的泮托拉唑在60-70℃下溶解在700ml的异丙醇中。加入13.4g(0.5mol)的甲醇镁固体，在搅拌下让该溶液冷却并进行过滤。在加入36ml水后，将形成的结晶状固体过滤出来，用水洗涤并且在真空中在50℃下进行干燥，直到达到恒重。获得了熔点为194-196℃的该标题化合物(水含量4.8％)的米色固体。
B.制备根据本发明的剂型
实施例B.1
用Wurster包衣(模型)制备的丸剂：
I.活性的丸
a)蔗糖起始丸(0.425-0.5mm) 500.0g
b)碳酸钠 30.0g
c)泮托拉唑镁二水合物 300.0g
d)聚乙烯吡咯烷酮K25 35.0g
在流化床(Wurster设备)或其它合适的设备(如包衣锅)上，使用b、c和d的水性分散体给a喷雾。
II.中间层(次包衣层)：
e)羟丙基甲基纤维素 120.0g
f)二氧化钛 2.0g
g)LB氧化铁黄 0.2g
h)丙二醇 24.0g
将e溶解在水中(A)。用剪切力混合机将f和g悬浮在水中(B)。将A和B混合，加入h后，通过合适的筛子将产生的悬浮液进行筛分。使用流化床方法(Wurster)或其它合适的方法(如包衣锅)将该悬浮液喷雾到500g的I中得到的活性丸上。
III.包被一层抗胃液的层(肠溶包衣)：
i)L30D 230.0g
j)柠檬酸三乙基酯 7.0g
将i悬浮在水中，并且在添加j后，让得到的分散体通过合适的筛子进行筛分。在Wurster流化床设备或其它合适的设备如包衣锅中将III喷雾到II中得到的500g的被分离的丸上。
所得到的肠溶包衣丸剂可以被填充到合适大小(如2号)的硬质胶囊中或在常用的压片机(参见实施例B6/7)上使用适合的制片成分(如微晶纤维素或乳糖单水合物)进行制片。
实施例B.2
通过Wurster包衣(模型)制备的丸剂
I.活性丸
a)纤维素丸(0.6-0.7mm) 1000.0g
b)碳酸钠 75.0g
c)泮托拉唑镁二水合物 650.0g
d)聚乙烯吡咯烷酮K25 80.0g
在流化床方法(Wurster设备)中或其它合适的设备(如包衣锅)上，用b、c和d的水分散体对a进行喷雾。
II.中间层(次包衣层)：
e)羟基丙基甲基纤维素 250.0g
f)二氧化钛 5.0g
g)LB氧化铁黄 0.45g
将e溶解在水中(A)，并且用高剪切力混合机将f和g悬浮在水中(B)。将A和B混合，用合适的筛子对得到的悬浮液进行筛分。使用流化床方法(Wurster设备)或其它合适的方法(如包衣锅)将该悬浮液喷雾到I中获得的1000g活性丸上。
III.包被一层抗胃液的层(肠溶包衣)：
h)
L30D 365.0g
I)柠檬酸三乙基酯 15.0g
将h悬浮在水中，在加入i后，用合适的筛子对制得的分散体进行筛分。在流化床(Wurster设备)或其它适合的设备(如包衣锅)中将III喷雾到在II中获得的1000g被分离的丸上。
得到的肠溶包衣丸剂可以被填充到合适大小(如2号)的硬质胶囊中或在常用的压片机(参见实施例B6/7)上使用适合的制片成分(如微晶纤维素或乳糖单水合物)进行制片。
实施例B.3
用Wurster包衣(模型)制备的丸剂
I.活性丸
a)纤维素丸(0.4-0.5mm) 2000.0g
b)碳酸钠 136.0g
c)泮托拉唑镁二水合物 1420.0g
d)聚乙烯吡咯烷酮K25 117.0g
e)十二烷基硫酸钠(SDS) 16.4g
为了制备芯材料，如实施例B1描述的那样在流化床或其它合适的设备中进行悬浮液包衣。
II.中间层(次包衣层)：
f)羟基丙基甲基纤维素 600.0g
g)聚乙烯吡咯烷酮K25 8.0g
h)二氧化钛 10.0g
i)LB氧化铁黄 1.0g
如实施例B1描述的那样生产被中间层覆盖的丸剂。
III.具有抗胃液的层的包衣(肠溶包衣层)：
j)羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯 800.0g
k)柠檬酸三乙基酯 250.0g
l)乙醇 7250.0g
使用流化床将肠溶包衣层应用到来自水/乙醇溶液的分离的丸剂。
可以将所得到的肠溶包衣丸剂填充到合适大小(如2号)的硬质胶囊中或在常用的压片机(参见实施例B6/7)上用合适的制片成分(如微晶纤维素或乳糖单水合物)进行制片。
实施例B.4
通过挤出/球化制备的丸剂
I.通过挤出/球化制备丸剂
a)泮托拉唑镁二水合物 250.0g
b)微晶纤维素 150.0g
c)淀粉甘醇酸钠 20.0g
d)碳酸钠 32.5g
e)羧甲基纤维素钠 25.0g
f)聚乙烯吡咯烷酮K25 35.0g
使用合适的混合机将a-c混合。将d-f溶解在水中。将得到的粘合剂溶液加入到粉末混合物中。在加入溶液以及混合后，用螺杆挤出机将物质挤出。随后用球化机将颗粒制成球形，并且在流化床设备中进行干燥。
II.中间层(次包衣层)：
通过使用流化床或其它合适的设备，按照描述的与模型丸(实施例B1-B3)类似的方法来应用中间层。
III.包被一层抗胃液的层：
通过采用流化床或其它合适的设备，按照与所述的模型丸(实施例B1-B3)类似的方法施用抗胃液的层。
可以将所得到的肠溶包衣丸剂填充到合适大小(如2号)的硬质胶囊中或在常用的压片机(参见实施例B6/7)上用适合的制片成分(如微晶纤维素或乳糖单水合物)进行制片。
实施例B.5
通过挤出/球化制备的丸剂
I.通过挤出/球化制备丸剂
a)泮托拉唑镁二水合物 1300.0g
b)微晶纤维素 700.0g
c)乳糖单水合物 150.0g
d)羟基丙基甲基纤维素 110.0g
e)碳酸钠 180.0g
f)预胶化的淀粉 125.0g
g)聚乙烯吡咯烷酮K25 200.0g
如实施例B4描述的那样制备挤出丸。
II.中间层(次包衣层)：
通过使用流化床或其它合适的设备，按照与所述的模型丸(实施例B1-B3)类似的方法施用中间层。
III.包被一层抗胃液的层：
通过使用流化床或其它合适的设备，按照与所述的模型丸(实施例B1-B3)类似的方法施用抗胃液层。
可以将得到的肠溶包衣丸剂填充到适合大小(如2号)的硬质胶囊中或在一般压片机(参见实施例B6/7)上用合适的制片成分(如微晶纤维素或乳糖单水合物)进行制片。
实施例B.6
由模型丸剂制备的多单元片剂的剂型
I.活性丸
a)纤维素丸(0.6-0.7mm) 2500.0g
b)碳酸钠 180.0g
c)泮托拉唑镁二水合物 1700.0g
d)聚乙烯吡咯烷酮K25 250.0g
e)十二烷基硫酸钠 18.0g
在流化床方法(Wurster设备)或其它合适的设备(如包衣锅)上，将b、c和d的水质分散体喷雾到a上。
II.中间层(次包衣层)：
f)羟丙基甲基纤维素 600.0g
g)滑石(微粒化的) 100.0g
h)硬脂酸镁 80.0g
将f溶解在水中(A)。用高剪切力混合机将g和h悬浮在水中(B)。将A和B混合，通过适合的筛子对得到的悬浮液进行筛分。使用流化床方法(Wurster)或其它适合的方法(如包衣锅)将该悬浮液喷雾到I中得到的2500g的活性丸上。
III.包被一层抗胃液的层(肠溶包衣)：
i)甲基丙烯酸共聚物 925.0g
j)聚乙二醇400 28.0g
将i悬浮在水中，并且在添加j后，将得到的分散体通过合适的筛子进行筛选。在Wurster流化床设备或其它合适的设备(如包衣锅)中将III喷雾到在II中得到的2500g的被分离的丸上。
IV.片剂
k)微晶纤维素 3750.0g
l)交联的聚乙烯吡咯烷酮 100.0g
m)硬脂酸镁 7.0g
将2500g的肠溶包衣丸与片剂赋形剂进行混合，用装备有11mm圆孔的单孔制片机将其压成片剂。泮托拉唑的含量约为20mg。
实施例B.7
通过挤出丸剂方法制备的多单元片剂的剂型
I.利用挤出球化方法制备丸
a)泮托拉唑镁二水合物 433.0g
b)微晶纤维素 240.0g
c)乳糖单水合物 55.0g
d)羟丙基甲基纤维素 35.0g
e)碳酸钠 60.0g
f)十二烷基硫酸钠 5.5g
g)预胶化的淀粉 35.0g
h)聚乙烯吡咯烷酮K25 70.0g
如实施例B5描述的那样制备挤出丸剂。
II.中间层(次包衣层)：
i)羟丙基甲基纤维素 190.0g
j)聚乙烯吡咯烷酮K25 8.0g
j)滑石(微粒化) 32.0g
k)硬脂酸镁 14.0g
通过使用流化床或其它合适的设备，按照与所述的模型丸(实施例B1-B3)类似的方法施用中间层。
III.包被一层抗胃液的层(肠溶包衣)：
l)甲基丙烯酸共聚物 296.0g
m)三乙酸甘油酯 28.0g
通过使用流化床或其它合适的设备，按照与所述的模型丸(实施例B1-B3)类似的方法施用抗胃液层。
IV.片剂
n)微晶纤维素 1200.0g
o)交联的聚乙烯吡咯烷酮 32.0g
p)聚乙二醇4000 38.0g
q)硬脂酸镁 4.5g
利用如实施例B6所述的上述制片赋形剂将肠溶包衣包衣的挤出丸剂制片，泮托拉唑的含量约为40mg。
实施例B.8
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 52.66mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸钙 3.00mg
将a与部分b、部分c和d干混，放入流化床造粒机的容器中；将e与b、c的其余部分溶解在f中形成造粒液体。在便易的条件下将该溶液喷雾到上述混合物上。干燥并与g混合后，将该混合物用具有7mm圆孔的旋转制片机压成片剂。片剂重量约为156.7mg，对应于40mg的泮托拉唑(即43.04mg的泮托拉唑镁二水合物)。
II.中间层(次包衣层)：
h)羟丙基甲基纤维素 11.87mg
i)聚乙烯吡咯烷酮K25 0.24mg
j)二氧化钛 0.21gm
k)LB氧化铁黄 0.02mg
l)聚乙二醇 2.66mg
将h溶解在水中(A)。用高剪切力混合机将j和k悬浮在I在水中的溶液中(B)。在筛分B后，将A和B混合，将l加入到悬浮液中。用包衣锅将该悬浮液喷雾到I中获得的片芯上。
III.包被一层抗胃液的层(肠溶包衣)：
m)
L30D 7.27mg
n)柠檬酸三乙基酯 0.73mg
将n悬浮在水中并与m混合。用包衣锅将III喷雾到II中获得的分离的片剂上。
实施例B.9
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 51.94mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mg
f)十二烷基硫酸钠 0.72mg
g)纯水 7.42mg
h)硬脂酸钙 3.00mg
将f与部分b溶解在水中，加入部分c，并且将a悬浮在该溶液中。将e在水中的溶液加入到该悬浮液中。将b和c的其余部分与d混合，并且将该混合物放入流化床造粒机的容器中。在便易的条件下将该悬浮液喷雾到该混合物上。在干燥并与h混合后，将混合物用具有7mm圆孔的旋转制片机压成片剂。片剂的重量约为156.7mg。将片芯分离并用B8描述的肠溶包衣进行包衣。
实施例B.10
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 52.66mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K30 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸钙 3.00mg
如实施例B8描述的那样制备该片芯。
如实施例B8描述的那样，用分离包衣和肠溶包衣对该片芯进行包衣。
实施例B.11
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 52.66mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K17 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸钙 3.00mg
如实施例B8描述的那样制备该片芯。
如实施例B8描述的那样，用分离包衣和肠溶包衣对该片芯进行包衣。
实施例B.12
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 52.66mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K12 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸钙 3.00mg
如实施例B8描述的那样制备该片芯。
如实施例B8描述的那样，用分离包衣和肠溶包衣对该片芯进行包衣。
实施例B.13
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)乳糖 55.00mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 35.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸钙 3.00mg
如实施例B8描述的那样制备该片芯。片剂重量约为154mg。
II.中间层(次包衣层)：
h羟丙基甲基纤维素 12.20mg
i)二氧化钛 0.21mg
j)LB氧化铁黄 0.02mg
将h溶解在水中(A)。用高剪切力混合机将I和j悬浮在水中。将A和B混合，并用适合的筛子将得到的悬浮液进行筛分。使用包衣锅将该悬浮液喷雾到I中获得的片芯上。
如实施例B8描述的那样，用肠溶包衣对该分离片芯进行包衣。
实施例B.14
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)磷酸三钠 5.55mg
c)甘露醇 55.00mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K25 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸钙 3.00mg
如实施例B8描述的那样制备该片芯。片剂重量约为159mg。
II.中间层(次包衣层)：
如实施例B8描述的那样，用分离的包衣对该片芯进行包衣。
III.具有抗胃液的层的包衣(肠溶包衣)：
m)甲基丙烯酸共聚物 6.5mg
n)三乙酸甘油酯 0.65mg
如实施例B8描述的那样施用抗胃液层。
实施例B.15
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 52.66mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)PVP90(聚乙烯吡咯烷酮)
5.00mg
f)硬脂酸钙 3.00mg
将a)与一些b)、一些c)和全部d)混合。将剩余的b)和c)加入到e)的清澈的水溶液中。在流化床上用该溶液获得颗粒。将f)加入到干燥颗粒中，将该颗粒在适合的压片机上压制。
II.初步分离(中间层)：
g)HPMC 2910，3cps 11.87mg
h)PVP 25 0.24mg
i)二氧化钛 0.21mg
j)氧化铁黄100E 172
0.02mg
k)丙二醇 2.66mg
每个预分离芯的总重量 172mg
将g)溶解在水中，加入h)并将其溶解(A)。用合适的搅拌器将i)和j)悬浮在水中(B)。将A和B混合。在加入k)后，在进一步加工之前，立即将悬浮液筛分，在此期间，在合适的包衣设备中给I中获得的片芯包被一层具有足够厚度的中间层。
III.包被一层抗胃液的层：
l)
L30D 7.27mg
m)柠檬酸三乙基酯 0.73mg
每个包被了抗胃液膜的片剂总重量 180mg
将l)用水稀释，并将m)加入。在加工前将该分散体进行筛分。
在合适的包衣设备中用获得的分散体对预分离片剂进行喷雾。
实施例B.16
通过Wurster包衣制备的丸剂
I.活性丸
a)蔗糖起始丸(0.71-0.85mm) 4.0kg
b)碳酸钠 0.27kg
c)泮托拉唑镁二水合物 2.84kg
d)聚乙烯吡咯烷酮K25 0.23kg
e)预胶化的淀粉 0.22kg
f)十二烷基硫酸钠 0.03kg
在流化床方法(Wurster设备)或其它合适的设备(如包衣锅)中，将其它成分的水性分散体喷雾到a上。
II.中间层(次包衣层)：
g)羟丙基甲基纤维素 1.830kg
h)二氧化钛 0.028kg
i)LB铁黄 0.003kg
j)聚乙烯吡咯烷酮K25 0.021kg
将g和j溶解在水中(A)。用高剪切力混合机将h和i悬浮在水中(B)。将A和B混合，通过合适的筛子对产生的悬浮液进行筛分。使用流化床方法(Wurster设备)或其它合适的方法(如包衣锅)将该悬浮液喷雾到I得到的活性丸上。
III.包被一层抗胃液的层(肠溶包衣)：
k)
L30D 4.40kg
l)柠檬酸三乙基酯 0.13kg
m)滑石 00.6kg
将k悬浮在水中，并且在添加l后，将得到的分散体通过适合的筛子进行筛分。在Wurster流化床设备或其它合适的设备(如包衣锅)将该分散体喷雾到II中得到的被分离的丸上。
将得到的肠溶包衣丸剂与滑石进行混合，并且可以将其填充到合适大小(如2号)的硬质胶囊中或在一般压片机(参见实施例B6/7)上用适合的制片成分(如微晶纤维素或乳糖单水合物)进行制片。
C.对其中使用高分子量PVP作为粘合剂的的剂型进行的物理测试以及比较试验
实施例C.1
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑镁二水合物 43.04mg
b)碳酸钠 5.55mg
c)甘露醇 52.66mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 40.00mg
e)聚乙烯吡咯烷酮K90 5.00mg
f)纯水 7.42mg
g)硬脂酸镁 3.00mg
如实施例B8描述的那样制备该片芯。
如实施例B8描述的那样，用分离包衣和肠溶包衣对该片芯进行包衣。
实施例C.2
片剂
I.片芯
a)泮托拉唑钠倍半水合物 45.10mg
b)碳酸钠 10.00mg
c)甘露醇 42.70mg
d)交联聚乙烯吡咯烷酮 50.00mg
e)PVP 90(聚乙烯吡咯酮) 4.00mg
f)硬脂酸钙 3.20mg
将a)与一些b)、c)和d)混合。将剩余的b)和c)加入到e)的清澈的水溶液中。在流化床上用该溶液制备颗粒。将剩余的d)和f)加入到干燥的颗粒中，该颗粒在合适的压片机上压制。
II.初步分离(中间层)：
g)HPMC 2910，3cps 19.00mg
h)PVP 25 0.36mg
I)二氧化钛 0.34mg
J)氧化铁黄100E 172 0.03mg
K)丙二醇 4.28mg
每个预分离芯的总重量 188mg
将g)溶解在水中，加入h)并将其溶解(A)。用合适的搅拌器将i)和j)悬浮在水中(B)。将A和B混合。在加入k)后，在进一步加工之前，立即将悬浮液筛分，在此期间，在合适的包衣设备中将由I获得的片芯包被一层具有足够厚度的中间层。
III.包被一层抗胃液的层：
l)L30D 14.56mg
m)柠檬酸三乙基酯 1.45mg
每个包被了抗胃液膜的片剂的总重量 204mg
将l)用水稀释，并将m)加入。在加工前对该分散体进行筛分。
在适合的包衣设备中用获得的分散体对预分离片剂进行喷雾。
测定实施例B8、B9、B10、B11和B12的片芯中泮托拉唑镁盐的释放，与实施例C1的片芯中泮托拉唑镁盐的释放进行比较。
片芯的崩解：按照欧洲药典描述的方法测定片芯崩解的。
活性成分的释放：如在美国药典描述(USP XXV；仪器2，磷酸缓冲液Ph6.8；100rpm)的方法测定了活性成分释放的。
在0.1N的盐酸中2h以及在磷酸缓冲液Ph6.8；100rpm后测定了根据实施例B15和C2的制剂的释放。图2中仅显示了在磷酸缓冲液中药物的释放。
结果：在表1中显示了崩解结果，在图1中显示了溶解曲线。
表1
| 实施例 | 用作粘合剂的PVP | 崩解[分钟] |
| B8 | PVP 25 | 7 |
| B9 | PVP 25 | 6.5 |
| B10 | PVP 30 | 10.5 |
| B11 | PVP 17 | 9 |
| B12 | PVP 12 | 7.5 |
| C1 | PVP 90 | 10.5 |
令人吃惊地，尽管所有片芯的崩解时间都不到15分钟，但其中使用低分子量PVP作为粘合剂的片芯中泮托拉唑镁盐的溶解速度比其中使用高分子量PVP的片芯的溶解速度快。
D.使用含有泮托拉唑钠倍半水合物和泮托拉唑镁二水合物的剂型进行的物理测试以及比较试验
图2显示泮托拉唑镁盐从片剂中的释放与泮托拉唑钠盐从具有可比较的组成的片剂中的释放相比时的差异。含有泮托拉唑钠盐作为活性成分(实施例C2)的剂型显示在一段短暂的滞后时间后，活性成分立即全部释放。令人惊奇的是，含有泮托拉唑镁盐的剂型并没有活性成分释放的滞后时间，而是显示出活性成分在全过程的恒定释放。
E.临床研究结果
已研究了在用40mgo.d.(根据本发明的剂型)泮托拉唑镁二水合物治疗患有
GERD(胃-食逆流疾病)I-III(根据Siewer改良的Savary/Miller分类)的病人后的治愈情况与相应的用40mgo.d.泮托拉唑钠倍半水合物治疗的治愈情况相比较。令人吃惊的是，已发现在治愈GERD I-III方面，泮托拉唑镁二水合物制剂优于泮托拉唑钠倍半水合物制剂，其中两种剂型的安全性相当。
工业实用性
根据本发明的含有泮托拉唑镁盐的剂型可以用于治疗或预防所有用吡啶-2基甲基亚硫酰基-1 H-苯并拉唑类可以治疗或避免的疾病。特别是，根据本发明的这样的剂型可以用于治疗胃部疾病。可提及的与本发明有关的实例为治疗或预防良性胃溃疡、胃-食管反流疾病，Zolligen-Ellison症状、十二指肠溃疡、与幽门螺旋杆菌有关的十二指肠溃疡、预防与NSAID相关的胃或十二指肠溃疡以及具有增加危险的胃十二指肠溃疡复合病，该病的病人需要继续NSAID治疗或结合抗生素以根治幽门螺旋杆菌。根据本发明这样的剂型含有1-500mg，优选5-100mg，特别优选5-80mg的泮托拉唑。可提及的实例为含有泮托拉唑镁盐的片剂或胶囊，其中含有相当于10、20、40、50、80或100mg的泮托拉唑(游离酸)。日服用剂量(如40mg的活性成分)可以为，如单独计量形式或根据本发明的(如20mg活性化合物2次)给药剂型的多剂量形式。
因此，本发明还涉及预防或治疗哺乳动物如人的质子泵抑制剂为指征的临床适应症，其中包括施用治疗有效量的泮托拉唑的根据本发明的剂型。在一个实施方式中，临床适应症选自良性胃溃疡、胃-食管反流疾病，Zolligen-Ellison症状、十二指肠溃疡、与幽门螺旋杆菌有关的十二指肠溃疡、预防与NSAID相关的胃或十二指肠溃疡以及具有增加危险的胃十二指肠溃疡复合病，该病的病人需要继续NSAID治疗或结合抗生素以根治幽门螺旋杆菌。在一个优选实施例中，临床适应症为胃-食管反流疾病(GERD)，特别为GERD I-III(根据Savary/Miller分类，任选根据更改的Siewert)。
根据本发明的剂型可以与其他的药物进行组合，可以多种组合的形式，也可以固定组合。根据本发明的含有泮托拉唑镁盐作活性成分的给药剂型与抗微生物活性化合物组合和与NSAIDS(非固醇抗炎药)组合特别值得一提。与抗微生物剂，如用于控制微生物幽门螺旋杆菌的组合特别值得一提。
适合的抗微生物的活性化合物(抗幽门螺旋杆菌活性)的实例描述在EP-A-0282131中。可被提及的控制微生物幽门螺旋杆菌的抗微生物剂例如，铋盐[如(四氧合二铝酸)柠檬酸氧铋、水杨酸氧铋、二氢氧化柠檬酸铵铋钾(III)、硝酸氧铋、三(四氧合二铝酸)二铋，但特别是β-内酰胺抗生素如青霉素(如苯并青霉素、苯氧基甲基青霉素、苯氧丙基青霉素、叠氮西林、双氯青霉素、氟氯青霉素、苯唑青霉素、羟氨苄青霉素、氨苄青霉素甲戊酯、氨苄青霉素、磺唑氨苄青霉素、哌拉西林、氧咪苄西林)，头孢菌素(如羟氨苄菌素、氯菌素、头孢氨苄、头孢克肟、头孢呋辛、头孢他美、羟氨苄菌素、ceftbuten、头孢泊肟、头孢替坦、头孢唑啉、头孢氧哌唑、头孢唑肟、氨噻菌素、头孢他啶、头孢羟唑、头孢吡、头孢西丁、头孢地嗪、头孢磺啶、噻肟三嗪菌素、头孢替安或头孢甲肟)或其它的β-内酰亚胺抗生素(如氨曲南、氯拉卡比或美罗培南；酶抑制剂如舒巴坦、四环素类如四环素、氧四环素、二甲胺环素或脱氧环素，氨基糖苷类如托普霉素、庆大霉素、新霉素、链霉素、氨丁卡那霉素、硫酸乙基西梭霉素、巴龙霉素或奇霉素；amphenicol类如氯霉素或硫霉素，林可霉素类或大环内酯类抗生素如氯林可霉素、林可霉素、红霉素、甲红霉素、螺旋霉素、罗红霉素或氮红霉素，多肽抗菌素如粘菌素、多粘菌素B、太古霉素或万古霉素，回旋酶抑制剂如诺氟沙星、西诺沙星、环丙氟沙星、吡哌酸、依诺沙星、萘哌酸、培氟沙星、氟罗沙星或氧氟沙星，硝基咪唑类如甲硝哒唑，或其它的抗菌素如磷霉素或梭链孢酸。特别值得提到的是施用泮托拉唑镁盐结合多种抗微生物活性化合物，如与铋盐和/或四环素类与甲硝哒唑的组合，或，阿莫西林或甲红霉素与甲硝哒唑和阿莫西林与甲红霉素的组合。
Claims (32)
1.用于口服的泮托拉唑镁二水合物的片剂或丸剂形式的固体剂型，其包括治疗有效量的在碱性丸剂或片剂芯中的所述泮托拉唑镁二水合物和作为粘合剂的平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮，和药学上可接受的赋形剂，并进一步包括至少一层次包衣层，即中间层，和可在小肠中溶解的外肠溶包衣层，其中作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮，并且如果合适时，附加的其它粘合剂，的比例，基于最终剂型的重量百分比，为0.5-15％重量，并且其中仅通过使用活性成分的盐不会达到所要求的pH值的提高时，所述碱性丸剂或片剂芯包含无机碱，所述无机碱选自药学上可耐受的碱金属、碱土金属或土金属的弱酸盐或药学上耐受的碱土金属或土金属的氢氧化物或氧化物。
2.根据权利要求1的剂型，它是抗胃液的丸剂或片剂形式的可口服给药的药物，其中每一丸剂或片剂由芯、包围芯的惰性的水溶性的中间层和抗胃液的外层组成，在芯中活性化合物或其生理上可耐受盐与粘合剂、填充料和任选的选自其它的片剂辅料和碱性的生理上可耐受的无机化合物的物质混合，其中所述活性化合物为泮托拉唑镁二水合物，所述粘合剂为平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮或平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素，并且任选地，所述填充料为甘露醇，其中药学上可耐受的碱金属、碱土金属或土金属的弱酸盐或药学上耐受的碱土金属或土金属的氢氧化物或氧化物是所述的碱性的生理上可耐受的无机化合物。
3.根据权利要求2的剂型，其为片剂形式，其中平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮或平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素为所述的粘合剂，甘露醇为所述的填充料。
4.根据权利要求2的剂型，其为丸剂形式，其中平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮或平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素为所述的粘合剂。
5.根据权利要求1的剂型，其中碳酸钠是所述的无机碱。
6.根据权利要求1-5任一项的剂型，其中低分子量的聚乙烯吡咯烷酮具有低于70000的平均分子量。
7.根据权利要求1-5任一项的剂型，其中低分子量的聚乙烯吡 咯烷酮具有低于60000的平均分子量。
8.根据权利要求1-5任一项的剂型，其中低分子量的聚乙烯吡咯烷酮具有低于40000的平均分子量。
9.根据权利要求1的剂型，为片剂，包括作为片芯的赋形剂的碳酸钠、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。
10.根据权利要求1的剂型，为片剂，包括作为片芯的赋形剂的碳酸钠、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸钙。
11.根据权利要求1-5任一项的剂型，它含有5-100mg的泮托拉唑镁二水合物。
12.根据权利要求1-5任一项的剂型，它含有的泮托拉唑镁二水合物的量对应于10、20、40、50、80或100mg的游离酸形式的泮托拉唑。
13.根据权利要求12的剂型，它含有的泮托拉唑镁二水合物的量对应于80mg的游离酸形式的泮托拉唑。
14.根据权利要求1的剂型，为丸剂，包括丸芯、中间层和肠溶包衣层，其中所述丸芯由起始丸、泮托拉唑镁二水合物、淀粉和任选的其它赋形剂形成。
15.根据权利要求14的剂型，其中淀粉为预胶化的淀粉。
16.根据权利要求15的剂型，其中粘合剂、碱性的生理上可耐受的无机化合物和润湿剂作为额外的赋形剂存在。
17.根据权利要求16的剂型，其中存在平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和碳酸钠。
18.根据权利要求14的剂型，为丸剂，包括丸芯、中间层和肠溶包衣层，其中所述丸芯由蔗糖起始丸、泮托拉唑镁二水合物、碳酸钠、PVP25、预胶化的淀粉和十二烷基硫酸钠形成，所述中间层由HPMC、PVP25、二氧化钛和氧化铁黄形成，所述肠溶包衣层由Eudragit L30D和柠檬酸三乙基酯形成。
19.根据权利要求1的剂型，为片剂，包括片芯、中间层和肠溶包衣层，其中所述片芯包括泮托拉唑镁二水合物、碳酸钠、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、平均分子量低于300,000的低分子量聚乙烯吡咯 烷酮和硬脂酸钙，所述中间层由HPMC、PVP25、二氧化钛、氧化铁黄和丙二醇形成，所述肠溶包衣层由Eudragit L30D和柠檬酸三乙基酯形成。
20.权利要求1-19任一项的剂型用于制备用于预防或治疗哺乳动物的以质子泵抑制剂为指征的临床适应症的药物的用途，它包括施用根据权利要求1-19中任何一项的剂型形式的治疗有效量的泮托拉唑镁二水合物。
21.根据权利要求20的用途，所述的临床适应症选自良性胃溃疡、胃-食管反流疾病，Zollinger-Ellison综合征、十二指肠溃疡、以及使用抗生素以根治幽门螺旋杆菌的结合治疗。
22.根据权利要求20的用途，所述的临床适应症选自与幽门螺旋杆菌有关的十二指肠溃疡。
23.根据权利要求20的用途，所述的临床适应症选自在具有增加的胃十二指肠并发症危险的需要持续NSAID治疗的病人中预防与NSAID相关的胃或十二指肠溃疡。
24.根据权利要求21的用途，其中所述的临床适应症为胃-食管反流疾病GERD。
25.根据权利要求24的用途，其中所述的临床适应症为GERD I至III，根据Savary/Miller分类。
26.根据权利要求24或25的用途，其中所述剂型为根据权利要求18的剂型。
27.根据权利要求20的用途，其中所述的有效量的泮托拉唑镁对应于40或80mg的游离酸形式的泮托拉唑。
28.根据权利要求27的用途，其中所述治疗为每日一次的治疗。
29.根据权利要求20的用途，其中所述哺乳动物为人。
30.制备丸剂形式的根据权利要求1的剂型的方法，通过将在PVP水溶液中的泮托拉唑镁二水合物、淀粉和任选地其它的赋形剂的悬浮液喷雾到起始丸上，将得到的丸干燥，并且用次包衣和肠溶包衣对其包衣而进行。
31.根据权利要求30的制备方法，其中所述淀粉为预胶化的淀粉。
32.制备丸剂形式的根据权利要求1的剂型的方法，通过将在PVP水溶液中的泮托拉唑镁二水合物、碳酸钠、预胶化的淀粉和十二烷基 硫酸钠的悬浮液喷雾到起始丸上，将得到的丸干燥，用次包衣和肠溶包衣对其包衣，与适用的滑动剂混合，并填充到胶囊中而进行。
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